Нарушение обмена аминокислот альбинизм

РЕФЕРАТ по курсу «Биология» по теме: «Наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена аминокислот: альбинизм, алкаптонурия..»

Изучением наследственных заболеваний человека занимается преимущественно медицинская генетика. В основе наследственных заболеваний лежат мутации — преимущественно хромосомные и генные, соответственно чему условно говорят о хромосомных болезнях и собственно наследственных (генных) болезнях. Мутация ведёт к нарушению синтеза определенного полипептида (структурного белка или фермента). В зависимости от того, какова роль этого полипептида в жизнедеятельности организма, у больного возникают нарушения (изменения фенотипа) локального или системного порядка.

Роль аминокислот для организма человека чрезвычайно велика. Аминокислоты являются основными структурными элементами белков, необходимы для синтеза иммуноглобулинов, гормонов, служат источником энергии. Каждый фермент или белок имеет специфические свойства и функции, которые определяют и регулируют сложные обменные процессы и развитие организма. Часть аминокислот не может синтезироваться в организме человека. Это незаменимые аминокислоты: триптофан, фенилаланин, метионин, лизин, лейцин, изолейцин, валин и треонин. В детском возрасте к их числу относится гистидин, т.к. организм ребенка не может синтезировать эту аминокислоту в необходимых для нормального роста количествах. Клетки растущих тканей содержат аминокислоты в высоких концентрациях, что является свидетельством высокой интенсивности процессов транспорта аминокислот через клеточные мембраны. Для обеспечения нормального роста и развития важно не только количество поступающих аминокислот, но и их соотношение. При избытке или недостатке аминокислот развиваются явления аминокислотного дисбаланса организма.

К настоящему времени известно более 2500 наследственных ферментопатий, 20 классов наследственных болезней обмена, но только для части из них (для 300) установлен точный уровень метаболического блока и характер ферментативного дефекта. До сих пор большая часть этих заболеваний не диагностируется или выявляется поздно, когда происшедшие нарушения носят необратимый характер. Одна из трудностей ранней диагностики заключается в том, что в период новорожденности у этих детей нет специфических расстройств, а поздние проявления фенотипически схожи с заболеваниями ненаследственного генеза. Вторая особенность состоит в том, что для наследственных заболеваний обмена веществ характерен клинический полиморфизм, обусловленный генетической гетерогенностью. Это объясняется наличием множественных изоаллельных мутаций и возможностью возникновения мутаций в разных генах. Клинические проявления наследственных болезней обмена веществ во многом определяются поражением нервной системы (особенно при нарушениях обмена аминокислот, липидов и кислых гликозамино-гликанов), что в свою очередь, усиливает имеющиеся нарушения и усугубляет тяжесть клинических проявлений заболевания. Для диагностики наследственных болезней важен анализ неврологических симптомов, особенно на ранних стадиях развития, и разграничение их от фенокопий-заболеваний ненаследственной природы со сходной клинической картиной. Важное практическое значение имеет выявление гетерозиготных носителей мутантного гена при наследственных болезнях. Причины нарушения обмена веществ, как правило, относятся к наследственному фактору, хотя они до конца еще не изучены. Основную роль регуляции внутриклеточного метаболизма выполняет генетически передаваемая информация. Если гены начинают мутировать, особенно те, которые кодируют синтезацию ферментов, развиваются дефекты обмена веществ. Также влияют на генные дефекты мутации транспортных и структурных белков, но в меньшей степени. Кроме этого причины нарушения обмена веществ могут быть связаны с патологическими изменениями в функции щитовидной железы, в работе гипофиза и надпочечников. Одной из причин может быть неправильный рацион питания человека, а также несоблюдение норм здорового образа жизни. Как переедания, голодания, так и фанатичная преданность новомодным диетам, непроверенным временем и диетологами, могут спровоцировать сбой в метаболизме. В связи с этим наблюдаются различные вариации наследственных заболеваний из-за возможных изменений в различных генах, контролирующих отдельные звенья обменного процесса. Например, в обмене аминокислоты фенилаланина наблюдается три генетически обусловленных блока, результатом которых являются заболевания фенилкетонурия, алкаптонурия и альбинизм.

Наследственные нарушения обмена аминокислот (первичная аминоацидопатия) – это большая группа врожденных заболеваний, в основе которых лежит генетически обусловленное нарушение синтеза различных ферментов. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапливающемуся в наибольших концентрациях в крови или моче. К наиболее распространенным нарушениям обмена аминокислот относятся: фенилкетонурия, алкаптонурия, цитруллинемия, гистидинемия, тирозинемия, глицинемия, цистиноз, охроноз, гипервалинемия, цитруллинурия и другие.

Все наследственные ферментопатии отличаются наличием скрытого периода, когда болезнь почти не проявляется клинически, но может быть выявлена на основании биохимических, хроматографических и молекулярно-генетических исследований. Первым клиническим проявлением, позволяющим заподозрить наличие первичной аминоацидопатии, является отставанием в психическом развитии ребенка. Однако степень его проявления может быть различной.

Алкаптонурия – нарушение обмена веществ вследствие генной мутации, когда ген, отвечающий за синтез оксидазы, не выполняет свою функцию. Это типично мужское заболевания, поражающее хрящевую ткань (позвоночник, суставы).

Алкаптонурия [alcaptonuria; алкаптон (гомогентизиновая кислота) + греч. uron моча]- врожденное отсутствие фермента – оксидазы гомогентизиновой кислоты, играющего существенную роль в процессе нормального расщепления аминокислот тирозина и фенилаланина. В норме гомогетинзиновая кислота образуется как промежуточный продукт в процессе обмена фенилаланина и тирозина. В дальнейшем гомогетинзиновавя кислота в тканях печени ферментативно расщепляется до фумаровой и ацетоуксусной кислот.

Фенилаланин – незаменимая аминокислота, которая поступает в организм с пищей и самим организмом не синтезируется. Заболевание, возникающее в результате нарушения обмена фенилаланина и тирозина. В связи с отсутствием необходимого фермента нарушается процесс образования кислот, в результате чего могут поражаться суставы. При этом они деформируются, и нарушается их двигательная активность, из-за разрушения хрящевой ткани. Также отмечается, что кислоты накапливаются в организме и в большом количестве выделяются с мочой. Заболевание редкое. Алкаптонурия встречается в Доминиканской республике, Чехословакии, Германии, США, Индии. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. При этом обмен тирозина достигает лишь стадии гомогентизиновой кислоты, которая из-за врожденного недостатка фермента – кислой оксидазы, расщепляющего ее бензольное ядро, дальнейшей трансформации не подвергается и откладывается в коже, костях, хрящах, склере и в других органах, а также выделяется с мочой. В результате окисления гомогентизиновая кислота превращается в меланиноподобный пигмент неизвестной структуры. Аккумуляция кислоты и отложения пигмента в хрящах и других соединительнотканных структурах определяют развитие симптомокомплекса, известного как охроноз: темно-коричневый оттенок кожи и глаз, а также приводит к прогрессирующему поражению суставов, особенно позвоночника. Впервые заболевание описал Скрибониус в 1584 году. В 1859 году немецкий химик Бедекер назвал алкаптоном вещество, содержащееся в моче и обусловливающее потемнение мочи при соприкосновении с воздухом в результате окисления гомогетензиновой кислоты, что приводит к образованию темного пигмента – алкаптона. Болезнь представляет значительный исторический интерес, поскольку именно на основе ее изучения Гаррод выдвинул идею о наследственных метаболических нарушениях. (1909).

