Меню Рубрики

Родословная семьи с альбинизмом

Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозигот-

Рис. 6. Родословная семьи с аутосомно-рецессивной болезнью. Объяснение см. в тексте.

ном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации (рис. 6), поскольку рождение больного ребенка возможно только в том случае, если оба родителя несут рецессивный ген болезни. Существуют три варианта таких браков:
\)аа X аа — все дети больные;

  1. АаХ аа — 50 % детей будут больными (генотип аа), 50 % фенотипически здоровыми (генотип Аа), но будут носителями мутантного гена;
  2. Аа X Аа — 25 % детей будут больными (генотип аа), 75% фенотипически здоровыми (генотипы АА и Ла), но 50% из них (генотип Аа) будут носителями патологического гена.

Все три типа браков возможны лишь в том случае, если рецессивный ген часто встречается среди населения. Следовательно, частота возникновения аутосомно-рецессивной болезни находится в прямой зависимости от степени распространенности мутантного гена. Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и популяциях, в которых очень много кровно-родственных браков (рис. 7).
Допустим, частота встречаемости рецессивного гена в популяции составляет 1:100. Поскольку вероятность встречи в супружеской паре гетерозиготных носителей мутантного гена равна произведению частот 1:100- 1:100 = ‘/юооо, а при таком типе брака вероятность рожде
ния больного ребенка равна 25% (‘/4), то частота возникновения болезни составит ‘/юооо • ‘/4= ‘/40000- Однако, если в брак вступают
двоюродные брат и сестра, в семьях которых имеется этот ген, риск рождения больного ребенка возрастает в 10 раз. Это связано с тем, что двоюродные сибсы имеют ‘/8 общих генов. Предположим, что имен-


Рис. 7. Родословная семьи с кровно-родственными браками.
Объяснение см. в тексте.

но у кого-то из них есть мутантный ген, тогда вероятность рождения ребенка с патологией составит 1 /3200 (‘/юо частота гена в популяциях • ‘/в общих генов • ‘Д вероятность рождения больного ребенка при аутосомно-рецессивном типе наследования).
Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестер (кроме монозиготных близнецов), т. е. у родственников I степени родства, равна 50 % (V2), можно вычислить показатели общности генов у родственников разных степеней родства (табл. 1).
Таблица 1. Показатели общности генов у родственников разных степеней родства

Степень родства Показатель общности генов
Монозиготные близнецы 100%
  1. степень (родители — дети, сибсы)
  2. степень (дядя, тетя — племянники,
50% С/2)
дедушка, бабушка — внуки) 25% (7ч)
III степень (двоюродные сибсы) 12,5% (7.)
IV степень (троюродные сибсы) 3,125% (‘ /32)

Таким образом, вероятность рождения больного гомозиготного ребенка в семьях с кровно-родственным браком, имеющих рецессивный ген, значительно выше, чем при неродственных браках, поскольку «концентрация» гетерозиготного носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем ниже распространенность рецессивного гена, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь
встречается среди детей от кровно-родственных браков. Об отрицательном влиянии таких браков на потомство свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей от этих браков в 4 раза выше, чем в семьях с неродственными браками, и составляет 16%.
Итак, аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты. 1. От здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков — это брак между гетерозиготными носителями (Аа X Аа), когда оба родителя фенотипически здоровы, но у них могут быть дети с гомозиготным генотипом. 2. От больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака обычно АА X аа) все дети будут здоровыми. 3. Болеют в основном сибсы (братья, сестры), а не родители — дети, как при доминантном типе наследования.

  1. В родословной отмечается более высокий процент кровно-родственных браков. 5. Все родители больных детей являются гетерозиготными носителями патологического гена. 6. Одинаково часто болеют мужчины и женщины. 7. У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1:3. Вероятность рождения больного равна 25 % для каждого последующего ребенка. Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо для семей с большим числом детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Теоретически при браке между двумя гетерозиготными носителями в 75 % семей с одним ребенком этот ребенок будет здоров, в 56 % семей с двумя детьми оба ребенка будут здоровы, но только 32 % семей с 4 детьми будут иметь всех здоровых детей.

При подсчете частоты лиц с рецессивной болезнью нужно учесть, что определенное число семей будет иметь

1 2 3 4
9 / /16 27 / /64 81 / /256
1 74 •/|. 27 /
/64
108 / /256
2 /16 7б4 /256
3 / 64 12/256
4 ’/256

Таблица 2. Вероятность иметь здоровое потомство при наличии больного ребенка

Вероятность при числе детей в семье


Рис. 8. Родословная семьи с алкаптонурией. Объяснение см. в тексте.


Рис. 9. Родословная семьи с альбинизмом. Объяснение см. в тексте.

только здоровых детей и в поле зрения врача не попадает. Если это не принять во внимание, то частота больных будет значительно превышать ожидаемые 25 % (табл. 2).
Как уже отмечалось, наиболее распространенный тип брака при аутосомно-рецессивном типе наследования — это брак между гетерозиготными носителями. Тогда все указанные особенности будут в родословных соблюдены. Однако, в некоторых случаях при наличии в семье ауто- сомно-рецессивной болезни родословная может «принять вид» псевдодоминантного типа наследования. Это может быть в двух случаях: 1) заболевание обусловлено часто
встречающимся рецессивным геном; 2) заболевание обусловлено редко встречающимся рецессивным геном, но в семье высокий процент родственных браков (рис. 8).
Если патология, обусловленная рецессивным геном, не влияет на жизнеспособность организма и достаточно распространена в популяции, то возможны браки между двумя лицами с аутосомно-рецессивной болезнью. От брака этого типа (аа X аа) все дети будут обладать данным патологическим фенотипом. Например, от брака двух альбиносов все дети будут альбиносами (рис. 9). На родословной рис. 8 изображено наследование алкаптону- рии — аутосомно-рецессивной болезни. Вследствие большой частоты родственных браков в семье вид родословной напоминает таковой при доминантном типе наследования (псевдодоминантный тип).
При аутосомно-рецессивном типе наследования, как и при аутосомно-доминантном, возможны различные степень экспрессивности признака и частота пенетрантности.
Наиболее часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В этом случае появление больного ребенка или может быть результатом первого в семье брака между гетерозиготными родителями, или может произойти в браке гетерозиготного носителя со здоровым, в половой клетке которого произошла первичная мутация. Для того %чтобы правильно оценить спорадический случай рецессивной болезни для установления степени риска рождения других больных детей, необходимо определить гетерозиготное носительство. В настоящее время разработаны тесты, с помощью которых можно выявить тонкие фенотипические различия у гетерозиготных носителей и здоровых лиц.

источник

Книга расскажет ребятам о понятии «Наследственность» и ДНК-коде.

Фёдор Михайлович Полканов

Издательство «Детская литература» Москва 1968

Приглашение к путешествию

У волчицы всегда родится волчонок, у кошки — котенок, и никогда не бывает так, чтобы кошка родила тигра. Почему? И почему, если уж и отец и мать голубоглазы, не жди кареглазых детей? Или почему иногда ребенок — копия деда? Сто тысяч этих и других «почему», связанных с наследственностью, издавна занимали люден, а ответы на них дала молодая наука генетика. Все, оказывается, связано с хромосомами клеточных ядер, а состоят эти хромосомы из подлинной королевы кислот — дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Я влюблен в ее величество ДНК. Это королева особенная. Зародившись где-то на грани живого и неживого, быть может у вирусов, а может, у более простых веществ или существ, она развивалась, накапливая богатства наследственной информации. А ныне настал уже час, когда нуклеиновая кислота доросла до уровня человеческого, того самого, на котором нервные клетки, созданные по приказу и под неусыпным контролем ее, поднялись до познания самой королевы и, мало того, взбунтовались: пытаются ее перестроить и изменить!

Приглашая в путешествие по стране Наследственности, должен предупредить: она обширна и не так-то скоро доберемся мы до императорского дворца. Сперва я поведу читателя в монастырскую келью и познакомлю с монахом, который кланялся не иконам, а грядкам гороха. Потом мы вырвемся из монастырских стен на стратегический простор, чтобы. основательно заняться пробирками с мухами. Оттуда мы уже выйдем с хромосомными картами в руках, а с картами легче шагается, и мы, мимоходом познакомившись с котом Макаром, который вовсе не кот, попытаемся создать рыб новой окраски и решим ряд других, далеко не простых вопросов. И вот тут-то настанет время готовить штурм дворца королевы! К бою, рентгенопушки и гамма-ружья, в атаку! Принудим ее величество к революционным преобразованиям в империи!

