Нарушение обмена тирозина альбинизм

Фенилаланин — незаменимая аминокислота, так как в клетках животных не синтезируется её бензольное кольцо. Тирозин — условно заменимая аминокислота, поскольку образуется из фенилаланина.

Основное количество фенилаланина расходуется по 2 путям:

Превращение фенилаланина в тирозин прежде всего необходимо для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток. Образование тирозина не имеет большого значения, так как недостатка этой аминокислоты в клетках практически не бывает.

Основной путь метаболизма фенилаланина начинается с его гидроксилирования (рис. 9-29), в результате чего образуется тирозин. Эта реакция катализируется специфической монооксиге-назой — фенилаланингидроксилазой, коферментом которой служит тетрагидробиоптерин (Н4БП). Активность фермента зависит также от наличия Fe2+. Реакция необратима. Н4БП в результате реакции окисляется в дигидробиоптерин (Н2БП). Регенерация последнего происходит при участии дигидроптеридинредуктазы с использованием NADPH + H+.

Обмен тирозина значительно сложнее, чем обмен фенилаланина. Кроме использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины, и ка-таболизируется до СО2 и Н2О.

Катаболизм тирозина в печени: Ферменты :

1реакция – тирозинаминотрансфераза

3-диоксигеназа гомогентизиновой кислоты

Катаболизм в щитовидной– образование:

Превращения в меланоцитах – эумеланины и феомеланины. Эумеланины (чёрного и коричневого цвета) — нерастворимые высокомолекулярные гетерополимеры 5,6-дигидроксииндола и некоторых его предшественников. Феомеланины — жёлтые или красновато-коричневые полимеры, растворимые в разбавленных щелочах. Находятся они, в основном, в составе волос. Меланины присутствуют в сетчатке глаз. Цвет кожи зависит от распределения меланоцитов и количества в них разных типов меланинов.Синтез меланинов — сложный, многоступенчатый, разветвлённый процесс. Первую реакцию — превращение тирозина в ДОФА — катализирует тирозиназа, использующая в качестве кофактора ионы Сu+

В надпочечниках:

Вопрос 34 — Фенилкетонурия, биохимический дефект, проявление болезни, диагностика, лечение.

В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин . Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути — превращения в тирозин, катализируемого фенилаланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглу-тамина.

Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют 2 формы ФКУ:

Классическая ФКУ — наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз

Вариантная ФКУ (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) — следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н4БП. Клинические проявления — близкие, но не точно совпадающие с проявлениями классической ФКУ. Частота заболевания — 1-2 случая на 1 млн новорождённых.

Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелиниза-ции мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону «пожизненной диеты».

Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче. Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину. Для этого обследуемому дают натощак ∼10 г фенилаланина в виде раствора, затем через часовые интервалы берут пробы крови, в которых определяют содержание тирозина. В норме концентрация тирозина в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена фежилкетонурии. Этот тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребёнка. Разработана схема скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100%.

В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ, можно проводить с помощью методов ДНК-диагностики (рестрикционного анализа и ПЦР).

Вопрос 35. Алкаптонурия, альбинизм. Биохимический дефект, проявление болезней.

Алкаптонурия («чёрная моча»)

Причина заболевания — дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует тёмные пигменты алкаптоны. Это метаболическое нарушение было описано ещё в XVI веке, а само заболевание охарактеризовано в 1859 г. Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Частота — 2-5 случаев на 1 млн новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено.

Причина метаболического нарушения — врождённый дефект тирозиназы. Этот фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах. В результате дефекта тирозиназы нарушается синтез пигментов меланинов.

Клиническое проявление альбинизма (от лат. albus — белый) — отсутствие пигментации кожи и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи. Частота заболевания 1:20 000.

Нарушение синтеза катехоламинов может вызывать различные нервно-психические заболевания, причём патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества.

источник

Тирозинемия I типа ― наследственное заболевание, обусловленное дефицитом фумарилацетоацетазы.

Заболевание описано U. Baber и соавт. в 1956 г. Частоту заболевания в странах Скандинавии оценивают как 1 на 100 000 новорождённых. В России частота не установлена.

Выделяют три клинические формы тирозинемии I типа в зависимости от срока манифестации: очень раннюю (до 2-месячного возраста), раннюю (с 2 до 6 мес) и позднюю (после 6 мес жизни).

Заболевание обусловлено генетически детерминированным дефицитом фумарилацетоацетазы, катализирующей последнюю ступень деградации тирозина. Ген FAH локализован на хромосоме 15, в регионе 15q23-q25. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Следствие ферментного дефекта ― накопление в тканях фумарилацетоацетата, малеилацетоацетата, сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата. Перечисленные метаболиты оказывают токсическое действие на клетки печени и проксимальных почечных канальцев, в результате чего страдают процессы канальцевой реабсорбции, в первую очередь фосфатов. Происходит вторичное ингибирование активности ряда ферментов: порфобилиногенсинтазы, метионин аденозилтрансферазы, дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты и других, что влечёт за собой значительные биохимические расстройства. Нарушается антиоксидантная защита, падает общая антиокислительная активность плазмы.

При ранних формах в первые недели или месяцы жизни у детей появляются рвота, диарея, гепато- и спленомегалия, увеличение размеров живота, дыхательные расстройства, повышенная раздражительность и прогрессирующая сонливость, общая мышечная гипотония, задержка психомоторного развития. Отсутствует прибавка массы тела. Отмечают склонность к кровоточивости, отёки различной локализации. Заболевание протекает исключительно тяжело, свыше половины детей не доживают до 1 года.

При поздней форме болезнь манифестирует в возрасте старше 6 мес и характеризуется подострым течением. В клинической картине преобладают симптомы поражения печени, почечных канальцев и задержка психомоторного развития. У подавляющего большинства больных развиваются цирроз печени, тяжёлая печёночная недостаточность, деформация нижних конечностей и другие признаки гипофосфатемического рахитоподобного заболевания. Примерно у трети детей диагностируют гепатоцеллюлярную карциному. Характерны неврологические кризы, напоминающие приступы острой порфирии: боли и слабость в конечностях, параличи конечностей и диафрагмы, сухожильная гипорефлексия, мышечная гипертония, рвота, аутоагрессия. Основные причины (94%) смерти больных — печёночная недостаточность, повторные кровотечения, опухоль печени и острые порфириеподобные кризы с дыхательными нарушениями.

У больных отмечают гипопротеинемию, гипербилирубинемию, повышение уровня α-фетопротеина, снижение содержания протромбина. В крови определяется повышение уровня тирозина, фенилаланина и метионина. Увеличена почечная экскреция 4-гидроксифенилмолочной, 4-гидроксифенилпировиноградной кислот, N-ацетилтирозина, а также сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата и δ-аминолевулиновой кислоты. Характерны нарушения минерального обмена: повышение активности щелочной фосфатазы, снижение содержания фосфора в крови. Обращает внимание необычный запах мочи ― типа «кипящей капусты». В лейкоцитах и фибробластах снижена активность фумарилацетоацетазы.

УЗИ внутренних органов обнаруживает значительное увеличение печени, повышение эхогенности её паренхимы, признаки фиброза и жировой инфильтрации, наличие множественных различного размера гипоэхогенных узлов. Почки также увеличены в размерах, с утолщённым кортикальным слоем. Эхокардиоскопия нередко выявляет гипертрофическую кардиомиопатию. При рентгенологическом исследовании трубчатых костей определяют остеопению, нарушение зон предварительного обызвествления, расширение и нерегулярность зон роста, укорочение метафизов.

Тирозинемию I типа необходимо дифференцировать с рахитоподобными заболеваниями, в частности, с болезнью де Тони-Дебре-Фанкони, тяжёлыми (в том числе врождёнными) гепатитами, болезнями накопления (болезни Гоше и Нимана-Пика).