Алкаптонурию можно легко распознать еще в младенческом возрасте из-за характерного окрашивания пеленок. На пеленках, смоченных мочой ребенка, остаются темные пятна, а при отстаивании она быстро чернеет, вследствие окисления содержащейся в ней гомогетензиновой кислоты. Патология обычно обнаруживается в грудном возрасте, но в некоторых случаях темная моча не выявлялась до 2-го или 3-го 10-летия жизни. Частота – 2-5 случаев на 1 млн новорождённых. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено. Лечение в детском возрасте не проводится. Взрослым рекомендуется принимать в больших дозах витамин С.

Медленное накопление черного полимера гомогентизиновой кислоты в хряще и других мезенхимальных тканях приводит к черному окрашиванию (алкаптонурический охроноз) щек, носа, склер, ушей, что выявляется к середине жизни. Дегенеративные изменения в пигментированном хряще приводят к развитию артрита примерно у половины больных алкаптонурией старшего возраста. Дефекты соединительной ткани связаны с ингибированием фермента лизилгидроксилазы гомогентизиновой кислоты. Дефект может быть бессимптомным. Моча дает положительную реакцию с реактивом Фелинга и Бенедикта. В отличие от этого темная моча при отравлении фенолом и при меланотических опухолях не обладает такой восстановительной активностью.

Кожные проявления характеризуются развитием выраженной пигментации над скуловой частью лица, в подмышечных впадинах и на гениталиях. Отложения пигмента можно обнаружить также в склере. Иногда пигментация принимает распространенный характер. Больные отмечают общую слабость. В более поздние сроки пигмент откладывается в хрящах, почках, надпочечниках, щитовидной, поджелудочной, предстательной железах, придатках яичка. Отложение пигмента наблюдается и в сердечной мышце, клапанах сердца, эндотелии сосудов. В связи с поражением хрящей суставов после 20-30 лет жизни и позже развивается их деформация. Чаще поражаются большие суставы плечевые, коленные, а также позвоночник. Лечение алкаптонурии симптоматическое: назначается диета с низким содержанием белка. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено. В нормальных условиях гомогентизиновая кислота в крови не определяется. Кроме этого, при нормальных условиях фермент n-оксифенилпируватоксигеназа (вместе с витамином С) превращает n-оксифенилпируват, образованный из тирозина, в гомогентизиновую кислоту. В почках гомогентизиновая кислота превращается в 4-метилацетоуксусную кислоту. Если по каким-то причинам этот процесс тормозится, то накопление гомогентизиновой кислоты приводит к образованию хиноновых полифенолов (охронозных ферментов), которые выводятся почками и обусловливают темную окраску мочи. Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, из-за чего происходит нарушение синтеза коллагена, а охронозный фермент алкаптон не полностью выводится с мочой и откладывается в хрящевой и других видах соединительной ткани, вызывая их хрупкость. Такие изменения часто приводят к кальцификации и дегенеративному артриту позвоночника, суставов конечностей, пигментации склер и хрящей ушных раковин. При этом гомогентизиновая кислота не переходит в малеилацетоуксусную кислоту (не происходит разрыва гидрохинонового кольца). При недостаточности фермента гомогентизиновая кислота появляется в крови и выводится из организма с мочой. Отмечается характерное потемнение мочи, особенно в щелочной среде. Алкаптонурии часто сопутствует почечнокаменная болезнь. В дальнейшем может присоединиться мочекаменная болезнь, осложняющаяся пиелонефритом.

Алкаптонурией чаще болеют мужчины. Ген оксидазы гомогетинзиновой кислоты человека (HGD) локализован на длинном плече 3 хромосомы человека (3q 21-23). Признаки поражения опорно-двигательного аппарата появляются обычно после 30 лет. Характерно преимущественное поражение крупных суставов нижних конечностей: коленных, тазобедренных. Реже в процесс вовлекаются плечевые суставы. Изменения характеризуются вторичным остеоартрозом.

Отмечаются боли механического характера, часто возникает синовит, резистентный к лечению. Количество воспалительных клеток в синовиальной жидкости невелико. У многих пациентов отмечается быстрое прогрессирование деструктивных изменений хряща суставов. Иногда срок, проходящий от дебюта суставного синдрома до развития выраженных изменений, требующих эндопротезирования суставов, может составлять 2-3 года. Нередко отмечается избыточное отложение гомогентезиновой кислоты в связках, сухожилиях и их оболочках, приводящее в ряде случаев к развитию локальных воспалительных изменений и кальцификации. Часто поражается позвоночник. Основные симптомы: боль и ограничение движений преимущественно в поясничном отделе, реже в грудном и шейном отделах позвоночника. На рентгенограммах выявляются изменения, характерные для распространенного остеохондроза а также кальцификация межпозвоночных дисков, что является отличительным признаком охроноза. Возможно как изолированное поражение позвоночника, так и одновременное вовлечение крупных суставов. Клинические признаки поражения позвоночного столба при алкаптонурии могут напоминать анкилозирующий спондилит. При обследовании таких пациентов отмечается значительное ограничение движений позвоночника. При охронозе могут возникать рентгенологические изменения крестцово-подвздошных суставов (остеоартроз), отчасти сходные с таковыми при сакроилеите. Поражение хрящевой ткани ушных раковин встречается практически у всех больных алкаптонурией в развернутой стадии болезни. При этом меняется цвет ушных раковин: он может варьировать от голубого до серого, окраска может быть как интенсивной, так и слегка заметной. Меняется также эластичность ушных раковин: при пальпации они становятся более плотными и ригидными. Реже меняется цвет кожи в области носогубных складок, подмышечных впадин, ладоней. Эти изменения протекают бессимптомно. Очень часто у больных алкаптонурией развивается пигментация склер, что связано с отложением в них депозитов гомогентезиновой кислоты. Интенсивность таких отложений может быть разной. Эти изменения обычно не беспокоят пациентов, но являются одними из признаков данного заболевания, имеющим важное диагностическое значение. При алкаптонурии примерно у 20% больных развиваются изменения аортального клапана (редко — митрального): кальцификация створок, фиброзного кольца, а также восходящего отдела аорты. Эти изменения могут быть значительными, приводить к существенным гемодинамическим нарушениям, требующим в ряде случаев оперативного лечения (протезирование клапанов). Имеются данные о развитии кальциноза коронарных артерий. Калькулезный простатит часто обнаруживается при алкаптонурии. Обычно он протекает мало- или бессимптомно, выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом исследовании. Наиболее информативным для диагностики алкаптонурии является метод количественного определения гомогентизиновой кислоты и бензохиноуксусной кислоты в моче. Для этого используется ферментативная спектрофотометрия или жидкостная хроматография. Более простым, но менее точным способом выявления данного заболевания является оценка цвета мочи через 12-24 ч после пребывания её на воздухе. В этом случае происходит окисление алкаптона, что приводит к изменению цвета мочи (становится бурой или чёрной). Данные изменения происходят только при щелочных значениях рН мочи, поэтому при кислой реакции мочи необходимо её подщелачивание.