ГЛАВА ПЕРВАЯ. НАЧАЛО НАЧАЛ

в которой безвестный монах, даже не подозревая о существовании ДНК, с изумительной прозорливостью прослеживает ее деяния, создает АЛГЕБРУ ЖИЗНИ, прокладывая тем самым пути для разведчиков будущего.

В августе 1965 года в чехословацкий город Брно съехались со всего света ученые. Русские и американцы, немцы и бельгийцы, индусы и болгары, представители молодых стран Африки и государств Латинской Америки, они говорили каждый на своем языке, однако был у них всех и общий язык —1:1, 3:1, 9:3, 3:1, — язык генетических формул. Этим формулам, открытию чешского ученого Грегора Менделя, в тот год исполнялось сто лет.

Писатели-фантасты часто описывают будущее, проникновение в него человечества. Для Менделя будущее не было фантастикой. Каждодневная работа вела в него, полное непонимание окружающих не помешало Менделю опередить свой девятнадцатый век.

Но чем же знаменит Мендель?

Отшельник оказывается совсем не отшельником

В начале прошлого века, в 1822 году, в Австрийской Моравии, в деревушке Ханцендорф, в крестьянской семье родился мальчик. Он был вторым ребенком в семье. При рождении его назвали Иоганном, фамилия отца была Мендель.

Жилось нелегко, ребенка не баловали. С детства Иоганн привык к крестьянскому труду и полюбил его, в особенности садоводство и пчеловодство. Как пригодились ему в дальнейшем навыки, приобретенные в детстве!

Выдающиеся способности обнаружились у мальчика рано. Менделю было одиннадцать лет, когда его перевели из деревенской школы в четырехклассное училище ближайшего городка. Он и там сразу проявил себя и уже через год оказался в гимназии, в городе Опаве.

Платить за учебу и содержать сына родителям было трудно. А тут еще обрушилось на семью несчастье: отец тяжело пострадал — ему на грудь упало бревно. В 1840 году Иоганн окончил гимназию и параллельно — школу кандидатов в учителя. Как пишет он сам, это обеспечило ему скромное существование.

Несмотря на трудности, Мендель продолжает учебу. Теперь уже в философских классах в городе Оломеуц. Тут учат не только философии, но и математике, физике — предметам, без которых Мендель, биолог в душе, не мыслил дальнейшей жизни. Биология и математика? В наши дни это сочетание неразрывно, но в XIX веке казалось нелепым. Именно Мендель был первым, кто проложил в биологии широкую колею для математических методов.

Он продолжает учиться, но жизнь тяжела, и вот настают дни, когда, по собственному признанию Менделя, «дальше переносить подобное напряжение уже не под силу». И тогда в его жизни наступает переломный момент: Мендель становится монахом. Он отнюдь не скрывает причин, толкнувших его на этот шаг. В автобиографии пишет: «Оказался вынужденным занять положение, освобождающее от забот о пропитании». Не правда ли, откровенно? И при этом ни слова о религии, боге. Неодолимая тяга к науке, стремление к знаниям, а вовсе не приверженность к религиозной доктрине привели Менделя в монастырь. Ему исполнился двадцать один год. Постригавшиеся в монахи в знак отрешения от мира принимали новое имя. Иоганн стал Грегором.

Однако что-то не сиделось ему в монастыре. Вот перечень заграничных поездок Менделя: он побывал во Франции, в Англии, Риме, Гамбурге, Киле, Берлине, Венеции. Много ездил он и внутри страны, а в Вене, где учился в университете, жил годами. Лишь одна из поездок — в Рим, где представлялся он папе, — была по монастырским делам, а все остальные — на научные съезды и выставки.

А еще флористические экскурсии. Мендель их совершал постоянно. Бродил в окрестностях Брно, часто весьма далеких, искал редкие и измененные растения. Нет, он не собирал гербарий. Свои находки нес в монастырь, высаживал в маленьком садике, наблюдал за их ростом, за тем, как наследуют они свои особенности. Конечно, это отрывало его от монастырских дел, но, очевидно, именно к этому он и стремился.

Невольно напрашивается вопрос: а как же монастырское начальство? Почему разрешало оно Менделю экскурсии и поездки? Ответить на это не так уж сложно, нужно только учесть историческую обстановку.

Девятнадцатое столетие подвело черту под средневековьем. От безраздельного влияния религии на все стороны жизни остались только воспоминания. Однако католичество все еще сила немалая, но тому, кто недавно был всемогущ, трудно смириться с ограничениями. И от былой отгороженности монастырей от мирской жизни приходится отказаться. Монастыри включаются в активную борьбу за влияние на массы. В школы, больницы, даже в правительства и науку направляются эмиссары в рясах: считается, что тем самым они несут в массы «божье» слово. И Мендель в этой обстановке использует любую возможность для научной работы.

Карта путешествий Менделя.

В науке не было человека более скромного, чем Мендель: никогда он не рекламировал свои работы, свои достижения, никогда ни о ком из ученых не сказал худого слова. Однако в жизни, в обстоятельствах, с наукой не связанных, Мендель был волевым, энергичным, деятельным. Он умел постоять за себя, об этом свидетельств вполне достаточно. И в то же время не сыщешь ни одного, которое бы говорило о. религиозности Менделя. Это не значит, что он был безбожником. Просто не было у него потребности обращаться к богу ни в научной работе, ни в спорах, ни в письмах — обходился без него, объясняя все причинами материальными. Эмиссар в рясе был эмиссаром науки.

источник

Цель: познакомиться с генеалогическим методом изучения родословных; научиться составлять и анализировать родословные .

Задачи:

  • Образовательные:
  • продолжить формирование навыков решения генетических задач.
  • Развивающие:
  • ввести понятие генеалогического метода как одного из основных методов изучения наследственности человека.
  • Воспитательные:
  • формировать познавательный интерес к предмету через использование нестандартных форм обучения.

    Оборудование: презентация (Приложение 1), мультимедийное оборудование.

    Неуважение к предкам есть первый признак дикости и безнравственности.
    А.С. Пушкин

    У человека, как объекта генетических исследований есть ряд препятствий, затрудняющих изучение его наследственности и изменчивости .

    Давайте попробуем определить эти особенности. (Слайд №2)

    • Невозможность использовать гибридологический метод;
    • Позднее наступление половой зрелости;
    • Малое число потомков в каждой семье;
    • Невозможность создания равных условий жизни для потомков;
    • Отсутствие точной регистрации проявления наследственных свойств в семье;
    • Отсутствие чистых линий;
    • Большое число хромосом;
    • Медленная смена поколений.

    Однако, несмотря на все эти затруднения, генетика человека успешно развивается. Невозможность экспериментального скрещивания компенсируется тем, что исследователь, наблюдая обширную человеческую популяцию, может брать из тысячи брачных пар те, которые необходимы для генетического анализа.[3]

    Наследственность человека можно изучать, используя различные методы: генеалогический, близнецовый, популяционно-статистический, биохимический, цитогенетический, гибридизацию соматических клеток, моделирование.

    Сегодня на уроке мы познакомимся с одним из этих методов — генеалогическим .

    Этот метод основан на прослеживании какого-либо нормального или патологического признака в ряде поколений с указанием родственных связей между членами родословной.

    Генеалогический метод является основным связующим звеном между теоретической генетикой человека и применением ее достижений в медицинской практике.

    Суть этого метода состоит в том, чтобы выяснить родственные связи и проследить наличие нормального или патологического признака среди близких и дальних родственников в данной семье.

    Читайте также:  Кратко об альбинизме

    Наверное, нет такого народа, в традициях которого не было бы составления родословных. В России при Сенате существовал геральдический отдел, занимавшийся родословными дворян, а стены гостиных каждого имения украшали портреты предков. [1]

    При составлении родословной сбор сведений начинается от пробанда. Пробандом называется лицо, родословную которого необходимо составить. Им может быть больной или здоровый человек — носитель какого-либо признака или лицо, обратившееся за советом к врачу-генетику. Обычно родословная составляется по одному или нескольким признакам.

    Система обозначений , используемых для составления родословных, была предложена в 1931 году Юстом. (Слайд №3)

    Типы наследования у человека (методика определения)

    У человека установлены следующие типы наследования: (Слайд 4)

    1. Аутосомно-доминантное наследование (АД).