В основе диетического лечения лежит ограничение в пищевом рационе содержания белка (около 1 г/кг в сутки), тирозина до 60-80 мг/кг, а также фенилаланина и метионина до минимальной суточной потребности, которая в зависимости от возраста детей составляет 15-60 мг/кг и 8-25 мг/кг массы тела. В меню больных входят продукты преимущественно растительного происхождения с низким содержанием белка. Для предупреждения дефицита белка и незаменимых аминокислот детям назначают специальный полусинтетический продукт, лишенный фенилаланина, тирозина и с низким содержанием метионина (XPHEN TYR Analog, XPHEN TYR Maxamaid, XPHEN TYR Maxamum, XPHEN TYR Tyrosidon). Таким образом общее количество белка в рационе доводят до минимальной физиологической нормы: 2,5-3 г/кг у детей первого года жизни, 2 г/кг у детей более старшего возраста.

Уровень тирозина в крови не должен превышать 400-600 мкмоль/л.

Дополнительно к диетотерапии больным назначают нитизинон (орфадин), который ингибирует 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу (фермент предыдущего этапа деградации тирозина), тем самым предотвращая образование сукцинилацетона и других токсичных метаболитов. Детям первых недель жизни препарат назначают в дозе 1 мг/кг в сутки внутрь, больным в возрасте 4-12 мес ― 0,6-0,7 мг/кг. В более старшем возрасте доза может быть снижена до 0,3 мг/кг.

Комплексное лечение тирозинемии I типа предусматривает также назначение витамина Д и его метаболитов, минеральных веществ, гепатотропных препаратов. В связи с присутствием фумарилацетоацетазы в эритроцитах при обострении процесса целесообразно заменное переливание крови.

В случае развития печёночной недостаточности при наличии участков перерождения печёночной ткани, высоком уровне α-фетопротеина в крови (маркёр карциномы), а также при тяжёлом течении с повторными неврологическими кризами больным рекомендуют пересадку печени.

Показания к консультации других специалистов

Больные должны находиться под наблюдением педиатра, генетика, невропатолога, гастроэнтеролога и окулиста (риск развития кератита на фоне приёма нитизинонаρ). В случае сочетанного диетического и медикаментозного лечения у 90% пациентов отмечают значительное улучшение состояния, в том числе исчезновение неврологических кризов, нормализацию функции печени и почечных канальцев. Эффективность выше при раннем начале терапии.

Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики с применением молекулярно-генетических методов.

Синонимы: синдром Ричнера-Ханхарта.

Тирозинемия II типа — наследственное заболевание, обусловленное дефицитом тирозинаминотрансферазы и проявляющееся гипертирозинемией.

Заболевание описано H. Richner в 1938 г. Частота не установлена.

Заболевание обусловлено генетически детерминированным дефицитом тирозинаминотрансферазы, обеспечивающей трансформацию тирозина в 4-гидроксифенилпировиноградную кислоту. Ген TAT локализован на длинном плече хромосомы 16 (16q22.1-q22.3). Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Патогенез изучен недостаточно. В тканях и биологических жидкостях накапливается тирозин. Его кристаллы откладываются в клетках кожи и роговице глаза.

Для заболевания характерна триада симптомов: поражение кожи (у 80% больных), поражение глаз (у 75%), умственная отсталость (у 60%). Сроки манифестации болезни варьируют от неонатального периода до подросткового. Чаще первые признаки появляются в возрасте от 1 до 4 лет.

Типичные изменения кожи — буллёзные поражения конечностей, в основном в области пальцев, ладоней и подошв (палмоплантарный гиперкератоз), с развитием болезненных гиперкератических бляшек, которые нередко расценивают как бородавки. Повреждения кожи являются болезненными прогрессирующими и часто сопровождаются гипергидрозом.

Глазная патология включает герпетиформное изъязвление роговицы, снижение остроты зрения, светобоязнь, резь в глазах, усиленную васкуляризацию склер и другие признаки сопутствующего конъюнктивита.

Умственное развитие больных может быть различным: от олигофрении тяжёлой степени, сочетающейся с микроцефалией и аутоагрессией, до нормального интеллекта. Нередко отмечают неврологическую симптоматику в виде нарушения координации мелкой моторики, речевых дефектов. Иногда возможны рвота, повышенная раздражительность или вялость и сонливость, отставание в физическом развитии.

Уровень тирозина значительно повышен в крови и моче детей. В моче определяют производные тирозина — 4-гидроксифенилпировиноградную, 4-гидроксифенилмолочную, 4-гидроксифенилуксусную, фенилуксусную кислоты, N-ацетилтирозин.

Дифференциальную диагностику проводят с другими аминоацидопатиями, герпетическим кератоконъюнктивитом, кожными бородавками.

Строго ограничивают поступление с пищей белка, а также фенилаланина и тирозина. Содержание указанных аминокислот в суточном рационе снижают до минимальной суточной потребности, которая в зависимости от возраста составляет 15-60 мг/кг и 60-80 мг/кг, соответственно. Для построения пищевого рациона больных используют главным образом овощи, фрукты, соки, а также малобелковые продукты, изготовленные на основе крахмала.

С целью белковой диетической коррекции дополнительно назначают специальный полусинтетический продукт, лишённый фенилаланина и тирозина (TYR 2). Количество этого продукта рассчитывается таким образом, чтобы общий белок рациона больного ребёнка достиг минимальной физиологической нормы: 2,5-3 г/кг у детей первого года жизни, 2 г/кг у детей более старшего возраста.

Показания к консультации других специалистов

Больных должны наблюдать педиатр, генетик, дерматолог и окулист.

В случае раннего лечения отмечено благоприятное развитие детей, отсутствие изменений кожи. Однако могут наблюдаться минимальные признаки поражения глаз.

Синонимы: наследственный охроноз

Алкаптонурия является метаболическим заболеванием, которое характеризуется накоплением гомогентизиновой кислоты и продукта ее окисления — бензохинонуксусной кислоты, в различных тканях (например, хрящевой, соединительной ткани) и жидкостях организма (моча, пот), в результате чего моча темнеет при контакте с воздухом, а также наблюдается серо-синее окрашивание склер и ушной спирали (охроноз) с развитием инвалидизирующего поражения суставов с участием как позвоночника, так и периферических суставов (охронотическая артропатия).

Во всем мире распространенность оценивается на уровне около 1 / 111,000-1 / 1000000 новорожденных.

Часто течет бессимптомно и пациенты не знают о своем состоянии вплоть до зрелого возраста, однако, гомогентизиновая ацидурия может быть заподозрена в младенчестве темными пятнами на подгузниках. После третьего десятилетия определяется необычная пигментация склеры и кожи, покрывающей хрящевую ткань, начинают наблюдаться мышечно-скелетные симптомы, такие как боль в спине и ригидность мышц. Вовлечение крупных периферических суставов обычно происходит через несколько лет после спинальных изменений. С четвертого десятилетия, подвижность суставов уменьшается. Может развиваться анкилоз. Возможны переломы позвонков и длинных трубчатых костей. Другие симптомы могут затрагивать мочеполовую сферу, заболевания сердца (митральный вальвулит, аритмии), а также развивается дыхательная недостаточность из-за дефектов опорно-двигательного аппарата.

Описано более 120 различных вариантов мутаций в гене HGD (3q), кодирующем 1,2-диоксигеназу — фермента, участвующего в катаболизме фенилаланина и тирозина, что приводит к его накоплению. В результате возникает повреждения тканей, отложение меланина, который запускает многочисленные окислительно-восстановительные реакции и вызывает производство свободных радикалов, что приводит к дальнейшему повреждению соединительной ткани.

Диагноз основан на определении гомогентизиновой кислоты в моче с использованием газовой хроматографии-масс-спектроскопии. Поскольку многие пациенты не имеют симптомов потемнения мочи, представляется целесообразным определять уровень гомогентизиновой кислоты у всех пациентов с рентгенологическими признаками остеоартрита. Рентген позвоночника демонстрирует дегенерации межпозвоночных дисков в сочетании с плотной кальцификации, особенно в области поясницы. Генетическое тестирование подтверждает диагноз.