В ряде случаев диагноз алкаптонурия может быть установлен при выявлении характерной пигментации хряща в ходе артроскопии, синовиальной оболочки во время микроскопического исследования или клапанов сердца в ходе их протезирования. Важно разграничить генетическую алкаптонурию от алкаптонурии при гиповитаминозе С. Последняя исчезает после назначения адекватной дозы аскорбиновой кислоты. Прогноз заболевания для жизни благоприятный.

Альбинизм – группа генетических заболеваний, характеризующихся дефицитом синтеза пигмента меланина. Это аутосомно-рецессивное заболевание. Альбинизм — наследственный доминантный ферментный дефект тирозиназы — фермента, который катализирует превращение тирозина в диоксифенплаланип (ДОФА), промежуточный продукт на пути синтеза пигмента меланина, с одной стороны, и адреналина и норадрсналина — с другой. При альбинизме синтез гормонов не нарушен. Имеется дефект фермента в митохондриях меланобластов.

Существует классификация данного заболевания.

OCA (глазокожный альбинизм связан с дефицитом меланина в коже, волосах и глазах. ОСА-форма альбинизма подразделяется на две подгруппы – тирозин-дефицитную (OCA 1,альбинизм типа I) и тирозин-положительную (OCA 2, альбинизм типа II).

OCA 1 тирозин-дефицитный альбинизм обусловлен дефицитом каталитической активности тирозиназы и подразделяется на несколько подгрупп:

— Тип 1A- тирозин-отрицательная форма. Активность тирозиназы и биосинтез меланина полностью блокированы.

— Тип 1B – желтая форма. Активность тирозиназы и биосинтез меланина значительно снижены.

— Тип 1ts – температурочувствительная форма.

— Тип lll – минимально-пигментированная форма.

OCA 2 MIM 203200 тирозиназа-положительный альбинизм обусловлен аномальностью «P» полипептида, который, предположительно, осуществляет транспорт меланосомального тирозина. Это тирозиназа-позитивный альбинизм, получивший наибольшее распространение у африканцев и афроамериканцев. Частота этого заболевания в ЮАР составляет 1:4000, а в Нигерии – 1:P1100. Заболевание наследуется аутосомно-рецесивно и обусловлено мутациями в гене интегрального мембрального протеина Р, локализованного на хромосоие 15q11–q12 и содержащего 25 экзонов. Мажорной мутацией считают делецию 7-го экзона, на долю которой приходится около 60% всех случаев. Экспрессируемый геном белок локализован на мембране меланосом и осуществляет транспорт ионови , возможно, тирозина через мембрану. Для этой формы альбинизма характерно снижение пигментации кожи и волос. С рождения волосы светлые с золотистым оттенком и их пигментация может увеличиватся с возрастом. Кожа больных, как правило, светлая, но в отдельных случаях может быть коричневой. По мере роста больного пигментация кожи может увеличиваться, вследствии чего появляются родинки, однако, больные не загорают. Для этой формы альбинизма также характерно снижение пигментации сетчатки и амблиопия.

OCA 3 brown. MIM 203290 этот вариант альбинизма появляется при снижении концентрации тирозиназа-связанного белка 1-го типа, ген которого локализован на хромосоме 9p23.основная функция этого белка заключается в стабилизации активности тирозиназы и обеспечении начального этапа синтеза ДГИКК –меланина( коричневого эумеланина). Заболевание встречается достаточно редко и его клинические проявления сходны с таковыми при OCA 1,альбинизм типа I, однако менее выражены. В волосах и коже новорожденного ребенка присутствует меланин и его количество может увеличиваться с возрастом. Больные загорают и имеют пигментные невусы. Поражение глаз менее выражено, чем при OCA 2, OCA 1.

OA1 – глазной альбинизм, сцепленный с полом. Ассоциирован с умеренной кожной гипопигментацией в сочетании с гипопигментацией радужной оболочки и ретины, а также фотофобией, нистагмом и стабизмом.

Причина альбинизма типа I – мутации гена тирозиназы. Альбинизм при рождении ребенка проявляется белыми волосами, светло-серыми глазами, молочно-белой кожей. У части лиц с альбинизмом типа I активность тирозиназы отсутствует полностью, и у них на всю жизнь сохраняется такой фенотип. У остальных со временем развивается частичная пигментация радужек, волос и кожи, степень которой зависит от расовой принадлежности. Однако при сравнении с родственниками первой степени альбиносы всегда выглядят более светлыми. Изменения глаз при полном альбинизме включают снижение остроты зрения, нистагм, светобоязнь ,нарушения бинокулярного зрения . Тяжесть поражения глаз соответствует степени гипопигментации кожи.

Причина альбинизма типа II – мутации гена OCA2. При рождении ребенка альбинизм типа II проявляется белыми волосами, светло-серыми глазами, молочно-белой кожей. Изменения глаз включают снижение остроты зрения, нистагм, светобоязнь, нарушения бинокулярного зрения. Тяжесть поражения глаз соответствует степени гипопигментации кожи. Активность тирозиназы составляет 20-30% от нормы. Иногда волосы таких больных имеют специфический платиновый цвет (платиновый и желтый вариант альбинизма). По мере роста ребенка цвет волос и кожи может становиться более интенсивным, у ряда больных появляются родинки и способность загорать. Некоторые типы мутаций в гене тирозиназы ассоциированы с симптомами, так называемого, температурочувствительного альбинизма. При этой форме заболевания отмечается разная интенсивность окраски волос на открытых и спрятанных под одеждой участках кожи. Так на голове и в подмышечных впадинах пигментация волос снижена или отсутствует, в то время как на разгибательных поверхностях рук и ног – волосы пигментированы. То есть синтез меланина происходит при воздействии низких температур и прекращается при их повышении.