    По аутосомно-доминантному типу наследуются: полидактилия (шестипалость), брахидактилия (короткопалость), ахондроплазия (карликовость), синдром Марфана (паучьи пальцы), ангиоматоз сетчатой оболочки, глаукома, врожденный вывих бедра, глухонемота (некоторые формы), подагра, анемия серповидно-клеточная (АД тип с неполным доминированием) и др.

    2. Аутосомно-рецессивное наследование (АР).

    По аутосомно-рецессивному типу наследуются многие болезни обмена веществ, среди которых: фенилкетонурия (ФКУ), галактоземия, альбинизм общий, муковисцидоз, акаталазия, алькаптонурия, гидроцефалия, болезнь Вильсона (гепато-церебральная дистрофия), мышечная дистрофия Дюшена (или миопатия), цистинурия болезнь Тея-Сакса и др.

    3. Доминантное, сцепленное с Х хромосомой наследование (ХД).

    По ХД типу наследуются: фолликулярный кератоз, фосфатемия, коричневая окраска эмали зубов, моторно-сенсорная нейропатия 1 Х-типа (ОМIМ: 302800).

    4. Рецессивное, сцепленное с Х хромосомой наследование (ХР).

    По ХР типу наследуются: гемофилия, дальтонизм, альбинизм, ангидрозная эктодермальная дисплазия, ангиокератома, ихтиоз врожденный (большинство форм ихтиоза летальны), пигментный ретинит (ХР форма) и др.

    5. Сцепленное с Y хромосомой наследование (YН) .

    По Y- сцепленному типу наследуются: гипертрихоз

    Давайте попробуем составить родословную по заданному условию , используя систему обозначений и правила, используемые при составлении графического изображения. (Слайд 5)

    Составьте родословную семьи со случаем сахарного диабета. Пробанд — больная женщина, ее брат, сестра и родители здоровы. Со стороны отца имеются следующие родственники: больной сахарным диабетом дядя и две здоровые тети. Одна из них имеет трех здоровых детей, вторая — здорового сына. Дедушка и бабушка со стороны отца — здоровы. Сестра бабушки болела сахарным диабетом. Мать пробанда, дядя дедушка и бабушка с материнской стороны здоровы. У дяди два здоровых ребенка. Определите характер наследования болезни и вычислите вероятность рождения больных детей в семье пробанда, если она выйдет замуж за здорового мужчину

    (характер наследования определяется после рассмотрения теоретического материала)

    Решение задач на анализ родословных и определение типа наследования

    В выданных учащимся методичках (Приложение 3) приводятся признаки каждого типа наследования , используя их, учащиеся учатся определять по родословной характер наследования различных аномалий.

    На уроке рассматриваются родословные на наследование: синдактилии, серповидно-клеточной анемии, гемофилии, дефекта зубной эмали, гипертрихоза ушной раковины.

    Перед анализом родословной учащиеся дают краткую характеристику данной аномалии

    Анализ родословной семьи с наследованием синдактилии (Слайд 8)

    (Аутосомно-доминантный тип наследования)

    Серповидноклеточная анемия (Слайд 9)

    Анализ родословной семьи с наследованием серповидноклеточной анемии (Слайд 10)

    (Наследуется по аутосомно-рецессивному типу)

    Анализ родословной семьи с наследованием гемофилии (Слайд 12)

    (Рецессивное, сцепленное с Х хромосомой наследование)

    Анализ родословной семьи с наследованием дефекта зубной эмали (Слайд 14)

    (Доминантное, сцепленное с Х хромосомой наследование)

    Анализ родословной семьи с наследованием гипертрихоза (Слайд 16)

    (Сцепленное с Y хромосомой наследование )

    II.3. Самостоятельная работа.

    Пробанд болен врожденной катарактой. Он состоит в браке со здоровой женщиной и имеет больную дочь и здорового сына. Отец пробанда болен, а мать здорова и имеет здоровую сестру и здоровых родителей. Дедушка по линии отца болен, а бабушка здорова. Пробанд имеет по линии отца здоровых родных тетю и дядю. Дядя женат на здоровой женщине. У них три здоровых сына. Определите тип наследования признака и вероятность появления в семье дочери пробанда больных внуков, если она выйдет замуж за гетерозиготного по катаракте этого типа мужчину

    III. Домашнее задание

    Составить родословную своей семьи по наследованию одного из предложенных признаков: цвет глаз (карие, голубые или серые); цвет волос (рыжие, не рыжие); пигментирование кожи лица (веснушки, отсутствие веснушек); острота зрения (близорукость, нормальное); Домашнее задание

    Составить родословную своей семьи по наследованию одного из предложенных признаков: цвет глаз (карие, голубые или серые); цвет волос (рыжие, не рыжие); пигментирование кожи лица (веснушки, отсутствие веснушек); острота зрения (близорукость, нормальное).

    источник

    Тщательно собрав данные о родословной, уточнив необходимые сведения о больных и обследовав нужных членов семьи, можно приступить к анализу родословной. При этом необходимо:

    1. установить, является ли данный признак или заболевание единичным в семье или имеется несколько случаев данной патологии (семейный характер);
    2. выделить лиц, подозрительных в отношении данного заболевания, и составить план их обследования и уточнения диагноза;
    3. определить тип наследования и выяснить, по какой линии — материнской или отцовской — идет передача заболевания;
    4. выявить лиц, нуждающихся в медико-генетическом консультировании, определить клинический прогноз для пробанда и его больных родственников с учетом особенностей заболевания и его генетической характеристики;
    5. разработать план лечения и профилактики, принимая во внимание индивидуальные и семейные особенности заболевания.

    При анализе родословной врач может встретиться с генными и хромосомными болезнями, болезнями, в развитии которых участвуют как генетические, так и средовые факторы, «неизвестными» заболеваниями.

    В связи с этим необходимо напомнить определение некоторых понятий и термины генетики, прежде всего «признак» и «ген». Понятие «признак» трактуется в генетике широко. Оно обозначает любые морфологические, физиологические, биохимические, патологические и другие свойства, процессы, реакции, в отношении которых существуют видовые, популяционные или индивидуальные различия между людьми. Вариации признаков обусловлены как генетическими, так и средовыми факторами. Термином «ген» называют элементарную единицу наследственности, контролирующую развитие отдельного наследственного признака. Со времени работ Менделя о свойствах генов судят по их действию — передаче наследственных признаков от родителей детям. Для удобства анализа родословных гены обозначают буквами латинского алфавита.

    Передача признаков в нисходящем ряду поколений свидетельствует о высокой стабильности генов. Однако в отдельных случаях происходит изменение гена, называемое генной мутацией. При мутации ген превращается в свой аллель. Аллели представляют собой видоизменения или, по образному выражению Н. П. Дубинина, «изотопы» одного и того же гена. Аллели контролируют альтернативные вариации того же признака. Их принято обозначать одной и той же буквой, но в разном написании. Например, обозначив ген пигментации буквой В, аллельный ему ген отсутствия пигмента в волосах обозначают буквой b, показывая тем самым, что ген b является результатом мутации гена В. Если в популяции данный ген мутировал несколько раз, то образуется серия видоизменений исходного гена, состоящая из нескольких аллелей. Примером может служить ген J, контролирующий группы крови. Его аллель J A контролирует синтез антигена А, аллель J B — антигена В, а аллель J b — отсутствие этих антигенов в эритроцитах. То же относится к генам, обусловливающим наследственные болезни. Например, ген глухоты s является аллелем гена нормального слуха S, а ген гемофилии h — аллелем гена нормального свертывания крови Н.

    Развитие молекулярной генетики привело к открытию тонкого химического строения гена и механизма его действия. В химическом отношении ген является участком гигантской молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Ее основные свойства: высокая стабильность строения, способность к самовоспроизведению и программированию биосинтеза специфических белков. Первичное действие каждого гена заключается в том, что он служит матрицей для синтеза одного определенного белка. Например, упоминавшийся выше ген пигментации В является матрицей для синтеза окислительного фермента, катализирующего превращение бесцветного хромогена (производное тирозина) в черный пигмент меланин. При мутации гена В возникает его аллель b, программирующий синтез измененного белка, который не обладает ферментными свойствами. У людей с геном b меланин не образуется, их кожа и волосы остаются бесцветными. Аналогично этому ген Н программирует синтез антигемофильного глобулина — белка, необходимого для нормального свертывания крови. Аллель этого гена h программирует синтез измененного белка, что приводит к патологии — гемофилии.