Передача аутосомно-рецессивная. Членам семьи показано генетическое консультирование.

Лечение паллиативное. Диета с низким содержанием белка. Лекарственная терапия (парацетамол, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), помогают свести к минимуму боль и улучшить диапазон движения сустава. Пожилым пациентам может потребоваться оперативное удаление поясничных дисков и эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава. Терапия, направленная на коррекцию метаболизма фенилаланин-тирозина были разработаны (например, nitisinone). Тем не менее, до сих пор не доказана долгосрочная эффективность и безопасность этого препарата. Другие возможные подходы направлены на изучение влияния антиоксидантных биомолекул в предотвращении превращения гомогентизиновой кислоты в бензохинонуксусную кислоту (например, N-ацетилцистеин). Тем не менее, использование витамина С, оказалось неэффективным.

Средняя продолжительность жизни существенно не уменьшается, но боль может быть постоянным сиптомом, наблюдается прогрессивное функциональное снижение подвижности; пациенты часто требуют использования физических пособий (костылей, инвалидных колясок). Сердечные осложнения часто ухудшают качество жизни и ухудшают прогноз.

Хокинсинурия — врожденное нарушение метаболизма тирозина, характеризующееся задержкой развития, стойким метаболическим ацидозом, тонкими и редкими волосами, наличием в моче необычного циклического метаболита тирозина — хокинсина (2-л-цистеин-S-ил, 4-дигидроциклогекс-5-ен-1-ил уксусной кислоты).

Распространенность неизвестна, но болезнь по-видимому, очень редкая. Лишь небольшое число пострадавших семей описано в литературе.

Симптомы проявляются у детей раннего возраста во время кормления смесями или коровьим молоком или после отлучения от грудного молока.

Хокинсинурия передается как аутосомно-доминантный признак и вызвана мутацией гена A33T, кодирующего фермент диоксигеназу 4-гидроксифенилпирувиноградной кислоты (4-HPPD), который катализирует превращение гидроксифенилпирувата в гомогентизат.

Диагноз подтверждается обнаружением характерных метаболитов тирозина при проведении анализа органических кислот в моче.

Пациентам показана аскорбиновая кислота и диета с низким содержанием белка (в частности, ограничено потребление фенилаланина и тирозина). На этой диете, пациенты растут нормально и метаболический ацидоз не развивается.

Хороший, хотя пациенты продолжают выделять хокинсин с мочей, симптомы значительно улучшаются после первого года жизни и болезнь течет бессимптомно.

источник

Фенилкетонурия развивается как результат потери способности организма синтезировать фенилаланин-4-монооксигеназу, катализирующая превращение фенилаланина в тирозин. Характерной особенностью болезни является резкое замедление умственного развития ребенка, экстракция с мочой больших количеств фенилпировинаградной кислоты и фенилацетилглутамина, а также накопления в тканях фенилаланина.

Развитие болезни можно предотвратить, если значительно снизить или исключить прием фенилаланина с пищей с самого рождения.

Альбинизм характеризуется врожденным отсутствием пигментов в коже, волосах и сетчатке. Метаболический дефект связан с потерей меланоцитами способности синтезировать тирозиназу – фермент, катализирующий окисление тирозина в диоксифенилаланин и диоксифенилаланинхинон, являющихся предшественниками меланина.

10.Переваривание белков в желудке. Пепсин, его строение и функция в процессе переваривания белка.

В желудке имеются все условия для переваривания белков. Во-первых в желудочном соке содержится активный фермент пепсин. Во-вторых, благодаря наличию в желудочном соке свободной соляной кислоты для действия пепсина создается оптимальная среда. Соляная кислота переводит неактивный пепсиноген в активный пепсин, создает оптимальную среду для действия пепсина, в присутствии соляной кислоты происходит набухание белков, происходит частичная денатурация, кроме того она ускоряет всасывание железа и оказывает бактерицидное действие. Пепсин вырабатывается в клетках слизистой оболочки желудка в неактивной форме – в виде пепсиногена, активатором которого является соляная кислота. Пепсин гидролизует преимущественно пептидные связи, образованные аминогруппами ароматических аминокислот. Он расщепляет практически все природные белки. Наибольший гидролитический эффект пепсин оказывает на денатурированные белки.

11. Синтез мочевины(схема). Гипераммонемия.

Гипераммонемия – это нарушение обмена веществ, проявляющиеся в недостаточности цикла ферментов мочевины, приводящее к отравлению организма аммиаком. Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака до предельных величин может наступить кома или смерть. При хронической гипераммонемии развивается умственная отсталость.

Основа лечения гипераммониемий сводится к ограничению белка в диете, это уже позволяет предотвратить многие нарушения мозговой деятельности.

1. Коферментные функции витаминов РР и В2

Витамин PP (ниацин) включает два соединения: никотиновую кислоту и ее амид. Открыт как фактор против пеллагры (отсюда PP), заболевания человека и животных, распространенного в XIX в.

Витамин жизненно необходим для клеточного метаболизма как катализатор окислительно-восстановительных процессов. Как и флавиновые коферменты, образующиеся из ниапина коферментные формы — никотинамида-дениндинуклеотид (НАД) и никотинамидадениндину-клеотидфосфат (НАДФ) (рис. 1), его фосфорилиро-ванные производные, участвуют в транспорте протонов и электронов.

Диапазон действия витамина чрезмерно широк. Он «вмешивается» в обмен белков, углеводов, липидов, обладает гипотензивным, антианемическим, антисклеротическим, сосудорасширяющим действием. С витамином PP связаны процессы обмена глюкозы, аминокислот, биосинтеза жирных кислот, простагландинов, стероидов. Витамин регулирует не только функции оксидоредук-ции, но и практически ферментативные реакции всех видов. Установлена возможность синтеза витамина из аминокислоты триптофана, который, таким образом, наряду с витамином PP является предшественником НАД (Ф)-коферментов. НАД восстановленный является субстратом, компонентом дыхательной цепи митохондрий с самым большим отрицательным потенциалом. Окисление восстановленного НАД сопровождается выделением энергии, кумулирующейся в виде макроэргической химической связи АТФ.
Клинические проявления авитаминоза PP (пеллагры) в основном представлены триадой — дерматит, диаррея, деменция. У больных наблюдаются поносы, бледность, сухость губ, специфический дерматит— поражение открытых для солнца частей тела, особенно лица, а также нарушения сознания — галлюцинации, бред, потеря памяти.
В настоящее время очевидно, что разнообразные физиологические эффекты действия витамина PP реализуются через взаимодействие его с гормонами гипофизарно-адреналовой системы и стероидными гормонами надпочечников.
Практически важное свойство никотиновой кислоты— способность расширять сосуды, влиять на микроциркуляцию крови, процессы свертываемости, очевидно, осуществляется путем активации системы кининов — биологически активных пептидов.
Находит применение и способность витамина PP направлять метаболизм в русло синтеза сукцината из липидов, активировать окисление липидов и снижать их содержание в крови. Это особенно важно при гипермобилизации жира из депо — атеросклерозе, выбросе кортикостероидов и др. В настоящее время
антилипемическое действие никотиновой кислоты и никотинамида доказано.
Много витамина PP или триптофана содержат следующие продукты: отруби злаков (особенно риса), дрожжи и продукты животного происхождения — печень, мясо, молоко

ниацин может синтезироваться в организме из аминокислоты триптофана. Теоретически 60 мг триптофана эквивалентны 1 мг никотиновой кислоты.

Структура витамина B₂, как и тиамина, проявляет высокую специфичность: незначительные изменения могут вызвать снижение и даже потерю витаминных свойств или появление антивитаминных. Физиологическая роль витамина связана с его коферментной функцией. Ko-ферменты B₂ — рибофлавинфосфат или флавинмоно-нуклеотид (ФМН) и его аденилированное производное флавинадениндинуклеотид (ФАД) (рис. 1), который синтезируется при взаимодействии ФМН с АТФ. В настоящее время известно несколько десятков ферментов, содержащих ФМН или ФАД и составляющих семейство флавиновых ферментов.