Различают общий и местный альбинизм. При общем альбинизме кожа очень белая с повышенной чувствительностью к солнечным лучам, волосы светлые, иногда совсем белые, радужная и пигментная оболочки не окрашены, что приводит к светофобии. Может встречаться центральная скотома в результате чрезмерного освещения макулы. При местном или парциальном альбинизме наблюдается отсутствие пигмента в отдельной пряди волос в области лба. При гистологическом исследовании полное отсутствие меланобластов и меланоцитов. Причина – отсутствие фермента тирозиназы, необходимого для синтеза меланина. Проявляется депигментацией кожи, волос, радужки глаз одинаково для всех рас. Альбинизм представляет собой врожденное отсутствие кожного пигмента меланина, которое развивается при нарушении синтеза фермента тирозиназы, в результате чего прекращается образование меланина из тирозина. Выделяют несколько форм альбинизма — тотальный, неполный и частичный альбинизм.

Тотальный альбинизм наследуется по аутосомно-рецессивному типу со средней частотой 1:10 000—20 000 новорожденных. С рождения у ребенка отмечается отсутствие окрашивания кожи, волос и радужной оболочки глаз, из-за отсутствия пигмента в тканях глаза зрачки кажутся красными. Эти проявления сопровождаются сухостью кожи, нарушением потоотделения, иногда недостаточным или, напротив, избыточным оволосением, особенно на открытых участках. У детей легко возникают солнечные ожоги, выражена светобоязнь, нередко диагностируются сходящееся косоглазие, снижение остроты зрения. Часто развиваются иммунодефицит (частые инфекционные заболевания), сопутствующие пороки развития других органов и систем, олигофрения. Неполный альбинизм наследуется аутосомно-доминантно, но в некоторых случаях наследование может происходить рецессивно. Активность тирозиназы снижена, но полной блокады ее синтеза нет. Наблюдается светлая окраска кожи, волос, радужки. Возможна светобоязнь, других дефектов и аномалий обычно не регистрируется. При нормальном метаболизме фенилаланина и тирозина (обе аминокислоты связаны между собой в обмене) образуется кожный черный пигмент меланин. Врожденное отсутствие этого пигмента в глазах, коже и волосах у лиц с альбинизмом обусловлено недостаточностью одного из ферментов метаболизма фенилаланина и тирозина. Болезнь вызывается невозможностью синтезирования тирозина и фенилаланина и имеет наследственную этиологию. Отсутствие фермента тирозиназы нарушает превращение тирозина в диоксифенилаланин, необходимый для образования меланина, кожного пигмента. Кожа таких детей молочно-белого цвета с белесо-желтоватыми волосами. При полном отсутствии меланина отмечаются просвечивание радужной оболочки, светобоязнь, судороги глазных мышц, в виде спонтанных движений глазных яблок. Интеллект обычно остается нормальным, хотя описывают случаи глухоты в сочетании с немотой, эпилепсией, умственной отсталостью. Прямые солнечные лучи у таких детей вызывают выраженное воспаление кожи. Лечения нет. Необходимо охранять ребенка от ожогов прямыми солнечными лучами. Частичный альбинизм наследуется по аутосомно-доминантному типу, распознается при наличии участков ахромии (бесцветных участков) на коже живота, лица, нижних конечностей, прядей седых волос. Лишенные пигмента пятна имеют неправильную форму, хорошо заметна граница между депигментированным участком и здоровой кожей, на поверхности этих измененных участков могут находиться мелкие, темно-коричневого цвета пятнышки. Вокруг очага депигментации кожа может быть более темного цвета, чем нормальная: образуется окружающий пятно коричневый ободок. Патологических изменений со стороны других органов или систем при полном альбинизме обычно не бывает, однако частичный альбинизм нередко сопутствует каким-либо иным наследственным синдромам (например, синдрому Чедиака—Хигаси и некоторым другим). Эффективных методов лечения альбинизма на настоящий момент нет. Рекомендуются применение солнцезащитных средств и ограничение пребывания под прямыми солнечными лучами, для придания коже желтоватого оттенка в косметических целях, для маскировки внешнего дефекта при тотальном и неполном альбинизме иногда назначают B-каротин. Необходимо наблюдение офтальмолога для предупреждения различных нарушений зрения и болезней глаз. У альбиносов образование и обмен адреналина не нарушаются, поэтому трудно предположить, что обмен тирозина тормозится на более ранних стадиях превращения (до стадии образования ДОФА). Вместе с тем наблюдают и такое патологическое состояние, при котором усиленно образуется меланин. Так, в процессе развития злокачественной опухоли — меланомы — значительная часть тирозина и фенилаланина используется клетками для синтеза меланина. Возникает дефицит этих аминокислот, что вызывает нарушение белкового обмена. L-ДОФА; катализирует три реакции в цепи биосинтеза меланина: 1) гидроксилирование l-тирозина, т.е. превращение тирозина в 3,4-диоксифенилаланин (ДОФА, dopa) 2) окисление ДОФА в ДОФА-хинон; 3) окисление 5,6-диоксииндола в индол-5,6-хинон. Дофахинон в меланоцитах переходит в эумеланин путем последовательных спонтанных (неэнзиматических) реакций, включая циклизацию и окислительную полимеризацию. На ранних стадиях дофахинон проходит внутримолекулярную циклизацию, при которой аминогруппы образуют систему хинона, формируя лейкодопахинон, который окисляется до допохрома (Raper красный компонент). Допахром при физиологических условиях проходит реорганизацию и путем декарбоксилирования превращается в 5,6-дигидрохиндол и 5,6- дигидрохиндол-2-карбоксиловую кислоту. Синтезируемые соединения включаются в высокомолекулярный полимер эумеланин. Для переключения синтеза с эумеланина на феомеланин в меланоцитах необходимо наличие цистеина, содержащего реактивные сульфгидрильные группы, которые реагируя с допахиноном, образуют цистеинилдопа продукты. Метаболические пути ведущие к формированию эумеланин а и феомеланин а. Оба цикла начинаются с энзиматического превращения тирозина в дофа и дофахинон. Последующие пути зависят от биохимической среды пигментной клетки, которая находится под генетическим контролем. В эумеланин-формирующих меланоцитах дофахинон проходит классический путь меланогенеза, результатом которого является образование черного нерастворимого гетерополимера путем окислительного связывания различных индольных продуктов. В феомеланин-формирующих меланоцитах переключение цикла приводит к образованию сульфгидрильного пигмента через SH-содержащие компоненты, такие как цистеин. Цистеин реагирует с дофахином неэнзиматически, формируя цистеинилдофа, который легко превращается в бензотриазин путем окислительной циклизации цистеинильных остатков.