    B состав каждого гена наряду с участком, программирующим биосинтез белка (экзон), входит участок, который выполняет регуляторные функции (интрон). Значение интрона выяснено еще не полностью. Однако очевидно, что он играет определенную роль в экспрессии гена, реализации его действия в клетке.

    Прогресс цитогенетики дал возможность изучить свойства генов на клеточном уровне. Установлено, что гены локализованы в хромосомах и каждый из них занимает в ней строго определенное место — локус. При этом в данном локусе может быть только один из аллелей определенного гена, например, либо В, либо b, но не другие гены, которые находятся или в другом локусе той же хромосомы, или в иной хромосоме. Следовательно, каждая хромосома отличается от других не только формой и строением, но, что важнее, локализованными в ней блоками генов. Полный одиночный комплект генов, обусловливающих всю совокупность наследственных признаков, содержится в гаплоидном наборе хромосом и называется геномом. Такой комплект генов присутствует в гаметах — спермиях и яйцеклетках. В оплодотворенном яйце (зиготе) и во всех соматических клетках имеется двойной набор хромосом и, следовательно, двойной комплект генов, один из которых получен через яйцеклетку матери, а второй — через спермий отца. Это относится ко всем генам, локализованным в аутосомах (в отличие от генов половых хромосом, о которых будет сказано ниже).

    Организмы, имеющие в диплоидном (двойном) наборе два одинаковых аллеля данного гена (например ВВ или bb), называются гомозиготными, а при различных аллелях (Вb)-гетерозиготными. У гетерозигот аллели могут взаимодействовать различным образом. Обычно один из них доминирует (преобладает) над другим — рецессивным аллелем, который у гетерозигот не проявляет своего действия.

    Рассмотрим основные типы наследования моногенных болезней.

    Aутосомно-доминантный тип наследования

    В связи с тем что доминантные гены, детерминирующие развитие заболевания, в гомозиготном состоянии являются, как правило, летальными, все браки между больными и здоровыми членами семьи относятся к типу Аа X аа, где А — доминантный ген, определяющий развитие наследственного заболевания, а — рецессивный ген. Родословная при этом имеет следующие характерные признаки.

    1. Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя.
    2. Заболевание передается из поколения в поколение; больные есть в каждом поколении.
    3. У здоровых родителей дети будут здоровы.
    4. Заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме.
    5. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50 %.

    На рис. 3 изображена родословная семьи, «пораженной» брахидактилией. Аномалия наблюдается в каждом поколении. От браков, где один из супругов имеет укороченные пальцы, а второй — нормальные, рождаются дети с аномалией. Это один из признаков доминантного наследования. Второй признак, подтверждающий доминантность гена, состоит в том, что от браков, в которых оба родителя имеют нормальное строение кисти (один брак во II поколении, четыре брака в III поколении), детей с брахидактилией нет. Аномалия в одинаковой степени имеется и у мужчины, и у женщины.

    Указанные выше признаки характерны лишь для случаев «классического» аутосомно-доминантного типа наследования. Однако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми или же заболевание у них носит стертый характер. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений. В родословной семьи, изображенной на рис. 4, заболевание (хорея Гентингтона) прослеживается в каждом поколении. От браков, в которых один из супругов болен, а другой здоров, рождаются дети с этой аномалией. Это признаки аутосомно-доминантного типа наследования. Однако во II поколении от брака между здоровыми родителями появляется сын с патологией. Предположение о повторном возникновении аналогичной мутации в семье почти невероятно. Объяснить это можно тем, что ген данного заболевания обладает неполной пенетрантностью и у одного из родственников (II-3) не проявляется («проскок поколения»), но он передал этот ген своему сыну.

    Болезнь Пенетрантность, %
    Наследственный панкреатит 80
    Синдром Гарднера 84
    Ретинобластома 80
    Отосклероз 40

    Пенетрантность — это вероятность проявления гена. Она выражается в процентах заболевших от числа носителей. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе у всех его носителей, то его пенетрантность равна 100 %, в этом случае говорят о полной пенетрантности. Если среди носителей патологического доминантного гена болеют только 50%, то пенетрантность равна 50 %, если 25 % — то тоже 25 %.

    Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились лица с соответствующей доминантной болезнью. Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть еще другие случаи этой болезни, то можно предполагать, что у одного из родителей больного был патологический ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.

    Доминантный ген обладает еще и другим свойством, которое затрудняет установление аутосомно-доминантно-го типа наследования. Это различная экспрессивность. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой развивается тяжелая форма заболевания. Иногда в результате тщательного исследования всеми доступными клиническими и параклиническими методами удается поставить диагноз стертой формы доминантной болезни. Диагноз стертой формы правомочен только тогда, когда в данной семье встречаются выраженные клинические формы этого заболевания. Крайне вариабельной экспрессивностью обладает аутосомно-доминантный синдром Марфана. Можно встретить очень тяжелые его формы с типичной для синдрома триадой симптомов:

    1. поражение костной системы (сколиоз, кифосколиоз, деформация грудины, арахнодактилия, астеническое телосложение, аномально высокий рост);
    2. нарушение зрения (двусторонний вывих хрусталика);
    3. патология со стороны сердечно-сосудистой системы (расширение аорты).

    Наблюдаются также и стертые клинические формы, которые не диагностируются (астеническое телосложение, сколиоз I степени, арахнодактилия, небольшая миопия). Слабовыраженные клинические формы болезни могут легко пропускаться, тогда родословная также теряет свой «классический» вид: появляются пропуски поколений.

    Учитывая эту особенность доминантного гена, желательно проводить личное обследование всех членов семьи (особенно подозрительных на носительство гена, исходя из генетической ситуации) с применением современных диагностических методов, чтобы не пропустить стертые клинические формы этого заболевания. На рис. 5 изображена родословная семьи, у членов которой наблюдается синдром Марфана. На рис. 5, а родословная представлена только с учетом выраженных клинических форм, а на рис. 5, б указаны случаи заболевания со стертой клинической картиной.

    При аутосомно-доминантном типе наследования могут наблюдаться и спорадические случаи, т. е. ни в одном из предыдущих поколений никто не страдал данным заболеванием. Такие факты можно объяснить несколькими причинами: один из родителей пробанда болен, но в очень легкой форме. Исключив первую возможность, наиболее вероятным объяснением будет возникновение заболевания в данной семье в результате новой мутации.

    Некоторые гены, локализованные в аутосомах, проявляют свое действие чаще либо у мужчин, либо у женщин. Это называется преимущественным поражением того или иного пола. Если же поражается только один пол, то это называется наследованием, ограниченным полом. Подагра и пресенильное облысение — примеры аутосомно-доминантного типа наследования с преимущественным поражением лиц мужского пола. Такое избирательное поражение мужчин связано с действием мужских половых гормонов. Гиппократ впервые заметил, что «евнухи не болеют подагрой и не становятся лысыми». Примером наследования, ограниченного полом, при котором поражаются только мужчины, является синдром тестикулярной феминизации, при этом женский фенотип формируется при мужском кариотипе (46XY). Причина этого синдрома — генная мутация, приводящая к периферической резистентности тканей к мужским половым гормонам. Хотя ген локализован в аутосоме, заболевают только лица мужского пола.

    Аутосомно-рецессивный тип наследования

    Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации (рис. 6), поскольку рождение больного ребенка возможно только в том случае, если оба родителя несут рецессивный ген болезни. Существуют три варианта таких браков:

    1. aa X аа — все дети больные;
    2. Аа X аа — 50 % детей будут больными (генотип аа), 50 % фенотипически здоровыми (генотип Аа), но будут носителями мутантного гена;
    3. Аа X Аа — 25 % детей будут больными (генотип аа), 75% фенотипически здоровыми (генотипы АА и Аа), но 50% из них (генотип Аа) будут носителями патологического гена.
    Читайте также:  Признаки заболевания альбинизма

    Все три типа браков возможны лишь в том случае, если рецессивный ген часто встречается среди населения. Следовательно, частота возникновения аутосомно-рецессивной болезни находится в прямой зависимости от степени распространенности мутантного гена. Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и популяциях, в которых очень много кровно-родственных браков (рис. 7).