Именно кофермент, а точнее — изоаллоксазиновое кольцо рибофлавина, выполняет основную каталитическую функцию, присоединяя или отдавая два атома водорода. Таким образом, флавиновые ферменты—важнейшие участники процессов биологического окисления практически во всех клетках животных, чем и определяется влияние витамина на процессы роста и развития организма. В тканях витамин B2 содержится в виде коферментных форм (более 90 %), преимущественно ФАД. Свободный витамин обнаруживается в молоке, крови, моче, сетчатке глаза.
В активном центре ряда флавиновых ферментов обнаружены металлсодержащие производные рибофлавина — его комплексы с железом, медью, молибденом. Среди флавиновых ферментов имеются энзимы, переносящие водород от субстратов (различных веществ) на кислород, называемые оксида-зами и восстанавливающие другие акцепторы протонов и электронов в отсутствие кислорода — дегид-рогеназы. Несомненно, центральная «фигура» — фермент сукцинатдегидрогеназа, окисляющий янтарную кислоту и являющийся звеном цикла Кребса. Уникальная функция сукцинатдегидрогеназы заключается в том, что в условиях напряжения механизмов синтеза АТФ (гипоксия, различные стрессорные воздействия), когда другие окислительные процесы цикла угнетены, сукцинатдегидрогеназа активно пропускает поток протонов и электронов на дыхательную цепь, минуя НАД-зависимое звено. Это имеет огромный физиологический смысл в плане адаптации на уровне клетки.
Другой флавиновый фермент — глутатионредук-таза — поддерживает в клетке определенную концентрацию важнейшего тиолового соединения глутатио-на, постоянно регенерируя его из окисленной формы. Этим фермент регулирует окислительно-восстановительный статус клетки и участвует в детоксикации избытка окислителей. Глутатионредуктаза — важный компонент глутатионовой антиперекисной системы, фермент-антиоксидант, поэтому и витамин B₂ относят к веществам, косвенно обладающим антиокси-дантными свойствами.
ФАД вместе с тиаминдифосфатом является компонентом пируват- и а-кетоглутаратдегидрогеназных комплексов. Флавиновые оксидазы катализируют окисление пуринов и образование мочевой кислоты (ксантиоксидаза), превращения адреналина и других биологически активных аминов (моноаминоксидаза).

Наконец, ФАД — компонент дыхательной цепи митохондрий, в которых окисление химических веществ завершается образованием воды и выделением энергии в виде АТФ.
Даже этот краткий перечень «заслуг» рибофлавина дает представление о нем как о важнейшем катализаторе окислительно-восстановительных процессов в клетке, чем и определяется картина витаминной недостаточности, для которой характерны такие общие поражения, как слабость, нарушения роста, поражения слизистых, заболевания глаз (конъюк-тивит, нарушение темновой адаптации, светобоязнь), анемия. Для недостаточности рибофлавина характерны сухость и трещины губ и особенно трещины в углах рта, сухой ярко-красный язык.
Источники витамина B₂ для человека в основном те же, что и тиамина: мясо, печень, яичный желток, молоко, злаки, шпинат, капуста, картофель, дрожжи.

2. ФАД. Зависимые дегидрогеназы: сукцинатдегидрогеназы

Дыхательная цепь (ферменты тканевого дыхания) — это переносчики протонов и электронов от окисляемого субстрата на кислород. Окислитель — это соединение, способное принимать электроны. Такая способность количественно характеризуется окислительно-восстановительным потенциалом по отношению к стандартному водородному электроду, рН которого равен 7,0. Чем меньше потенциал соединения, тем сильнее его восстанавливающие свойства и наоборот.

Т. о. любое соединение может отдавать электроны только соединению с более высоким окислительно-восстановительным потенциалом. В дыхательной цепи каждое последующее звено имеет более высокий потенциал, чем предыдущее.

Дыхательная цепь состоит из:

НАД — зависимой дегидрогеназы;

ФАД- зависимой дегидрогеназы;

НАД-зависимые дегидрогеназы. В качестве кофермента содержат НАД и НАДФ. Пиридиновое кольцо никотинамида способно присоединять электроны и протоны водорода.

ФАД и ФМН-зависимые дегидрогеназы содержат в качестве кофермента фосфорный эфир витамина В2 (ФАД).

Убихинон (КоQ) отнимает водород у флавопротеидов и превращается при этом в гидрохинон.

Цитохромы — белки хромопротеиды, способные присоединять электроны, благодаря наличию в своем составе в качестве простетических групп железопорфиринов. Они принимают электрон от вещества, являющегося немного боле сильным восстановителем, и передают его более сильному окислителю. Атом железа связан с атомом азота имидазольного кольца аминоксилоты гистидина с одной стороны от плоскости порфиринового цикла, а с другой стороны с атомом серы метионина. Поэтому потенциальная способность атома железа в цитохромах к связыванию кислорода подавлена.

В цитохроме с порфириновая плоскость ковалентно связана с белком через два остатка цистеина, а в цитохромах b и а, она ковалентно не связано с белком.

В цитохроме а+а3 (цитохромоксидазе) вместо протопорфирина содержатся порфирин А, который отличатся рядом структурных особенностей. Пятое координационное положение железа занято аминогруппой, принадлежащей остатку аминосахара, входящего в состав самого белка.

В отличии от гема гемолгобина атом железа в цитохромах может обратимо переходить из двух в трехвалентное состояние это обеспечивает транспорт электронов (См. подробнее приложение 1 «Атомная и электронная структура гемопротеинов «).

Ферментативный ингибитор — вещество, замедляющее протекание ферментативной реакции. Различают обратимые и необратимые ингибиторы (см. ниже).

Изучение ингибирования ферментов играет важную роль в создании лекарств, в изучении механизма действия и структуры ферментов

Конкурентное ингибированиеКонкурентный ингибитор обычно структурно схож с субстратом, однако фермент не способен катализировать реакцию в присутствии ингибитора из-за отсутствия у последнего необходимых функциональных групп.

Схема конкурентного ингибирования и уравнение Михаэлиса-Ментен для него выглядят следующим образом:

Видно, что при конкурентном ингибировании максимальная скорость реакции V_max не меняется, а кажущаяся константа Михаэлиса увеличивается в (1 + [I]/K_i) раз. Поэтому в двойных обратных координатах Лайнуивера-Берка (зависимость 1/v от 1/[S]) при разных концентрациях ингибитора получают семейство прямых с различным наклоном, пересекающихся в одной точке на оси ординат.

Константу ингибирования K_i обычно определяют так: проводят ряд измерений кажущейся константы Михаэлиса при различных концентрациях ингибитора, затем строят зависимость этой величины от концентрации ингибитора. Тангенс угла наклона полученной прямой равен K_m/K_i.

Неконкурентный ингибитор не мешает связыванию субстрата с ферментом. Он способен присоединяться как к свободному ферменту, так и к фермент-субстратному комплексу с одинаковой эффективностью. Ингибитор вызывает такие конформационные изменения, которые не позволяют ферменту превращать субстрат в продукт, но не влияют на сродство фермента к субстрату.

Схема и уравнение Михаэлиса-Ментен в случае неконкурентного ингибирования:

При неконкурентном ингибировании константа Михаэлиса не изменяется, а максимальная скорость реакции уменьшается в (1 + [I]/K_i) раз. Поэтому в двойных обратных координатах семейство прямых, отвечающих разным концентрациям ингибитора, пересекается в одной точке на оси абсцисс.

При бесконкурентном ингибировании ингибитор связывается только с фермент-субстратным комплексом, но не со свободным ферментом. Субстрат, связываясь с ферментом, изменяет его конформацию, что делает возможным связывание с ингибитором. Ингибитор, в свою очередь, так меняет конформацию фермента, что катализ становится невозможным.

Схема и уравнение Михаэлиса-Ментен в случае бесконкурентного ингибирования:

Максимальная скорость реакции и кажущаяся константа Михаэлиса уменьшаются в одинаковое число раз. Поэтому в двойных обратных координатах для разных концентраций ингибитора получаем семейство параллельных прямых.