источник

Нарушение трансаминирования и окислительного дезаминирования.Процессы трансаминирования и дезаминирования имеют универсальное значение для всех живых организмов и всех аминокислот: трансаминирование приводит к образованию аминокислот, дезаминирование — к их разрушению.

Сущность реакции трансаминирования заключается в обратимом переносе аминогруппы от аминокислоты на а-кетокислоту без промежуточного образования свободного аммиака. Реакция катализируется специфическими ферментами: аминотрансферазами или трансаминазами, кофакторами которых являются фосфорилированные формы пиридоксина (пиридоксальфосфат и пиридок-саминофосфат).

Нарушения реакции трансаминирования могут возникать по нескольким причинам: это прежде всего недостаточность пиридоксина (беременность, подавление сульфаниламидными препаратами кишечной флоры, частично синтезирующей витамин, торможение синтеза пиридоксальфосфата во время лечения фтивазидом). Снижение активности трансаминаз происходит также при ограничении синтеза белков (голодание, тяжелые заболевания печени). Если в отдельных органах возникает некроз (инфаркт миокарда или легких, панкреатит, гепатит и др.), то вследствие разрушения клеток тканевые трансаминазы поступают в кровь и повышение их активности в крови при данной патологии является одним из диагностических тестов. В изменении скорости трансаминирования существенная роль принадлежит нарушению соотношения между субстратами реакции, а также гормонам, особенно гликокортикоидам и гормону щитовидной железы, оказывающим стимулирующее влияние на этот процесс.

Угнетение окислительного дезаминирования, приводящее к накоплению неиспользованных аминокислот, может вызвать повышение концентрации аминокислот в крови — гипераминоацидемию. Следствием этого является усиленная экскреция аминокислот почками (аминоацидурия) и изменение соотношения отдельных аминокислот в крови, создающие неблагоприятные условия для синтеза белковых структур. Нарушение дезаминирования возникает при недостатке компонентов, прямо или косвенно участвующих в этой реакции (недостаток пиридоксина, рибофлавина, никотиновой кислоты; гипоксия; белковая недостаточность при голодании).

Нарушения декарбоксилирования.Являясь очень важным, хотя и не универсальным, направлением белкового обмена, декарбоксилирование протекает с образованием CO₂ и биогенных аминов. Декарбоксилированию подвергаются только некоторые аминокислоты: гистидин — с образованием гистамина, тирозин — тирамина, 1-глутаминовая кислота — γ-аминомасляной кислоты, 5-гидрокситриптофан — серотонина, производные тирозина (3,4-диоксифенилаланин) и цистина (1-цистеиновая кислота) — соответственно 3,4-диоксифенилэтиламина (дофамин) и таурина.

Биогенные амины, как известно, обладают специфической биологической активностью и увеличение их количества может вызвать ряд патологических явлений в организме. Причиной такого увеличения может быть не только усиление декарбоксилирования соответствующих аминокислот, но и угнетение окисления аминов и нарушение их связывания белками. Так, например, при гипоксических состояниях, ишемии и деструкции тканей (травмы, облучение и др.) ослабляются окислительные процессы, что способствует усилению декарбоксилирования. Появление большого количества биогенных аминов в тканях (особенно гистамина и серотонина) может вызвать значительное нарушение местного кровообращения, повышение проницаемости сосудов и повреждение нервного аппарата.

Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот.Прохождение аминокислот через определенные метаболические пути детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов. Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Клиническая картина такого заболевания определяется, во-первых, появлением слишком большого количества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, а во-вторых, дефицитом вещества, которое должно было образоваться.

Таких генетически обусловленных нарушений обмена аминокислот известно довольно много; все они наследуются рецессивно. Некоторые из них представлены в табл. 4.

Нарушения обмена фенилаланина. Фенилаланин в норме необратимо окисляется в тирозин. Если же в печени нарушается синтез необходимого для этого фермента фенилаланингидроксилазы (схема 14, блок а), то окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот — развивается фенилкетонурия. Однако этот путь обладает малой пропускной способностью и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови, тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые же месяцы жизни ведет к тяжелому поражению центральной нервной системы и неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Кроме того, при увеличенной выработке фенилпировиноградной кислоты тормозится активность фермента (дофамингидроксилазы), необходимого для образования катехоламинов (адреналина, норадреналина). Поэтому тяжесть наследственного заболевания определяется комплексом всех этих нарушений.

Установить болезнь можно с помощью следующей пробы: при добавлении к свежей моче нескольких капель 5% раствора трихлоруксусного железа появляется оливково-зеленая окраска. Больные погибают в детстве, если не проводится специальное лечение, которое заключается в постоянном, но осторожном (контроль за аминокислотным составом крови) ограничении поступления фенилаланина с пищей.

Нарушения обмена тирозина. Обмен тирозина осуществляется несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую (см. рис. 14.9, блок 6) первая, а также тирозин выделяются с мочой. Это нарушение носит название тирозиноза. Если же задержка окисления тирозина происходит в момент превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную (см. рис. 14.9, блок в), развивается алкаптонурия. Фермент, окисляющий гомогентизиновую кислоту (оксидаза гомогентизиновой кислоты), образуется в печени. В норме он настолько быстро разрывает ее гидрохиноновое кольцо, что кислота «не успевает» появиться в крови, а если и появляется, то быстро выводится почками. При наследственном дефекте этого фермента гомогентизиновая кислота в большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием в ней алкаптона («захватывающий щелочь»). Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани — хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вследствие чего появляются темные пятна в области ушей, носа, щек, на склерах. Иногда развиваются тяжелые изменения в суставах.

Тирозин, кроме того, является исходным продуктом для образования красящего вещества кожи и волос — меланина. Если превращение тирозина в меланин уменьшено из-за наследственной недостаточности тирозиназы (см. рис. 14.9, блок д), возникает альбинизм.

Наконец, тирозин является предшественником тироксина. При недостаточном синтезе фермента, катализирующего процесс йодирования тирозина свободным йодом (см. рис. 14.9, блок г), нарушается образование гормонов щитовидной железы.

Нарушения обмена триптофана. Основной путь метаболизма триптофана приводит к синтезу амида никотиновой кислоты, который играет очень важную роль в жизнедеятельности организма, являясь простетической группой ряда окислительных ферментов — никотинамидадениндинук-леотида (НАД) и его восстановленной формы никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ). Поэтому при недостаточности никотиновой кислоты и ее амида нарушаются многие обменные реакции, а при значительном дефиците этих веществ развивается пеллагра.