    Допустим, частота встречаемости рецессивного гена в популяции составляет 1:100. Поскольку вероятность встречи в супружеской паре гетерозиготных носителей мутантного гена равна произведению частот 1:100 • 1:100 = 1/10 000, а при таком типе брака вероятность рождения больного ребенка равна 25 % (1/4)> то частота возникновения болезни составит 1/10 000 • 1/4 = 1/40 000. Однако, если в брак вступают двоюродные брат и сестра, в семьях которых имеется этот ген, риск рождения больного ребенка возрастает в 10 раз. Это связано с тем, что двоюродные сибсы имеют 1/8 общих генов. Предположим, что именно у кого-то из них есть мутантный ген, тогда вероятность рождения ребенка с патологией составит 1/3200 (1/100 частота гена в популяциях • 1/8 общих генов • 1/4 вероятность рождения больного ребенка при аутосомно-рецессивном типе наследования).

    Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестер (кроме монозиготных близнецов), т. е. у родственников I степени родства, равна 50 % (1/2), можно вычислить показатели общности генов у родственников разных степеней родства (табл. 1).

    Таблица 1. Показатели общности генов у родственников разных степеней родства
    Степень родства Показатель общности генов
    Монозиготные близнецы 100 %
    I степень (родители — дети, сибсы) 50% (1/2)
    II степень (дядя, тетя — племянники, дедушка, бабушка — внуки) 25% (1/4)
    III степень (двоюродные сибсы) 12,5% (1/8)
    IV степень (троюродные сибсы) 3,125% (1/32)

    Таким образом, вероятность рождения больного гомозиготного ребенка в семьях с кровно-родственным браком, имеющих рецессивный ген, значительно выше, чем при неродственных браках, поскольку «концентрация» гетерозиготного носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем ниже распространенность рецессивного гена, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь встречается среди детей от кровно-родственных браков. Об отрицательном влиянии таких браков на потомство свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей от этих браков в 4 раза выше, чем в семьях с неродственными браками, и составляет 16%.

    Итак, аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты.

    1. От здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков — это брак между гетерозиготными носителями (Аа X Аа), когда оба родителя фенотипически здоровы, но у них могут быть дети с гомозиготным генотипом.
    2. От больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака обычно АА X аа) все дети будут здоровыми.
    3. Болеют в основном сибсы (братья, сестры), а не родители — дети, как при доминантном типе наследования.
    4. В родословной отмечается более высокий процент кровно-родственных браков.
    5. Все родители больных детей являются гетерозиготными носителями патологического гена.
    6. Одинаково часто болеют мужчины и женщины.
    7. У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1:3. Вероятность рождения больного равна 25 % для каждого последующего ребенка. Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо для семей с большим числом детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Теоретически при браке между двумя гетерозиготными носителями в 75 % семей с одним ребенком этот ребенок будет здоров, в 56 % семей с двумя детьми оба ребенка будут здоровы, но только 32 % семей с 4 детьми будут иметь всех здоровых детей.
    Таблица 2. Вероятность иметь здоровое потомство при наличии больного ребенка
    Число больных детей Вероятность при числе детей в семье
    1 2 3 4
    3/4 9/16 27/64 81/256
    1 1/4 6/16 27/64 108/256
    2 1/16 9/64 54/256
    3 1/64 12/256
    4 1/256

    При подсчете частоты лиц с рецессивной болезнью нужно учесть, что определенное число семей будет иметь только здоровых детей и в поле зрения врача не попадает. Если это не принять во внимание, то частота больных будет значительно превышать ожидаемые 25 % (табл. 2).

    Как уже отмечалось, наиболее распространенный тип брака при аутосомно-рецессивном типе наследования — это брак между гетерозиготными носителями. Тогда все указанные особенности будут в родословных соблюдены. Однако, в некоторых случаях при наличии в семье аутосомно-рецессивной болезни родословная может «принять вид» псевдодоминантного типа наследования. Это может быть в двух случаях:

    1. заболевание обусловлено часто встречающимся рецессивным геном;
    2. заболевание обусловлено редко встречающимся рецессивным геном, но в семье высокий процент родственных браков (рис. 8).

    Если патология, обусловленная рецессивным геном, не влияет на жизнеспособность организма и достаточно распространена в популяции, то возможны браки между двумя лицами с аутосомно-рецессивной болезнью. От брака этого типа (аа X аа) все дети будут обладать данным патологическим фенотипом. Например, от брака двух альбиносов все дети будут альбиносами (рис. 9). На родословной рис. 8 изображено наследование алкаптонурии — аутосомно-рецессивной болезни. Вследствие большой частоты родственных браков в семье вид родословной напоминает таковой при доминантном типе наследования (псевдодоминантный тип).

    При аутосомно-рецессивном типе наследования, как и при аутосомно-доминантном, возможны различные степень экспрессивности признака и частота пенетрантности.

    Наиболее часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В этом случае появление больного ребенка или может быть результатом первого в семье брака между гетерозиготными родителями, или может произойти в браке гетерозиготного носителя со здоровым, в половой клетке которого произошла первичная мутация. Для того, чтобы правильно оценить спорадический случай рецессивной болезни для установления степени риска рождения других больных детей, необходимо определить гетерозиготное носительство. В настоящее время разработаны тесты, с помощью которых можно выявить тонкие фенотипические различия у гетерозиготных носителей и здоровых лиц.

    Х-cцепленный тип наследования

    Гены, локализованные в хромосоме X, так же как и при аутосомном наследовании, могут быть доминантными и рецессивными. Главной особенностью X-сцепленного типа наследования является отсутствие передачи соответствующего гена от отца к сыну, так как мужчины, будучи гемизиготными (имеют только одну хромосому X), передают свою хромосому X только дочерям. Если в хромосоме X локализуется доминантный ген, такой тип наследования называется Х-сцепленным доминантным. Для него характерны следующие признаки.

    1. Если болен отец, то все его дочери будут больными, а все сыновья здоровыми.
    2. Больными дети будут только в том случае, если болен один из родителей.
    3. У здоровых родителей все дети будут здоровы.
    4. Заболевание прослеживается в каждом поколении.
    5. Если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50 % независимо от пола.
    6. Болеют как мужчины, так и женщины, но в целом больных женщин в семье в 2 раза больше, чем больных мужчин.

    Анализ родословной, изображенной на рис. 10, показывает, что признак коричневой окраски эмали зубов наследуется по доминантному типу. Об этом свидетельствует то, что дети с коричневыми зубами рождаются от браков, в которых один из родителей болен, а другой здоров. В случае, если оба родителя имеют нормальную окраску зубов, дети также не имеют этой аномалии (две семьи из IV поколения). Но обращает на себя внимание IV поколение: из 12 сибсов 4 имеют нормальную окраску зубов, а 8 — коричневую. Мать этих детей имела белые зубы, а отец — коричневые. Важно то, что нормальную окраску эмали унаследовали только мужчины этого поколения, а все женщины унаследовали дефект окраски эмали. Почему же данный ген унаследовали только женщины? Следует предположить, что ген коричневой окраски эмали зубов находится в хромосоме X. Только в этом случае он не мог оказаться у сыновей, но обязательно должен был попасть к дочерям. При этом он проявился у всех дочерей. Следовательно, это X-сцепленное доминантное наследование.

    При локализации в хромосоме X рецессивного гена тип наследования называется ^-сцепленным рецессивным. Для этого типа характерно следующее.

    1. Заболевают преимущественно лица мужского пола.
    2. Заболевание наблюдается у мужчин — родственников пробанда по материнской линии.
    3. Сын никогда не наследует заболевание отца.
    4. Если пробанд женщина, ее отец обязательно болен, а также больны все ее сыновья.
    5. От брака больных мужчин и здоровых женщин все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья.
    6. При браке между здоровым мужчиной и гетерозиготной женщиной вероятность рождения больного ребенка составляет 50 % для мальчиков и 0 % для девочек.

    Из представленной на рис. 11 родословной видно, что болеют только мужчины. Отсюда можно предположить, что ген болезни сцеплен с полом. Больные дети, как правило, рождаются у здоровых родителей. Следовательно, ген анализируемой болезни рецессивный. В то же время от браков больных мужчин со здоровыми женщинами дети независимо от пола оказываются здоровыми. Это возможно в том случае, когда рецессивный ген болезни находится в хромосоме X. У мужчин хромосома X только одна и рецессивный ген не может быть подавлен, у женщин же две хромосомы X. Поэтому, если женщина унаследует от отца эту хромосому X с геном болезни, то доминантный ген нормы другой хромосомы X, полученной от матери, «подавит» ген болезни.

    В некоторых случаях определить тип наследования при Х-сцепленном рецессивном наследовании бывает трудно. Например, в представленной на рис. 12 родословной наблюдается мужское бесплодие. Заболевание передается женщинами, которые здоровы, но не известно, будет ли развиваться бесплодие у женщин в гомозиготном состоянии гена. В данном случае нельзя исключить аутосомно-доминантный тип наследования, ограниченный мужским полом.