Ингибирование субстратом — частный случай бесконкурентного ингибирования, когда две молекулы субстрата связываются с ферментом, что препятствует образованию продукта.

Схема и уравнение Михаэлиса-Ментен в случае ингибирования субстратом:

Формирование стабильного комплекса ингибитора с ферментом, ведущее к его необратимой инактивации. Случай необратимого ингибирования можно обнаружить по тому признаку, что при разбавлении раствора не происходит повышения удельной активности фермента, как в случае обратимого ингибирования

Аллостерические ингибиторы связываются с отдельными участками фермента вне активного центра. Такое связывание влечет за собой конформационные изменения в молекуле фермента, которые приводят к уменьшению его активности. Аллостерические эффекты встречаются практически только в случае олигомерных ферментов. Кинетику таких систем нельзя описать с помощью простой модели Михаэлиса-Ментен.

4 вопросВторичные энзимопатии

Вторичные энзимопатии являются следствием тех или иных патологических процессов, сопровождающихся нарушением активности ферментов. Они наблюдаются при многих заболеваниях. Так например, причиной развития вторичной лактазной недостаточности могут являться: кишечные инфекции вирусной и бактериальной этиологии, паразитарные заболевания (лямблиоз и др.), синдром короткой кишки (пострезекционный), целиакия, токсическое и лекарственное поражения кишечника (на фоне лучевой и химиотерапии, антибиотикотерапии).
Одним из вариантов вторичных энзимопатий являются алиментарные энзимопатии – патологические состояния, обусловленные стойкими нарушениями активности ферментов в связи с характером питания. Алиментарные энзимопатии могут быть обусловлены длительным дефицитом белка в питании (например при квашиоркоре), нарушением биосинтеза коферментов при витаминной недостаточности, угнетением синтеза металлоферментов при низком содержании в рационе соответствующих минеральных веществ. Кроме того, они могут возникать при несбалансированном питании в целом. К развитию алиментарных энзимопатий может приводить также нарушение поступления пищевых веществ из желудочно-кишечного тракта в кровь при длительных поносах, атрофии или поражении слизистой оболочки кишечника и др. К алиментарным энзимопатиям относят и так называемые токсические энзимопатии, связанные с угнетением активности или биосинтеза отдельных ферментов различными естественными компонентами пищевых продуктов (ингибиторы протеолитических ферментов, антивитамины и др.) или чужеродными веществами (например пестицидами), содержащимися в них.
Клинические проявления приобретенных энзимопатий зависят от вида фермента, функция которого нарушена и характеризуется нарушениями того или иного вида обмена веществ.
Энзимопатии углеводнго обмена

Галактоземия – возникает при нарушении обмена галактозы, обусловленном наследственным дефектом одного из трех ферментов, включающим галактозу в метаболизм глюкозы. Галактоземия, вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы (ГАЛТ) наиболее хорошо изучена. Это заболевание проявляется очень рано и особенно опасно для детей, так как основным источником углеводов для них служит материнское молоко, содержащее лактозу. Ранние симптомы дефекта ГАЛТ: рвота, диарея, дегидратация, уменьшение массы тела, желтуха, гепатомегалия, катаракта, задержка психического развития. Лабораторные исследования при этом выявляют галактоземию, галактозурию, галактозо-1-фосфатемию, тенденцию к гипогликемии.
При дефекте фермента галактокиназы у пациентов отмечается галактоземия, галактозурия, катаракта. Гораздо реже причиной возникновения галактоземии является дефект уридилфосфат-4-эпимеразы, при котором не отмечается тяжелых клинических проявлений.
При диагностике галактоземии исследуют мочу на содержание галактозы, собранную после нескольких кормлений молоком. При обнаружении у ребенка катаракты его обследуют на недостаточность галактокиназы и ГАЛТ.
^ Недостаточность дисахаридаз. Дисахаридазы локализованы в щеточной каемке клеток слизистой тонкого кишечника и участвуют в расщеплении дисахаридов на моносахариды, что является необходимым условияем их всасывания. Дисахаридазы подразделяются на α-гликозидазы (изомальтаза, сахараза, мальтаза) и β-гликозидазы (лактаза, β-галактозидаза).
К этой группе нарушений относится отсутствие активности сахаразы и изомальтазы. Дисахариды не расщепляются и не могут быть утилизированы. Они осмотически активны, связывают воду в просвете кишечника и вызывают диарею после пероральной нагрузки дисахаридами. Кроме того, после такой нагрузки в крови не удается обнаружить повышение гликемии в интервале 30-90 минут, как это отмечается у здоровых людей. Непереносимость лактозы обусловлена дефектом лактазы и проявляется также, как и вышеперечисленные состояния.
^ Нарушения метаболизма мукополисахаридов (гликозаминогликанов). Важнейшей составной частью соединительной ткани являются протеогликаны, состоящие из агрегированных мономерных субъединиц, содержащих центрально расположенное «белковое ядро», с которым связаны гликозидные цепи различных гликозаминогликанов (ГАГ). Количество и соотношение различных протеогликанов зависит от типа соединительной ткани. Они образуются в специальных клетках этой ткани – фибробластах, в лизосомах этих же клеток они после эндоцитоза разрушаются. Функции ГАГ – поддержание структурной целостности соединительной ткани и организация межклеточного матрикса. ГАГ взаимодействуют с компонентами клеточных мембран в таких процессах, как рост клеток, межклеточные коммуникации, восприятие информации, взаимодействие некоторых плазменных белков с сосудистой стенкой. Разрушение ГАГ начинается с терминального моносахарида под влиянием специфических гликозидаз. Если какие-либо из этих лизосомальных ферментов отсутствуют или их активность нарушена в соединительной ткани начинается накопление неразрушенных или частично разрушенных ГАГ. Это приводит к возникновению ряда заболеваний, объединенных общим названием мукополисахаридозы. Мукополисахаридозы отличаются прогрессирующим течением с различной степенью тяжести. Общие признаки различных форм этих заболеваний: деформация черт лица, изменение скелета, деформация суставов, поражение печени, селезенки, сердца, кровеносных сосудов. Характерна также задержка психомоторного и умственного развития. Ниже приводится характеристика некоторых форм мукополисахаридозов. Синдром Гурлера – обусловлен дефицитом α-L-идуронидазы. Протекает тяжело – больные умирают в возрасте до 10 лет. У детей отмечается деформация позвоночника, суставов, отставание в росте, комбинированная проводниковая и нейросенсорная глухота, гепатоспленомегалия. С мочой экскретируются гепаран- и дерматан-сульфаты.
^ Синдром Моркио – вызван дефектом галактозо-6-сульфатазы, которая расщепляет связь, имеющуюся только в кератансульфате. Это ведет к накоплению последнего в составе хрящей межпозвоночных дисков и роговицы, что и определяет клинику заболевания. Поражается преимущественно скелет – выступают нижние ребра, наступает х-образное искривление ног, характерно выпирание грудины и очень короткая шея. С мочой выделяется кератансульфат.
^ Дефицит глюкуронидазы – дефект, проявляющийся огрублением черт лица, гепатоспленомегалией, изменениями скелета. Лабораторно выявляется: наличие дерматан- и гепаран-сульфатов в моче, метахроматические гранулы в гранулоцитах периферической крови, снижение активности фермента в лейкоцитах и сыворотке крови.

Дата добавления: 2015-03-29 ; Просмотров: 855 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

Фенилаланин – незаменимая аминокислота, так как в клетках животных не синтезируется ее бензольное кольцо. Метаболизм метионина осуществляется по 2-м путям: включается в белки или превращается в тирозин под действием специфической монооксигеназы – фенилаланингидроксилазы. Данная реакция необратима и играет важную роль в удалении избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток.

Обмен тирозина значительно сложнее. Кроме использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений как катехоламины, тироксин, меланин и др.