Нарушение обмена триптофана может проявиться также в изменении количества образующегося из него серотонина.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

• фенилкетонурия — нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;
• алкаптонурия — нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;
• глазно-кожный альбинизм — обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ) — тяжелое наследственное заболевание, которое характеризуется главным образом поражением нервной системы. В результате мутации гена, контролирующего синтез фенилаланингидроксилазы, развивается метаболический блок на этапе превращения фенилаланина в тирозин, вследствие чего основным путем преобразования фенилаланина становится дезаминирование и синтез токсических производных — фенилпировиноградной, фенил-молочной и фенилуксусной кислот. В крови и тканях значительно увеличивается содержание фвнилаланина (до 0,2 г/л и более при норме 0,01-0,02 г/л). Существенную роль в патогенезе болезни играет недостаточный синтез тирозина, который является предшественником катехоламинов и меланина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

НАРУШЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА. Наиболее часто встречающимися болезнями, связанными с нарушением аминокислотного обмена, являются фенилкетонурия и альбинизм.
В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека фенилкетонурия и альбинизм.
Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000—1:10 000, в Беларуси — 1:6000. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу; больные — рецессивные гомозиготы (аа). Мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, картирован (12q22-q24), идентифицирован и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов).
Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых аминокислот. Только часть ФА используется для синтеза белков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если фермент фенилаланингидроксилаза не активен, то ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит «мышиный» запах. Высокая концентрация ФПВК приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания. ФПВК является нейро-тропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина.
Выделяются три формы этого заболевания. Фенилкетонурия I имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, вызывается мутациями гена РАН, локализованного на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.1).
Фенилкетонурия //также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3. Частота заболевания составляет 1:100 000. Вследствие недостаточности дигидроптеридин-редуктазы нарушается восстановление активной формы тетра-гидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана, что приводит к накоплению метаболитов, нарушению образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда. В патогенезе заболевания имеет значение также снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости.
Фенилкетонурия III наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерина синтазы, которая участвует в синтезе тетра-гидробиоптерина из дигидронеоптерина трифосфата. Частота заболевания составляет 1:30 000. Главную роль в генезе заболевания играет дефицит тетрагидробиоптерина.
Диагностика заболевания осуществляется биохимическими методами: ещё до развития клинической картины в моче определяется ФПВК, в крови — высокое содержание фенилаланина. В родильных домах обязательно проводится скрининг-тест на фенилкетонурию.
Альбинизм встречается в разных популяциях с разной частотой — от 1:5000 до 1:25 000. Наиболее распространенная его форма — глазо-кожный тирозиназонегативный альбинизм — наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Основными клиническими проявлениями альбинизма в любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению (вызывает воспалительные заболевания кожи). У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Диагностика заболевания не представляет затруднений.

61. Наследственные болезни углеводного обмена (галактоземии)

К наследственным болезням, связанным с нарушением обмена углеводов, относят, например, галактоземию, при которой нарушен процесс ферментативного превращения галактозы в глюкозу. В результате галактоза и продукты ее обмена накапливаются в клетках и оказывают повреждающее действие на печень, центральную нервную систему и др. Клинически галактоземия проявляется поносом, рвотой с первых дней жизни ребенка, стойкой желтухой в связи с поражением и увеличением размеров печени, помутнением хрусталика (катаракта), задержкой умственного и физического развития.

К наследственным нарушениям обмена углеводов относится сахарный диабет (см. Диабет сахарный) и ряд других заболеваний.

Патология углеводного обмена.Увеличение содержания глюкозы в крови — гипергликемия может происходить вследствие чрезмерно интенсивного глюконеогенеза либо в результате понижения способности утилизации глюкозы тканями, например при нарушении процессов ее транспорта через клеточные мембраны. Понижение содержания глюкозы в крови — гипогликемия — может являться симптомом различных болезней и патологических состояний, причем особенно уязвимым в этом отношении является мозг: следствием гипогликемии могут быть необратимые нарушения его функций.

Генетически обусловленные дефекты ферментов У. о. являются причиной многих наследственных болезней. Примером генетически обусловленного наследственного нарушения обмена моносахаридов может служить галактоземия, развивающаяся в результате дефекта синтеза фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Признаки галактоземии отмечают также при генетическом дефекте УДФ-глюкоза-4-эпимеразы. Характерными признаками галактоземии являются гипогликемия, галактозурия, появление и накопление в крови наряду с галактозой галактозо-1-фосфата, а также снижение массы тела, жировая дистрофия и цирроз печени, желтуха, катаракта, развивающаяся в раннем возрасте, задержка психомоторного развития. При тяжелой форме галактоземии дети часто погибают ни первом году жизни вследствие нарушений функций печени или пониженной сопротивляемости инфекциям.

Примером наследственной непереносимости моносахаридов является непереносимость фруктозы, которая вызывается генетическим дефектом фруктозофосфатальдолазы и в ряде случаев — снижением активности Фруктоза-1,6-дифосфат-альдолазы. Болезнь характеризуется поражениями печени и почек. Для клинической картины характерны судороги, частая рвота, иногда коматозное состояние. Симптомы заболевания появляются в первые месяцы жизни при переводе детей на смешанное или искусственное питание. Нагрузка фруктозой вызывает резкую гипогликемию.

Заболевания, вызванные дефектами в обмене олигосахаридов, в основном заключаются в нарушении расщепления и всасывания углеводов пищи, что происходит главным образом в тонкой кишке. Мальтоза и низкомолекулярные декстрины, образовавшиеся из крахмала и гликогена пищи под действием a-амилазы слюны и сока поджелудочной железы, лактоза молока и сахароза расщепляются дисахаридазами (мальтазой, лактазой и сахаразой) до соответствующих моносахаридов в основном в микроворсинках слизистой оболочки тонкой кишки, а затем, если процесс транспорта моносахаридов не нарушен, происходит их всасывание. Отсутствие или снижение активности дисахаридаз к слизистой оболочке тонкой кишки служит главной причиной непереносимости соответствующих дисахаридов, что часто приводит к поражению печени и почек, является причиной диареи, метеоризма (см. Мальабсорбции синдром). Особенно тяжелыми симптомами характеризуется наследственная непереносимость лактозы, обнаруживающаяся обычно с самого рождения ребенка. Для диагностики непереносимости сахаров применяют обычно нагрузочные пробы с введением натощак per os углевода, непереносимость которого подозревают. Более точный диагноз может быть поставлен путем биопсии слизистой оболочки кишечника и определения в полученном материале активности дисахаридаз. Лечение состоит в исключении из пищи продуктов, содержащих соответствующий дисахарид. Больший эффект наблюдают, однако, при назначении ферментных препаратов, что позволяет таким больным употреблять обычную пищу. Например, в случае недостаточности лактазы, содержащий ее ферментный препарат, желательно добавлять в молоко перед употреблением его в пищу. Правильный диагноз заболеваний, вызванных недостаточностью дисахаридаз, крайне важен. Наиболее частой диагностической ошибкой в этих случаях являются установление ложного диагноза дизентерии, других кишечных инфекций, и лечение антибиотиками, приводящее к быстрому ухудшению состояния больных детей и тяжелым последствиям.