    Гены, локализованные в непарном участке хромосомы У, которых в хромосоме X нет, наследуются по голандрическому типу — всеми сыновьями пораженного отца, а его дочери остаются здоровыми, так как они никогда не получают хромосомы Y отца.

    Многие случаи полиморфизма признаков человека обусловлены действием двух (или нескольких) пар неаллельных генов, причем при сочетании определенных генов возникает качественно новый признак. Среди таких явлений наибольшее значение имеет олигогенно-компле-ментарное наследование. В этом случае развитие признака определяется двумя (или несколькими) аллелями из различных пар; например, аллели одной пары обусловливают наличие или отсутствие фермента, а аллели другой пары — наличие или отсутствие соответствующего субстрата. Признак развивается лишь тогда, когда в сочетании комплементарных аллелей аллель одной из пар обусловливает наличие фермента, а аллель из другой пары — наличие субстрата.

    В 30-50-е годы предполагали, что большинство как нормальных, так и патологических признаков человека передается по тому или иному из рассмотренных выше типов наследования. Однако, развитие методов медикостатистического анализа и увеличение разрешающей способности генетико-биохимических методик на рубеже 60-70-х годов привели к пересмотру типа наследования многих признаков (особенно болезней) в пользу так называемого полигенного наследования. Это, в свою очередь, позволило в дальнейшем сформулировать чрезвычайно важную для современной медицинской генетики концепцию о существовании болезней с наследственным предрасположением.

    В связи с тем значением, которое придается в настоящее время полигенному (мультифакториальному) наследованию, остановимся на нем подробнее.

    Часто развитие отдельного признака детерминировано многими парами генов, доминантные аллели которых, действуя на признак в одном и том же направлении, как бы суммируют свое влияние (аддитивное действие). Влияние каждого гена может быть очень слабым, но их совокупное действие обусловливает значительную выраженность признака. Полигенное наследование объясняет, во-первых, наследование количественных признаков (например, роста, массы тела, многих фармакокинетических констант), во-вторых, качественных особенностей (например, язвенной и гипертонической болезни, диабета, шизофрении). В последнем случае часто говорят об аддитивно-полигенном наследовании с пороговым эффектом: новое качественное состояние (болезнь) достигается лишь тогда, когда суммарное действие аллелей превышает определенный «порог», необходимый для развития признака.

    Применительно к болезням с наследственным предрасположением это означает, что отмечаемое в популяции альтернативное распределение по фенотипам «больной» — «здоровый» на самом деле отражает не наблюдаемое непосредственно распределение индивидов популяции по вероятности заболевания (по предрасположению к нему или, как недавно стали говорить, по «подверженности»). При этом подверженность, которая в общем случае может рассматриваться как количественный признак, обусловлена действием как генетических, так и средовых факторов; их совместное влияние в конечном итоге и определяет проявление (болезнь) или непроявление (здоровье) фенотипа [Гиндилис В. М., Финогенова С. А., 1978; Falconer D., 1960]. Иначе говоря, патологический фенотип проявляется тогда, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает некоторое пороговое значение подверженности. При этом все индивиды, обладающие патологическим фенотипом (больные), располагаются на шкале подверженности выше (дальше) этого порогового значения, т. е. заполняют собой «хвост» популяционного распределения (рис. 13).

    Анализируя теоретическую модель, изображенную на рис. 13, можно сделать следующий вывод: как и при иных типах наследования, полигенная модель также предполагает, что вероятность заболевания среди родственников лиц, страдающих болезнями с наследственным предрасположением, много выше, чем в общей популяции. Эта вероятность становится больше и в связи с тем, что родственники больных (особенно I степени родства) часто имеют общую с ними среду обитания. Между тем порог подверженности, этот своеобразный Рубикон, может быть перейден не только в результате «набора» соответствующей генетической информации, но и под влиянием определенных факторов, способных спровоцировать развитие патологического фенотипа на фоне такой наследственной информации, которая в других условиях никогда бы не реализовалась. Так получает теоретическое обоснование эмпирическая и часто не слишком обдуманная рекомендация врачей «переменить образ жизни». По сути дела для близких родственников больных с наследственными болезнями такой совет может стать, как будет показано ниже, важным профилактическим мероприятием. Это приобретает особое значение, поскольку мультифакториальные болезни или болезни с наследственным предрасположением составляют в настоящее время 92 % от общей патологии человека.

    Мультифакториальные болезни при всем их разнообразии характеризуют некоторые общие черты:

    1. высокая частота в популяции;
    2. существование клинических форм, образующих непрерывный ряд от скрытых субкли-нических до резко выраженных проявлений;
    3. более раннее начало и некоторое усиление клинических проявлений в нисходящих поколениях;
    4. значительные половые и возрастные различия в популяционной частоте нозологических форм;
    5. относительно низкий уровень конкордантности по манифестным проявлениям болезни у монозиготных близнецов (60 % и ниже), тем не менее существенно превышающий соответствующий уровень у дизиготных близнецов;
    6. несоответствие закономерностей наследования простым менделевским моделям;
    7. зависимость степени риска для родственников больного от частоты болезни в популяции (она тем выше, чем реже встречается данное заболевание), риск возрастает с рождением каждого следующего больного, кроме того, он повышается по мере увеличения степени тяжести болезни пробанда;
    8. сходство клинических и других проявлений болезни у ближайших родственников и пробанда, что отражает коэффициент наследуемости (для полигенных болезней он превышает 50-60%).

    К настоящему времени, кроме упомянутой модели полигенного наследования с пороговым проявлением, предложено несколько других. Все они основаны на определении степени накопления повторных случаев заболевания в семье в сравнении с частотой болезни в общей популяции. Одна из них исходит только из аддитивного действия генов. Она основана на предположении, что все гены системы, определяющие развитие болезни, подвержены минимальным мутациям, которые дополняют друг друга. При этом проявление патологического признака в семье может меняться от нулевого до максимального в зависимости от количества генов, подвергшихся мутациям. Другая модель предполагает, что на фоне аддитивного действия нескольких мутантных генов заболевание может возникнуть в результате влияния одного так называемого главного гена.

    Применительно к наиболее широко распространенным в популяции человека мультифакториальиым заболеваниям клинико-генетический метод решает следующие задачи.

    1. Суммарная оценка вклада наследственности в причины возникновения и закономерности развития болезни.
    2. Идентификация конкретных генетических факторов предрасположенности к развитию болезней.
    3. Изучение генетических основ клинической вариабельности и генетической гетерогенности болезней (наличие нескольких форм в пределах какой-либо патологии)

    Конечными задачами такого анализа являются описание исследуемого заболевания в точных генетических терминах, т. е. выделение моногенных и мультифакториальных форм, и создание на этой основе генетической классификации. Выделение разных с этиологической точки зрения форм исследуемой нозологической единицы открывает возможность дифференцированного патогенетического (а при известном биохимическом дефекте и этиологического) лечения, а также индивидуального прогнозирования, первичной и вторичной профилактики. Поэтому для дифференциальной диагностики моногенных болезней и разных форм мультифакториальных болезней внутри одной семьи, кроме клинико-генеалогического анализа, необходимо также определение коэффициента наследуемости. Последний отражает вклад (долю) генетических факторов в развитие болезни при совместном действии генотипических и средовых факторов. Мульти-факториальные болезни характеризуются коэффициентом наследуемости более 50%, моногенные — 100%.