В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов фумарата и ацетоацетата. Фумарат может окислятся до СО₂ и Н₂О или использоваться для глюконеогенеза.

Превращение тирозина в меланоцитах. Он является предшественником меланинов. Синтез меланинов – сложный многоступенчатый процесс, первую реакцию – превращение тирозина в ДОФА – катализирует тирозиназа, использующая в качестве кофактора ионы меди.

В щитовидной железе из тирозина синтезируются гормоны тироксин и трийодтиронин.

В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин является предшественником катехоламинов. Промежуточным продуктом их синтеза является ДОФА. Однако в отличие от меланоцитов, гидроксилирование тирозина осуществляется под действием тирозингидроксилазы, которая является Fe 2+ — зависимым ферментом, и его активность регулирует скорость синтеза катехоламинов.

Нарушение обмена фенилаланина и тирозина

Фенилкетонурия

В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (до 10%) превращается в фениллактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути – превращения в тирозин, катализируемого фенилаланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания фенилаланина и его метаболитов альтернативного пути. Классическая фенилкетонурия – наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы. Наиболее тяжелые проявления фенилкетонурии – нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. Эти проявления связаны с токсическим действием на клетку высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата.

Тирозинемии

Наследственные нарушения метаболизма тирозина в печени. Известно два типа.

I тип – дефект фермента фумарилацетоацетатгидроксилазы, из-за которого накапливаются в крови токсические метаболиты что приводит к тяжелому поражению печени и почек.

При II типе нет фермента тирозинаминотрансферазы. Повышется концентрация тирозина, наблюдается гиперкератоз ладоней и подошв.

Алкаптонурия

Причина заболевания – дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь воздухом, образует темные пигменты алкаптоны. Кроме того наблюдается пигментация соединительной ткани. Умственное и физическое развитие не нарушено.

Обусловлен отсутствием тирозиназы и, соответственно, нарушается синтез пигментов меланинов. Клиническое проявление – отсутствие пигментации кожи и волос. Умственное развитие не страдает. У людей с альбинизмом повышенная склонность к солнечным ожогам.

ГЛАВА 26
обмЕн нуклеотидов

Практически все клетки организма способны к синтезу нуклеотидов (исключение составляют некоторые клетки крови). Другим источником этих молекул могут быть нуклеиновые кислоты собственных тканей и пищи, однако эти источники имеют лишь второстепенное, вспомогательное значение.

Пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды являются существенными компонентами клеток. Они или их производные выполняют различные функции:

· Нуклеозидтрифосфаты (НТФ) используются в качестве субстратов синтеза ДНК и РНК, без которых невозможны образование белков и клеточная пролиферация.

· Природа выбрала цикл АДФ-АТФ в качестве универсального механизма трансформации энергии окисления в энергию биосинтетических процессов. В некоторых биологических процессах и другие НТФ используются в качестве источника энергии.

· Производные нуклеотидов служат донорами активных субстратов в синтезе гомо- и гетерополисахаридов, липидов и белков. Например: УДФ-глюкоза, УДФ-галактоза, ГДФ-манноза, УДФ-N-ацетилглюкозамин или ЦМФ-ацетилнейраминовая кислота принимают участие в синтезе гликогена и гликозаминогликанов; ЦДФ-холин – в синтезе фосфолипидов.

· УДФ-глюкуроновая кислота, ФАФС, S-аденозилметионин – наиболее частые участники универсальной системы детоксикации, обеспечивающей последующее выведение ксенобиотиков (чужеродных веществ) и некоторых собственных метаболитов из организма.

· АМФ входит в состав коферментов дегидрогеназ (НАД + , НАДФ + , ФАД, ФМН) и ацилирования (КоА).

· С помощью циклических форм нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) осуществляется передача в клетку сигналов гормонов, факторов роста, нейромедиаторов и некоторых других регуляторных молекул.

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰).

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

источник

Метаболизм феиилаланина

Основное количество фенилаланина расходуется по 2 путям:

Основной путь метаболизма фенилаланина начинается с его гидроксилирования, в результате чего образуется тирозин. Эта реакция катализируется специфической монооксиге-назой — фенилаланингидр(жсилазой, кофермен-том которой служит тетрагидробиоптерин (Н4БП). Активность фермента зависит также от наличия Fe2+. Реакция необратима. Н4БП в результате реакции окисляется в дигидробиоптерин (Н2БП). Регенерация последнего происходит при участии дигидроптеридинредуктазы с использованием NADPH + H+.

Особенности обмена тирозина в разных тканях

Обмен тирозина значительно сложнее, чем обмен фенилаланина. Кроме использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины, и ка-таболизируется до СО2 и Н2О

Катаболизм тирозина в печени

В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов. Специфический путь катаболизма включает несколько ферментативных реакций, завершающихся образованием фумарата и ацетоацетата (см. схему А на с. 507):

Трансаминирование тирозина с а-кетоглутаратом. В результате образуется п-гидроксифенилпируват.

В реакции окисления п-гидроксифенилпирувата –декарбоксилирование, , гидроксилирование ароматического кольца и миграция боковой цепи в гомогентизиновую кислоту.

Превращение гомогентизиновой кислоты в фумарилацетоацетат сопровождается расщеплением ароматического кольца.

Обмен фенилаланина и тирозина связан со значительным количеством реакций гидроксилирования, которые катализируют оксигеназы. Ферменты оксигеназы (гидроксилазы) используют молекулу О2 и кофермент-донор водорода (чаще — Н4БП). Для катализа оксигеназам необходимы кофакторы — Fe2+ или гем (для некоторых — Сu+), а для многих ещё и витамин С. Оксигеназы делят на 2 группы:

Монооксигеназы — один атом О2 присоединяют к продукту реакции, другой используют для образования Н2О;

Диоксигеназы — оба атома О2 используют для образования продукта реакции.

В результате разрыва бензольного кольца образуется малеилацетоацетат, который в процессе цис- и транс-изомеризации превращается в фумарилацетоацетат. Гидролиз фумарилацетоацетата при действии фумарилацетоацетатгидролазы приводит к образованию фумарата и ацетоацетата.

Фумарат может окисляться до СО2 и Н2О или использоваться для глюконеогенеза.

Ацетоацетат — кетоновое тело, окисляемое до конечных продуктов с выделением энергии.

Превращение тирозина в меланоцитах

В пигментных клетках (меланоцитах) тирозин выступает предшественником тёмных пигментов — меланинов.

Первую реакцию — превращение тирозина в ДОФА — катализирует тирозиназа, использующая в качестве кофактора ионы Сu+

Превращение тирозина в щитовидной железе

В щитовидной железе синтезируются и выделяются гормоны йодтиронины: тироксин (тет-райодтиронин) и трийодтиронин. Эти гормоны представляют собой йодированные остатки тирозина, которые попадают в клетки щитовидной железы через базальную мембрану

Превращения тирозина в надпочечниках и нервной ткани (синтез катехоламинов)

В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин является предшественником катехоламинов (дофамина, норадреналина и адреналина) (см. схему Б на с. 509).

При образовании катехоламинов, которое происходит в нервной ткани и надпочечниках, и меланина в меланоцитах промежуточным продуктом служит диоксифенилаланин (ДОФА) .

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА ФЕНИЛАЛАНИНА И ТИРОЗИНА

Известно несколько наследственных заболеваний, связанных с дефектом ферментов обмена фенилаланина и тирозина в разных тканях.

В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин (рис. 9-30). Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути — превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов

Некоторые нарушения катаболизма тирозина в печени приводят к тирозинемии и тирози-нурии. Различают 3 типа тирозинемии.

Тирозинемия типа 1 (тирозиноз). Причиной заболевания является, вероятно, дефект фермента фумарилацетоацетатгидролазы, катализирующего расщепление фумарилацетоа-цетата на фумарат и ацетоацетат (рис. 9-28). Накапливающиеся метаболиты снижают активность некоторых ферментов и транспортных систем аминокислот. Патофизиология этого нарушения достаточно сложна. Острая форма тирозиноза характерна для новорождённых. Клинические проявления — диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 6-8 мес из-за развивающейся недостаточности печени. Хроническая форма характеризуется сходными, но менее выраженными симптомами. Гибель наступает в возрасте 10 лет. Содержание тирозина в крови у больных в несколько раз превышает норму. Для лечения используют диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина.