Заболевания, вызванные нарушением обмена гликогена, составляют группу наследственных энзимопатий, объединенных под названием гликогенозов. Гликогенозы характеризуются избыточным накоплением гликогена в клетках, которое может также сопровождаться изменением структуры молекул этого полисахарида. Гликогенозы относят к так называемым болезням накопления. Гликогенозы (гликогенная болезнь) наследуются по аутосомно-рецессивному или сцепленному с полом типу. Почти полное отсутствие в клетках гликогена отмечают при агликогенозе, причиной которого является полное отсутствие или сниженная активность гликогенсинтетазы печени.

Заболевания, вызванные нарушением обмена различных гликоконъюгатов, в большинстве случаев являются следствием врожденных нарушений распада гликолипидов, гликопротеинов или гликозаминогликанов (мукополисахаридов) в различных органах. Они также являются болезнями накопления. В зависимости от того, какое соединение аномально накапливается в организме, различают гликолипидозы, гликопротеиноды, мукополисахаридозы. Многие лизосомные гликозидазы, дефект которых лежит в основе наследственных нарушений углеводного обмена, существуют в виде различных форм, так называемых множественных форм, или изоферментов. Заболевание может быть вызвано дефектом какого-либо одного изофермента. Так, например. болезнь Тея — Сакса — следствие дефекта формы AN-ацетилгексозаминидазы (гексозаминидазы А), в то время как дефект форм А и В этого фермента приводит к болезни Сандхоффа.

Большинство болезней накопления протекает крайне тяжело, многие из них пока неизлечимы. Клиническая картина при различных болезнях накопления может быть сходной, и, напротив, одно и то же заболевание может проявляться по-разному у разных больных. Поэтому необходимо в каждом случае устанавливать ферментный дефект, выявляемый большей частью в лейкоцитах и фибробластах кожи больных. В качестве субстратов применяют гликоконьюгаты или различные синтетические гликозиды. При различных мукополисахаридозах, а также при некоторых других болезнях накопления (например, при маннозидозе) выводятся с мочой в значительных количествах различающиеся по структуре олигосахариды. Выделение этих соединений из мочи и их идентификацию проводят с целью диагностики болезней накопления. Определение активности фермента в культивируемых клетках, выделенных из амниотической жидкости, получаемой при амниоцентезе при подозрении на болезнь накопления, позволяет ставить пренатальный диагноз.

При некоторых заболеваниях серьезные нарушения У. о. возникают вторично. Примером такого заболевания является диабет сахарный, обусловленный либо поражением b-клеток островков поджелудочной железы, либо дефектами в структуре самого инсулина или его рецепторов на мембранах клеток инсулинчувствительных тканей. Алиментарные гипергликемия и гиперинсулинемия ведут к развитию ожирения, что увеличивает липолиз и использование неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в качестве энергетического субстрата. Это ухудшает утилизацию глюкозы в мышечной ткани и стимулирует глюконеогенез. В свою очередь, избыток в крови НЭЖК и инсулина ведет к увеличению синтеза в печени триглицеридов (см. Жиры) и холестерины и, соответственно, к увеличению концентрации в крови липопротеинов очень низкой и низкой плотности. Одной из причин, способствующих развитию таких тяжелых осложнений при диабете, как катаракта, нефропатия, англопатия и гипоксия тканей, является неферментативное гликозилирование белков.

62. Наследственные болезни соединительной ткани (мукополисахаридозы)

Мукополисахаридозы или сокращенно МПС, или MPS (от (мукополисахариды + -ōsis)) — группа метаболических заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена кислых гликозаминогликанов (GAG, мукополисахаридов), вызванных недостаточностью лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов. Заболевания связаны с наследственными аномалиями обмена, проявляются в виде «болезни накопления» и приводят к различным дефектам костной, хрящевой, соединительной тканей.

В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют несколько основных типов мукополисахаридозов:

• I тип — синдром Гурлер (мукомполисахаридоз I H — Hurler), синдром Гурлера-Шейе (мукополисахаридоз I H/S — Hurler-Scheie), синдром Шейе (мукополисахаридоз I S — Scheie). Обусловлен дефицитом альфа-L-идуронидазы (фермент катаболизма мукополисахаридов). Заболевание постепенно приводит к накоплению в тканях гепарансульфата и дерматансульфата. Выделяют три фенотипа: синдром Гурлера, синдром Шейе и синдром Гурлера-Шейе.
• II тип — синдром Хантера
• III тип — синдром Санфилиппо
• IV тип — синдром Моркио
• V тип — синдром Шейе
• VI тип — синдром Марото—Лами
• VII тип — синдром Слая дефицит р-глюкуронидазы

63. Менделизирующие признаки у человека

Менделирующими признаками называются те, наследование которых про исходит по закономерностям, установленным Г. Менделем. Менделирующие признаки определяются одним геном моногенно (от греч.monos-один) то есть когда проявление признака определяется взаимодействием аллельных генов, один из которых доминирует (подавляет) другой. Менделевские законы справедливы для аутосомных генов с полной пенетрантностью (от лат.penetrans-проникающий, достигающий) и постоянной экспрессивностью (степенью выраженности признака).
Если гены локализованы в половых хромосомах (за исключением гомологичного участка в Х- и У-хромосомах), или в одной хромосоме сцеплено, или в ДНК органоидов, то результаты скрещивания не будут следовать законам Менделя.
Общие законы наследственности одинаковы для всех эукариот. У человека также имеются менделирующие признаки, и для него характерны все типы их наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с половыми хромосомами (с гомологичным участком Х- и У-хромосом).