    Читайте также:  Альбинизм как генетическое заболевание

    В простейшем варианте коэффициент наследуемости болезни представляет собой отношение фактически наблюдаемых патологических признаков к теоретически ожидаемой частоте их проявления в семье или является отношением наблюдаемой фенотипической корреляции между родственниками (с) и ожидаемой с учетом доли общих признаков у родственников (k). Коэффициент обычно выражается в процентах. Как отмечалось выше, при аутосомно-доминантном типе наследования проявляемость болезни у лиц I степени родства (родители — дети, братья — сестры) составляет 0,5 (т. е. больны 50 % родственников), для лиц II и III степени родства — соответственно 0,25 и 0,125. В этом случае коэффициент наследуемости будет равен 100%, так как речь идет об исключительно генетической природе болезни, т. е. о наследовании одного доминантного гена или суммы доминантных генов с аддитивным эффектом. Но так как мультифакториальные болезни проявляются под воздействием не только наследственных, но и неблагоприятных факторов внешней среды, коэффициент наследуемости будет всегда ниже 100%, наблюдаемое сходство между родственниками будет меньше теоретически ожидаемого. Для выяснения фенотипического сходства (r) определяют число признаков болезни у двух или нескольких ближайших родственников (I степень родства), выделяя общие однотипные признаки:
    где n1,2 — число признаков, общих для родственников; n1 — число признаков у одного родственника; n2 — число признаков у второго и т. д. родственников (показатель Роджерса — Танимото). В таком случае коэффициент наследуемости (h) болезни для родственников I степени родства: h 2 = r/0,5 x 100; для родственников II степени родства: h 2 = r/0,25 x 100

    В последние годы изучение роли наследственных факторов в генезе мультифакториальной патологии характеризуется выраженным клинико-генетическим направлением. Основные усилия направлены на выявление генетической гетерогенности мультифакториальных болезней и признаков. Так например, выделяемые в пределах традиционной классификации формы язвенной болезни дуоденальная язва и язва желудка и их возрастные варианты являются мультифакториальными болезнями с полигенной детерминацией наследственной компоненты предрасположения. При изучении язвенной болезни с началом во взрослом возрасте (после 18 лет) показано, что по сравнению с язвой желудка дуоденальная язва является генетически более отягощенной формой. В свою очередь детская форма дуоденальной язвы является генетически еще более отягощенной, чем взрослая форма, и представляет собой среди всех разновидностей болезни форму с наибольшим вкладом генетических факторов (степень генетической обусловленности 74%, см. Приложение).

    Перспективным направлением в изучении генетики таких заболеваний также является обнаружение ассоциации между ними и генетическими маркерами (моногенно наследуемыми признаками), по наличию которых можно было бы затем судить о предрасположенности к данной мультифакториальной болезни. Особенности диагностики, клиники, лечения и профилактики мультифакториальных болезней в отличие от моногенных и хромосомных представлены в табл. 3.