Читайте также: Ген альбинизма анализ

Тирозинемия типа II (синдром Рихнера-Ханхорта). Причина — дефект фермента тирозина-минотрансферазы. Концентрация тирозина в крови больных повышена. Для заболевания характерны поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушение координации движений.

Тирозинемия новорождённых (кратковременная). Заболевание возникает в результате снижения активности фермента п-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, превращающего п-гидроксифенилпируват в гомогентизиновую кислоту (рис. 9-28). В результате в крови больных повышается концентрация п-гидроксифенилацетата, тирозина и фенил-аланина. При лечении назначают бедную белком диету и витамин С.

Причина заболевания — дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (рис. 9-28). Для

этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует тёмные пигменты алкаптоны. Это метаболическое нарушение было описано ещё в XVI веке, а само заболевание охарактеризовано в 1859 г. Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Частота — 2-5 случаев на 1 млн новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено.

Нарушение синтеза катехоламинов (рис. 9-28) может вызывать различные нервно-психические заболевания, причём патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества.

Заболевание развивается при недостаточности дофамина в чёрной субстанции мозга. Это одно из самых распространённых неврологических заболеваний (частота 1:200 среди людей старше 60 лет). При этой патологии снижена активность тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы. Заболевание сопровождается тремя основными симптомами: акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольное дрожание). Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и как лекарственный препарат не используется. Для лечения паркинсонизма предлагаются следующие принципы:

заместительная терапия препаратами-предшественниками дофамина (производными ДОФА) — леводопа, мадопар, наком и др.

подавление инактивации дофамина ингибиторами МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.).

Депрессивные состояния часто связаны со снижением в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина.

Гиперсекреция дофамина в височной доле мозга наблюдается при шизофрении.

источник

Тирозин — это аминокислота, которая представляет собой строительные блоки белков. Организм вырабатывает тирозин из другой аминокислоты под названием фенилаланин.

Тирозин содержится в молочных продуктах, мясе, рыбе, яйцах, орехах, бобах, овсе и пшенице.

Тирозин входит в состав белковых добавок для лечения наследственного заболевания фенилкетонурии. Люди с данным заболеванием не могут правильно обработать фенилаланин, а значит, их организм не может синтезировать тирозин. Для того чтобы удовлетворить потребности организма в этой аминокислоте, человеку необходимо принимать пищевые добавки.

Организм использует тирозин, чтобы создать химические соединения, обеспечивающие функции мозга, связанные с вниманием и психической активностью. Лучше всего усваивается эта аминокислота при приеме внутрь, чуть хуже — при нанесении на кожу. Безопасная дозировка тирозина составляет 150 мг/кг массы тела в течение 3-х месяцев.

После приема тирозина возможны такие побочные эффекты, как тошнота, головная боль, усталость, изжога и боли в суставах.

Тирозин не рекомендуется принимать при беременности, кормлении грудью, гиперактивности щитовидной железы (гипертиреозе) или болезни Грейвса. При последних двух заболеваниях прием тирозина повышает уровень тироксина, это усугубляет гипертиреоз и болезнь Грейвса.

Тирозин необходим организму для профилактики:

депрессии;
синдрома дефицита внимания, гиперактивности;
нарколепсии;
расстройств сна.

Метаболизм тирозина — это процесс образования и усвоения тирозина в ходе пяти ферментативных реакций. В организме человека только гепатоциты и почечные канальцы содержат необходимые клетки, которые могут принимать участие в метаболизме тирозина и выделяют все необходимые для этого процесса ферменты. Основных нарушений обмена тирозина четыре: наследственная тирозинемия первого, второго и третьего типа, а также алкаптонурия. Кроме того, в некоторых случаях развивается такое состояние, как гипертирозинемия, не относящееся к нарушениям обмена тирозина и поддающееся коррекции при помощи лечения.

Гипертирозинемия — это повышение концентрации тирозина в крови. Нормальное значение для плазмы крови составляет от 30 до 120 мкмоль/л. Значения > 200 мкмоль/л считаются повышенными. Тем не менее, клинические проявления гипертирозинемии, как правило, не становятся очевидными, пока уровни этой аминокислоты в плазме не превысят 500 мкмоль/л. Гипертирозинемия определяется путем количественного измерения уровня аминокислот в плазме. Этот тест обычно проводится для оценки необъяснимых болезней печени или неврологических нарушений, таких как судороги или задержка развития у детей. Гипертирозинемия также может быть обнаружена при синдроме Фанкони.

Наиболее важным диагностическим фактором при оценке гипертирозинемии является наличие или отсутствие заболеваний печени. Если заболевание печени присутствует, дополнительные тесты должны проводиться в срочном порядке: они могут обнаружить наследственную тирозинемию 1 типа – заболевание, которое требует немедленного лечения.

1. Наследственная тирозинемия 1 типа

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) также известна как гепаторенальная тирозинемия. Это заболевание является наиболее тяжелым расстройством метаболизма тирозина, его частота составляет один случай на 100 тысяч человек.

Наследственная тирозинемия первого типа характеризуется окислительным повреждением клеток при взаимодействии глутатиона и сульфгидрильных групп белков. Свободные аминокислоты окисляются, это приводит к гибели клеток или глубокой экспрессии генов, особенно в печени. В результате многие процессы обмена веществ, в том числе глюконеогенез, детоксикация аммиака и синтез секретируемых белков, нарушаются.

Сам тирозин не является токсичным для печени или почек, но вызывает дерматологические, офтальмологические и психомоторные нарушения при избытке в организме.

Наследственная тирозинемия наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. Характерна распространенность среди определенных этнических групп, в том числе в канадской провинции Квебек. Мутации, вызывающие НТ1, также встречаются у коренных жителей Финляндии.

2. Наследственная тирозинемия 2 типа

Наследственная тирозинемия 2 типа также известна как глазокожная тирозинемия или синдром Рихнера-Ханхарта. Для этого заболевания характерны глазные и кожные патологии. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

3. Наследственная тирозинемия 3 типа

Наследственная тирозинемия 3 типа — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефицитом 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы (HPD), второго фермента на пути катаболизма тирозина. Большинство пациентов с таким диагнозом имеют неврологические дисфункции, в том числе атаксию, судороги и легкую психомоторную заторможенность.

4. Алкаптонурия

Алкаптонурия — это аутосомно-рецессивное расстройство, развивающееся вследствие недостаточной активности диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (HGD, HGO), третьего фермента катаболизма тирозина. Ген, кодирующий заболевание, располагается на хромосоме 3q21-q23. Заболевание является врожденным и приводит не только к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты, но и плохому её выведению с мочой. Вследствие таких процессов метаболит откладывается в мышцах, хрящах, суставах и сухожилиях.

Алкаптонурию обычно подозревают у пациентов, цвет мочи которых спустя некоторое время после взятия образца меняет свой цвет с ярко-желтого на темно-коричневый после подщелачивания. Первые десятилетия жизни болезнь протекает бессимптомно, однако на третьем десятилетии могут проявиться такие внешние признаки алкаптонурии, как появление коричневатого или голубоватого пигмента в хряще уха и склерах. Уровни тирозина при этом могут быть в норме.

Обмен тирозина происходит несколькими путями. Эта аминокислота является отправным продуктом для формирования красящего вещества волос и кожи — пигмента меланина. Когда превращение тирозина в меланин понижено из-за наследственной недостаточности тирозиназы, развивается альбинизм. Кроме того, тирозин является предшественником тироксина. При неполноценном синтезе этого фермента неправильно формируются гормоны щитовидной железы.