Типы наследования менделирующих признаков:
I. Аутосомно-доминантный тип наследования. По аутосомно-доминантному типу наследуются некоторые нормальные и патологические признаки:
1) белый локон над лбом;
2) волосы жесткие, прямые (ежик);
3) шерстистые волосы — короткие, легко секущиеся, курчавые, пышные;
4) кожа толстая;
5) способность свертывать язык в трубочку;
6) габсбургская губа — нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот;
7) полидактилия (от греч.polus – многочисленный, daktylos- палец) – многопалость, когда имеется от шести и более пальцев;
8) синдактилия (от греч. syn — вместе)-сращение мягких или костных тканей фаланг двух или более пальцев;
9) брахидактилия (короткопалость) – недоразвитие дистальных фаланг пальцев;
10) арахнодактилия (от греч. агаhna – паук ) – сильно удлиненные «паучьи» пальцы

II. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Если рецессивные гены локализованы в аутосомах, то проявиться они могут при браке двух гетерозигот или гомозигот по рецессивному аллелю.
По аутосомно-рецессивному типу наследуются следующие признаки:
1)волосы мягкие, прямые;
2)кожа тонкая;
3)группа крови Rh-;
4)неощущение горечи вкуса фенилкарбамида;
5)неумение складывать язык в трубочку;
6)фенилкетонурия – блокируется превращение фенилаланина в тирозин, который превращается в фенилпировиноградную кислоту, являющуюся нейротропным ядом (признаки – судорожные синдромы, отставание в психическом развитии, импульсивность, возбудимость, агрессия);
7)галактоземия — накопление в крови галактозы, которая тормозит всасывание глюкозы и оказывает токсическое действие на функцию печени, мозга, хрусталика глаза;
8)альбинизм.
Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков.
Некоторые признаки долгое время считались менделевскими, однако их механизм наследования, вероятно, основывается на более сложной генетической модели и, возможно, задействует более одного гена. К ним относятся:
цвет волос
цвет глаз
палец Мортона
скручивание языка

64. Наследственные болезни циркулирующих белков (талассемии)

Талассемия (анемия Кули) — наследуемое по рецессивному типу (двухаллельная система) в основе которых лежит снижение синтеза полипептидных цепей, входящих в структуру нормального гемоглобина. В норме основным вариантом гемоглобина (97%) взрослого человека является гемоглобин А. Это тетрамер, состоящий из двух мономеров α-цепей и двух мономеров β-цепей. 3% гемоглобина взрослых представлено гемоглобином А2, состоящем из двух альфа- и двух дельта-цепей. Существуют два гена HBA1 и HBA2, кодирующих мономер альфа и один HBB ген, кодирующий мономер бета. Наличие мутации в генах гемоглобина может привести к нарушению синтеза цепей определенного вида.

65. Кареотип человека. Строение и виды хромосом. См. вопр. 12 и 22

66. . Наследственные болезни циркулирующих белков (серповидноклеточная анемия)

Серповидноклеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидноклеточной анемии.

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидноклеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Серповидноклеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу (с неполным доминированием). У носителей, гетерозиготных по гену серповидноклеточной анемии, в эритроцитах присутствуют примерно в равных количествах гемоглобин S и гемоглобин А. При этом в нормальных условиях у носителей симптомы практически никогда не возникают, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. Симптомы у носителей могут появиться при гипоксии (например, при подъеме в горы) или тяжелой дегидратации организма. У гомозигот по гену серповидноклеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.

Серповидноклеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причем больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врожденной устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке. Повышенной устойчивостью к малярии обладают и гетерозиготы-носители, которые анемией не болеют (преимущество гетерозигот), что объясняет высокую частоту этого вредного аллеля в африканских

источник

2. Разберем наиболее часто встречающиеся болезни, свя­занные с нарушением аминокислотного обмена: фенилкетонурию и альбинизм.

В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту — тирозин, который в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в меланин (пигмент). В результате нарушения активности этих фер­ментов развиваются два наследственных заболевания обмена че­ловека: фенилкетонурия и альбинизм.

фенилаланин

тирозиназа

ФЕНИЛКЕ-

Схема нормального обмена и его нарушений аминокислоты фенилаланина

2.1 Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в человечес­ких популяциях с относительно высокой частотой — 1:10000. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу — больные являются рецессивными гомозиго­тами (аа). Механизм возникновения – мутация в системе генов, отвечающих за синтез фермента фенилаланин-гидроксилазы.

Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых ами­нокислот. Только часть ФА используется для синтеза бел­ков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если неактивен фермент фенилаланингидроксилаза, то ФА не превращается в тирозин, а накап­ливается в сыворотке крови в больших количествах и превращается в фенилпировиноградную кислоту (ФПВК), выделяющуюся с мочой и потом, вследствие чего от боль­ных исходит «мышиный» запах. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми (фенотипически), но в первые недели жизни у них появляются клинические признаки заболевания. ФПВК является нейротропным ядом, в результате чего развивается повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, судорожные припадки. Позже присоединяются нару­шения высшей нервной деятельности, умственная отста­лость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация вследствие нарушения синтеза меланина.

Диагностика ФКУ осуществляется биохимичес­кими методами:

еще до развития клинической картины наблюдается выделение ФПВК с мочой (хлорное железо, мазок по пеленки),

в крови опреде­ляется высокое содержание фенилаланина.

Метод лечения ФКУ является диетотера­пия — снижение содержания в пище ребенка аминокис­лоты фенилаланина (специальные смеси с отсутствием фенилаланина, а позднее с небольшим добавление этой аминокислоты). Лечение необходимо начинать с первых недель жизни, проводить до 7—10 лет и постоянно сле­дить за содержанием фенилаланина в крови (у человека до 7 лет идет формирование нервной системы). Мозг взрос­лого человека устойчив к высоким концентрациям ФПВК.

2.2. Альбинизм встречается с частотой — от 1:5000 до 1:25000. Он наследует­ся по аутосомно-рецессивному типу. Механизм этого заболевания — мутация гена, при которой нарушается активность фермента тирозиназы, превращающего ами­нокислоту тирозин в пигмент меланин.

Основными клиническими проявлениями альбинизма являются отсутствие меланина в клетках кожи (молоч­но-белый ее цвет), волосах (очень светлые волосы), ра­дужной оболочке глаза и повышенная чувствительность к УФ облучению, которое вызывает воспалительные за­болевания кожи. У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Фенотипические признаки выражены уже у новорожденного.

Диагностика заболевания по фенотипическим признакам.

Лечение не разработано (защита от солнечных лучей, поднятие иммунитета).

2.3. Алкаптонурия встречается довольно редко (3-5/10 6 ). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Алкаптонурия является следствием мутации гена регулирующего синтез оксидазы, катализирующей превращение гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную.

В основе этой патологии лежат отложения гомогенти­зиновой кислоты в соединительной ткани.

клиника (фенотипические проявления: потемнение мочи на воздухе до цвета охры) проявления заболевания начинаются после 40 лет, характеризу­ются поражением суставов конечностей и позвоночника;

источник