    Таблица 3. Основные дифференциально-диагностические различия хромосомных, моногенных и мультнфакториальных болезней
    Признак Хромосомные Моногенные Мультифакториальные
    Генетическая природа Структурные и числовые аномалии гоно- и аутосом Мутация единичного гена Полигенный комплекс
    Механизм наследования В основном вновь возникшие Менделирующий характер наследования Аддитивно-полигенное наследование
    Распространенность От единичных описаний до 1:600 От 1:5 000 до 1:1 000 000 и реже От 1:1000 до 20:100
    Рекуррентный риск (риск появления в семье еще одного больного) При отсутствии носительства сбалансированной хромосомной аномалии у родителей несущест вен. При наличии аномалии от 2 % до 100 % (в зависимости от типа аномалии и пола носителя) От 25 % до 50 % (без учета пенетрантности) Варьирует в широких пределах
    определяется Наличием сбалансированных хромосомных перестроек у родителей Типом наследования Эмпирически в зависимости от степени наследственного отягощения (количество больных родственников I—II степени родства, тяжесть течения заболевания у родственников, наличие родственников, относящихся к «редко поражаемому полу» и др.)
    зависит от:
    числа пораженных родственников; Нет Нет Зависит
    тяжести клинической картины у больных родственников; Нет Нет Зависит
    пола пробанда Нет При сцепленном с полом наследовании В ряде случаев отмечается преимущественное поражение одного пола, тогда риск нарастает при появлении в родословной родственника, относящегося к «редко поражаемому полу»
    различен для детей и сибсов пробанда Различен Различен Одинаков, так как имеют равную долю общих с пробандом генов
    Диагностика Клиническая и цитогенетическая Клиническая, клинико-генеалогическая, биохимическая Клиническая, клинико-генеалогическая
    Клиника Множественные врожденные пороки развития Неспецифическое, часто системное поражение прогредиентного характера Чрезвычайная вариабельность картины в зависимости от степени наследственного отягощения
    Лечение Симптоматическое Этиопатогенетическое (при известном биохимическом дефекте); симптоматическое (когда дефект неизвестен) Патогенетическое и симптоматическое
    Эффективность лечения и прогноз Зависит от конкретной хромосомной или геномной аномалии Зависит от тяжести конкретного биохимического или иного дефекта Зависит от степени наследственного отягощения
    Профилактика Пренатальная диагностика (цитогенетическая) Пренатальная диагностика (биохимическая) и выявление гетерозиготных носителей мутантных аллелей в популяции Выявление групп повышенного генетического риска на основании семейного анамнеза и создание им оптимальных условий среды с исключением патогенетических факторов риска
    1. Андреев И. О фавизме и его этиопатогенезе//Современные проблемы физиологии и патологии детского возраста. — М.: Медицина, 1965. — С. 268—272.
    2. Анненков Г. А. Диетотерапия наследственных болезней обмена веществ//Вопр. питания. — 1975. — № 6. — С. 3—9.
    3. Анненков Г. А. Генная инженерия и проблема лечения наследственных болезней человека//Вестн. АМН СССР. — 1976. — № 12. — С. 85—91.
    4. Барашнев Ю. И., Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни обмена веществ у детей. — Л.: Медицина, 1978. — 319 с.
    5. Барашнев Ю. И., Розова И. Н., Семячкина А. Н. Роль витамина Be в лечение детей с наследственной патологией обмена веществ//Вопр. питания. — 1979. — № 4. — С. 32—40.
    6. Барашнев Ю. И., Руссу Г. С., Казанцева Л. 3. Дифференциальный диагноз врожденных и наследственных заболеваний у детей. — Кишинев: Штиинца, 1984. — 214 с,
    7. Барашнева С. М., Рыбакова Е. П. Практический опыт организации и применения диетического лечения при наследственных энзимопатиях у детей//Педиатрия. — 1977. — № 7. — С. 59—63.
    8. Бочков Н. П. Генетика человека. — М.: Медицина, 1979. — 382 с.
    9. Бочков Н. П., Лильин Е. Т., Мартынова Р. П. Близнецовый метод//БМЭ. — 1976. — Т. 3. — С. 244—247.
    10. Бочков Н. П., Захаров А. Ф., Иванов В. П. Медицинская генетика.— М.: Медицина, 1984. — 366 с.
    11. Бочков Н. П. Профилактика наследственных болезней//Клин. мед. — 1988. — № 5. — С. 7—15.
    12. Буловская Л. Н., Блинова Н. Н., Симонов Н. И. и др. Фенотипические изменения в ацетилировании у опухолевых больных//Вопр. онкол. — 1978. — Т. 24, № 10. — С. 76—79.
    13. Вельтищев Ю. Е. Современные возможности и некоторые перспективы лечения наследственных болезней у детей//Педиатрия. — 1982. — № П. —С. 8—15.
    14. Вельтищев Ю. E., Каганова С. Ю., Таля В. А. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. — М.: Медицина, 1986. — 250 с.
    15. Генетика и медицина: Итоги XIV Международного генетического конгресса/Под ред. Н. П. Бочкова. — М.: Медицина, 1979.— 190 с.
    16. Гиндилис В. М., Финогенова С. А. Наследуемость характеристик пальцевой и ладонной дерматоглифики человека//Генетика.— 1976. — Т. 12, № 8. — С. 139—159.
    17. Гофман-Кадошников П. Б. Биологические основы медицинской генетики. — М.: Медицина, 1965. — 150 с.
    18. Гринберг К. Н. Фармакогенетика//Журн. Всесоюзн. хим. об-ва. — 1970. — Т. 15, № 6. — С. 675—681.
    19. Давиденков С. Н. Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии. — Л., 1947. — 382 с.
    20. Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С. Клиническая генетика. — Л.: Медицина, 1975. — 431 с.
    21. Давиденкова Е. Ф., Шварц Е. И., Розеберг О. А. Защита биополимеров искусственными и естественными мембранами в проблеме лечения наследственных заболеваний//Вестн. АМН СССР. — 1978.— № 8. — С. 77—83.
    22. Джавадов Р. Ш. К выявлению фавизма в Азербайджанской ССР// Азерб. мед. журн. — 1966. — № 1. — С. 9—12.
    23. Добровская М. П., Санкина Н. В., Яковлева А. А. Состояние процессов ацетилирования и некоторые показатели липидного обмена при инфекционном неспецифическом артрите у детей//Вопр. охр. мат. — 1967. — Т. 12, № 10. — С. 37—39.
    24. Замотаев И. П. Побочное действие лекарств. — М.: ЦОЛИУВ, 1977. — 28 с.
    25. Заславская Р. М., Золотая Р. Д., Лильин Е. Т. Метод близнецовых исследований «контроля по партнеру» в оценке гемодинамических эффектов нонахлазина//Фармакол. и токсикол. — 1981. — № 3.— С. 357.
    26. Игнатова М. С., Вельтищев Ю. Е. Наследственные и врожденные нефропатии у детей. —Л.: Медицина, 1978. — 255 с.
    27. Идельсон Л. И. Нарушения порфиринового обмена в клинике. — М.: Медицина, 1968. — 183 с.
    28. Кабанов М. М. Реабилитация психически больных. — 2-е изд. — Л.: Медицина, 1985. — 216 с.
    29. Калинин В. Н. Достижения в молекулярной генетике//Достижения современной генетики и перспективы их использования в медицине. — Серия: Медицинская генетика и иммунология. — ВНИИМИ, 1987. — № 2. — С. 38—48.
    30. Канаев И. И. Близнецы. Очерки по вопросам многоплодия. — М.—Л.: Изд. АН СССР, 1959.— 381 с.
    31. Козлова С. И. Медико-генетическое консультирование и профилактика наследственных болезней//Профилактика наследственных болезней (сборник трудов)/Под ред. Н. П. Бочкова. — М.: ВОНЦ, 1987.— С. 17—26.
    32. Кошечкин В. А. Выделение генетических факторов риска ишемической болезни сердца и их использование при диспансеризации//Профилактика наследственных болезней (сборник трудов)/Под ред. Н. П. Бочкова.— М.: ВОНЦ, 1987.— С. 103—113.
    33. Краснопольская К. Д. Достижения в биохимической генетике//Достижения современной генетики и перспективы их использования в медицине. — Серия: Медицинская генетика и иммунология. — ВНИИМИ, 1987. — № 2. — С. 29—38.
    34. Ладодо К. С., Барашнева С. М. Успехи диетотерапии в лечении наследственных заболеваний обмена у детей//Вестн. АМН СССР.— 1978. — № 3. — С. 55—60.
    35. Лильин Е. Т., Мексин В. А., Ванюков М. М. Фармакокинетика сульфалена. Связь между скоростью биотрансформации сульфалена и некоторыми фенотипическими признаками//Хим.-фарм. журн. — 1980. — № 7. — С. 12—16.
    36. Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику. — М.: Медицина, 1984. — 186 с.
    37. Лильин Е. Т., Островская А. А. Влияние наследственного отягощения на течение и эффективность лечения хронического алкоголиз-ма//Сов. мед. — 1988. — № 4. — С. 20—22.
    38. Медведь Р. И., Луганова И. С. Случай острой гемолитической анемии — фавизма в Ленинградской области//Вопр. гематол. и переливания крови. — 1969. —Т. 14, № 10. — С. 54—57.
    39. Методические рекомендации по организации в Белоруссии медико-генетического обследования детей с хромосомными болезнями. — Минск, 1976. — 21с.
    40. Никитин Ю. П., Лисиченко О. В., Коробкова Е. Н. Клинико-генеалогический метод в медицинской генетике. Новосибирск: Наука, 1983. — 100 с.
    41. Основы цитогенетики человека / Под ред. А. А. Прокофьевой-Бельговской. — М.: Медицина, 1969. — 544 с.
    42. Покровский А. А. Метаболические аспекты фармакологии и токсикологии пищи. — М.: Медицина, 1979. — 183 с.
    43. Спиричев В. Б. Наследственные нарушения обмена и функции витаминов//Педиатрия. — 1975. — № 7. — С. 80—86.
    44. Столин В. В. Самосознание личности. — М.: Изд-во МГУ, 1983. — 284 с.
    45. Таболин В. А., Бадалян Л. О. Наследственные болезни у детей. — М.: Медицина, 1971. — 210 с.
    46. Фармакогенетика. Серия технических докладов ВОЗ, № 524. — Женева, 1975. — 52 с.
    47. Холодов Л. Е., Лильин Е. Т.. Мексин В. А., Ванюков М. М. Фармакогенетика сульфалена. II Популяционно-генетический аспект//Генетика. — 1979. — Т. 15, № 12. — С. 2210—2214.
    48. Шварц Е. И. Итоги науки и техники. Генетика человека/Под ред. Н. П. Бочкова. — М.: ВИНИТИ АН ССР, 1979.—Т. 4.— С. 164—224.
    49. Эфроимсон В. П., Блюмина М. Г. Генетика олигофрений, психозов, эпилепсий. — М.: Медицина, 1978. — 343 с.
    50. Asberg М., Evans D.. Sjogvest F. Genetic control of nortriptiline plasma levels in man: a study of proposit with high plasma concentration//J. med. Genet.— 1971. — Vol. 8. — P. 129—135.
    51. Beadl J., Tatum T. Genetic control of biochemical reactions in neurospora//Proc. Nat. Acad. Sci. — 1941, — Vol. 27. — P. 499—506.
    52. Bourne J., Collier H.. Somers G. Succinylcholine muscle relaxant of short action//Lancet.— 1952. — Vol. 1. — P. 1225—1226.
    53. Conen P., Erkman B. Frequency and occurrence of chromosomal syndromes D-trisomy//Amer. J. hum. Genet. — 1966. — Vol. 18. — P. 374—376.
    54. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnosis of genetic disease using recombinant DNA//Hum. genet. — 1987. — Vol. 77. — P. 66—75.
    55. Costa Т., Seriver C.. Clulds B. The effect of mendelian disease on human health: a measurement//Amer. J. med. Genet. — 1985. — Vol. 21. — P. 231—242.
    56. Drayer D., Reidenberg M. Clinical consequences of polymorphic acety-lation of basic drugs//Clin. Pharmacol. Ther.— 1977. — Vol. 22, N. 3. — P. 251—253.
    57. Evans D. An improved and simplified method of detecting the acetylator phenotype//J. med. Genet.— 1969. — Vol. 6, N 4. — P. 405—407.
    58. Falconer D. S. Introduction to quantitative genetics. — London: Oliver and Boyd, 1960. — 210 p.
    59. Ford С. E., Hamarton J. L. The chromosomes of man//Acta genet, et statistic, med. — 1956. — Vol. 6, N 2. — P. 264.
    60. Garrod A. E. Inborn errors of metabolism (Croonian Lectures)//Lancet. — 1908. — Vol. 1, N 72. — P. 142—214.
    61. Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. et al. Evidence of existence of human «superfemale»//Lancet. — 1959. — Vol. 2. — P. 423.
    62. Kaousdian S., Fabsetr R. Hereditability of clinical chemistries in an older twin//J. Epidemiol. — 1987. — Vol. 4, N 1, —P. 1 — 11.
    63. Karon М., Imach D., Schwartz A. Affective phototherapy in congenital nonobstructive, nonhemolytic jaundice//New Engl. J. Med. — 1970. — Vol. 282. — P. 377—379.
    64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d’une chromosome 5//C. R. Acad. Sci.— 1963. — Vol. 257.— P. 3098—3102.
    65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black М., Timbretl J. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydranize//Clin. Pharmacol. Ther. — 1975. — Vol. 18, N 1. — P. 70—79.
    66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. New information on the clinical implication of individual variation in the metabolic handing of antituberculosis drug, particularly isoniazid//Transactions of Conference of the Chemotherapy of Tuberculosis. — Washington: Veter. Administ., 1958.— Vol. 17.— P. 77—81.
    67. Moore К. L., Barr M. L. Nuclear morphology, according to sex, in human tissues//Acta anat. — 1954. — Vol. 21. — P. 197—208.
    68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas//Sem. Hop. (Paris).— 1970.— Vol. 46, N 50. — P. 3295—3301.
    69. Simpson N. E., Kalow W. The «silent» gene for serum cholinesterase//Amer. J. hum. Genet. — 1964. — Vol. 16, N 7. — P. 180—182.
    70. Sunahara S., Urano М., Oqawa M. Genetical and geographic studies on isoniazid inactivation//Science. — 1961. — Vol. 134. — P. 1530— 1531.
    71. Tjio J. H., Leva N. A. The chromosome number of men//Hereditas. — 1956.— Vol. 42, N 1, — P. 6.
    72. Tocachara S. Progressive oral gangrene, probably due to a lack of catalase in the blood (acatalasaemia)//Lancet.— 1952. — Vol. 2.— P. 1101.

    источник