Причины гипертирозинемии:

Гипертирозинемия вызывается различными генетическими и приобретенными нарушениями. Основные причины это:

наследственные дефициты ферментов;
переходная тирозинемия новорожденного;
болезни печени;
цинга;
гипертиреоз.

Причины приобретенной тирозинемии

Основной причиной этого заболевания является незрелость фермента, который участвует в ранней стадии преобразования тирозина. Мутирующий ген встречается примерно у 10% недоношенных детей и у совсем малого количества доношенных детей.

Причины тирозинемии 1, 2 и 3 типа

Основная причина тирозинемии 1 типа – это дефицит фумарилацетоацетат гидролазы, последнего участника катаболизма тирозина.

Причина тирозинемии 2 типа — дефицит тирозин-аминотрансферазы (TAT), первого фермента в пути катаболизма тирозина. При данном заболевании в плазме повышено количество тирозина и его метаболитов. Именно такой избыток тирозина приводит к клиническим проявлениям заболевания. Ген, кодирующий ТАТ, содержится на хромосоме 16q22. Мутации в этом гене ответственны за тирозинемию второго типа.

Причина тирозинемии 3 типа — мутации гена HPD на хромосоме 12q24.

Причины алкаптонурии

Симптомы наследственной тирозинемии 1 типа

Основными симптомами наследственной тирозинемии 1 типа являются:

тяжелые прогрессирующие заболевания печени;
дисфункция почечных канальцев;
синдром Фанкони;
ацидоз;
аминоацидурия;
гипофосфатемия (в связи с фосфатной гипотрофией);
проявления рахита;
гепатомегалия;
конъюгированная гипербилирубинемия;
повышение в сыворотке крови альфа-фетопротеина;

Прогрессирование заболеваний печени может быть хроническим или острым, с быстрым ухудшением состояния и ранней смертью. Дисфункция печени обычно приводит к гипогликемии и аномалиям коагуляции. Уровни сыворотки аминотрансферазы обычно лишь слегка повышены и часто несоразмерны заметной степени коагулопатии. Нередко развиваются осложнения печеночной недостаточности, в том числе желтуха, асцит и кровоизлияния в различные части тела и мышцы.

Хроническая форма заболевания характеризуется такими симптомами:

цирроз печени;
гепатоцеллюлярная карцинома.

И острая, и хроническая формы заболевания могут возникать у братьев и сестер с одинаковыми генотипами. Внутрисемейная изменчивость тяжести заболевания может быть частично вызвана соматическим мозаицизмом.

неврологические нарушения;
острые эпизоды периферической невропатии;
рвота;
кишечная непроходимость;
мышечная слабость;
паралич;
кардиомиопатия;
межжелудочковая гипертрофия.

При отсутствии лечения продолжительность жизни пациентов значительно сокращается. Смерть может наступить от острой печеночной недостаточности уже спустя год после рождения или от хронической печеночной недостаточности или гепатоцеллюлярной карциномы в конце второго десятилетия жизни.

Симптомы наследственной тирозинемии 2 типа

Основные симптомы наследственной тирозинемии 2 типа (НТ2) это:

поражения роговицы (язвы и прочее);
светобоязнь;
боль при моргании;
слезотечение;
покраснение;
гиперкератозные бляшки на ладонях и стопах;
эритематозные папулезные поражения.

Около 50 % пациентов с HT2 имеют интеллектуальную инвалидность (умственную отсталость).

Симптомы наследственной тирозинемии 3 типа

Основные симптомы наследственной тирозинемии 3 типа (НТ3) это:

задержка умственного развития;
повышение тирозина в плазме крови.

Гепатоцеллюлярная дисфункция любой этиологии приводит к повышению уровня тирозина в плазме крови и экскреции повышенного количества метаболитов тирозина в моче.

Симптомы алкаптонурии

Ранние признаки алкаптонурии у детей – это темные разводы от мочи, остающиеся на ткани, которые невозможно отстирать. Из-за содержащейся в моче гомогентизиновой кислоты вся моча через некоторое время после сбора окрашивается в темно-бурый цвет.

Далее развиваются такие симптомы:

пиелонефрит;
мочекаменная болезнь;
калькулезный простатит;
серо-коричневая пигментация на ушах, лице, глазах, ладонях, животе и других участках тела;
ушные раковины уплотняются и окрашиваются в серо-голубой цвет;
пигментируется конъюнктива и склера.

Гомогентизиновая кислота откладывается в гортани, вследствие чего у пациента наблюдается охриплость голоса, возникает боль при глотании, дисфагия, одышка.

Поздние симптомы алкаптонурии это:

кальцификация аорты;
пороки сердца;
отложение пигмента в щитовидке и других органах — яичках, селезенке, надпочечниках.

Также развивается охроноз — пигментация всего тела. Пигмент откладывается в крупных суставах и позвоночнике, особенно в пояснично-крестцовой области. Происходит обызвествление нескольких межпозвонковых дисков, развивается охронотический артрит, анкилоз, ревматоидный артрит или остеоартрит. Подмышечные и паховые области становятся коричневыми.

Приобретенная тирозинемия — это наиболее распространенная причина повышенного уровня тирозина в плазме. Заболевание приобретается в раннем возрасте, а не наследуется, вот почему ему присвоено такое название. Переходная тирозинемия новорожденного является редко встречающейся, но актуальной проблемой современной неонатологии. У больных детей появляется вялость, плохой аппетит, метаболический ацидоз и длительная желтуха. Симптомы заболевания быстро исчезают при употреблении аскорбиновой кислоты, кофактора HPD и введении в рацион ребенка специальных смесей (без белка).

Лечение наследственной тирозинемии 1 типа

Лечение заключается в употреблении продуктов с малым количеством фенилаланина или полным отсутствием таких продуктов в рационе. Ограничение количества любых натуральных белков в конечном итоге снижает уровень тирозина в крови. Однако одним питанием невозможно предотвратить прогрессирование печеночной или почечной недостаточности, а также уменьшить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы или неврологических нарушений.

Нитизинон или Орфадин — средства первой линии лечения, ингибирующие фенилпируват диоксигеназу. Такое лечение уменьшает метаболический путь токсичных соединений. Лечение, начатое в раннем возрасте, снижает риск раннего развития гепатоцеллюлярной карциномы. Типичная начальная доза Нитизинона составляет 1 мг/кг в день. Эту норму разделяют на утреннюю и вечернюю порцию.

Если биохимические параметры не нормализовались в течение одного месяца после начала терапии, доза должна быть увеличена до 1,5 мг/кг в день. Дозировку корректируют таким образом, чтобы полностью подавить выделение тирозина.

Метаболический мониторинг осуществляется ежемесячно в течение первого года, затем каждые три месяца на протяжении взросления. Рекомендовано офтальмологическое обследование и ежегодная печеночная томография.

Лечение наследственной тирозинемии 2 типа

Лечение заключается в соблюдении диеты с низким содержанием тирозина и фенилаланина. Уровни тирозина в плазме крови должны быть ниже 500 мкмоль/л. Раннее начало лечения предотвращает когнитивные нарушения, повреждение кожи и глаз.

Лечение наследственной тирозинемии 3 типа

Лечение подразумевает соблюдение диеты с употреблением продуктов с низким содержанием тирозина и фенилаланина. Однако достоверных данных о том, что такая диета может предотвратить или обратить вспять неврологические симптомы, пока нет.

Этиопатогенетическая терапия для алкаптонурии до настоящего времени не разработана. Для предотвращения избыточного образования гомогентизиновой кислоты некоторые специалисты рекомендуют соблюдать низкобелковую диету. С целью улучшения метаболизма тирозина при алкаптонурии рекомендуется ежедневно принимать витамин С (3000 мг и более в день).

По материалам:
http://cursoenarm.net
© 2016 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,
Inc., Kenilworth, NJ, USA
© 2016 UpToDate, Inc.
©2016 NORD — National Organization for Rare Disorders, Inc.
©2005-2016 WebMD, LLC.

Какие проблемы со здоровьем можно решить, прогуливаясь босиком по росе?

источник