Альбинизм развивается при нарушении обмена аминокислоты

Клиническая генетика. Е.Ф. Давыденкова, И.С. Либерман. Ленинград. «Медицина». 1976 год.

Амелина Светлана Сергеевна — профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории

Дегтерева Елена Валентиновна — ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории

Редактор страницы: Крючкова Оксана Александровна

Первичным биохимическим дефектом при фенилкетонурии является недостаточность фермента фенилаланин-4-гидролазы.

Патогенетической основой болезни является блокада превра­щения фенилаланина в тирозин и повышенный переход фенилала­нина в фенилкетопроизводные (фенилпировиноградная кислота).

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Частота фенилкетонурии среди населения достигает 8-10’5. Клинически наиболее характерны симптомы поражения централь­ной нервной системы: состояние общего возбуждения, мышечная гипертония, гиперрефлексия, микроцефалия, тремор, эпилепти­ческие приступы. Больные не могут говорить и ходить. Характерна светлая окраска волос, голубые глаза, бледность кожи. Наиболее важный симптом — отставание умственного развития. Болезнь проявляется уже в первые недели жизни и становится очевидной в возрасте 6 месяцев. В крови обнаруживается повышение содер­жания фенилаланина (более 15 мг%). Характерно выделение с мо­чой фенилпировиноградной кислоты.

Частота гетерозиготного носительства по гену фенилкетонурии составляет в среднем 1 на 50 человек. Явных клинических симп­томов заболевания гетерозиготные носители не имеют, но могут быть выявлены с помощью нагрузки фенилаланином с последую­щим определением его уровня в плазме крови (Б. В. Лебедев, М. Г. Б,помина. 1972).

При фенилкетонурии диетическое лечение оказывает благопри­ятное влияние.

БОЛЕЗНИ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА

Первичным биохимическим дефектом при тирозинозе является сниженная активность или недостаточность тирозинтрансаминазы или оксидазы Р-оксифенилпировиноградной кислоты.

Первичный биохимический дефект обусловливает блокаду ос­новного метаболического пути тирозина — перехода н-оксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую кислоту. В резуль­тате этого возрастает содержание и выделение с мочой 3,4-диоксифенилалавина (ДОФА).

Заболевание наследуется аутомосно-рецессивно.

Клиническая картина тирозиноза может иметь острую и хро­ническую форму. Острая форма тирозиноза развивается в первые месяцы жизни и чаще всего заканчивается летальным исходом к 6—7-месячному возрасту. Типичные симптомы: рвота, понос, гепатоспленомегалия. Больные дети отстают в физическом разви­тии. Постепенно развиваются признаки дыхательной и печеночной недостаточности. Для хронической формы тирозиноза типичен цирроз печени, изменения костной системы, сходные с рахитичес­кими, — остеопороз, искривление трубчатых костей. Как для острой, так и для хронической формы тирозиноза характерна на­клонность к геморрагиям. В крови резко повышено содержание тирозина, имеется гипераминоацидурия, главным образом за счет тирозина и метионина.

Диагноз может быть поставлен на основании возрастания вы­деления с мочой г-оксифенилпировиноградной кислоты и тирозина после принятия фенилаланина или тирозина, причем одновременно увеличивается выделение с мочой ДОФА.

Первичным биохимическим дефектом является недостаточ­ность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты.

Первичный биохимический дефект обусловливает блокаду пере­хода гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную кислоту.

Наследственная передача заболевания осуществляется аутосомно-рецессивным путем. Однако отдельные авторы допускают воз­можность доминантного наследования с неполной проявляемостью гена.

Частота алкаптонурии составляет 3—5-10“6. Мужчины болеют в два раза чаще, чем женщины.

Наиболее характерной чертой заболевания является потемне­ние оставленной на воздухе мочи больного, особенно при добавле­нии щелочи. Имеет место пигментация соединительной ткани цвета охры (отсюда — термин охроноз) за счет отложений гомогентизи­новой кислоты. В пожилом возрасте у больных развиваются алкаптонурические артриты. Клинические симптомы заболевания воз­никают обычно в возрасте старше 40 лет: появляются тупые боли в пояснице, развивается тугоподвижность суставов поясничного отдела позвоночника, сглаживается поясничный лордоз, рентгено­графически определяется кальцификация межпозвоночных дисков и сужение межпозвоночных щелей в грудном и поясничном отде­лах позвоночника. После 50 лет развиваются артриты крупных суставов. Признаки охроноза можно обнаружить в суставных, а также во внесуставных тканях: в коже, глазах, ушных ракови­нах, глотке и др.

Первичным биохимическим дефектом является недостаточная активность фермента тирозиназы, в результате чего блокируется превращение тирозина в меланин.

Наследственная передача альбинизма присходит аутосомно- рецессивным путем.

Частота альбинизма составляет 1: 5000 — 1: 25 000. Клини­чески характерен молочно-белый цвет кожи, светлые волосы, крас­ная радужная оболочка глаз в связи с просвечиванием кровенос­ных сосудов. Альбиносы имеют повышенную чувствительность к солнечному облучению, которое вызывает у них эритематозное воспаление кожи. В настоящее время установлена генетическая гетерогенность альбинизма. Существует, наряду с описанной, форма альбинизма, при которой имеется нормальная активность тирозиназы. Неаллельностью генов альбинизма можно объяснить случаи, когда у двух больных родителей рождаются здоровые дети.

У гетерозиготных носителей гена альбинизма иногда отмечается повышенная прозрачность радужной оболочки, депигментация волос и участков кожи.

В происхождении заболевания, по всей вероятности, могут иметь значение, по крайней мере, два мутантных гена. Так, Wil­liams с сотр. (цит. по McKusick, 1968), исследуя семьи с гипероксалурией, нашел, что у одних пациентов выделяется с мочой повышенное количество гликолевой кислоты и имеется дефект фермента 2-оксоглутарат-глиоксилат-карболигазы, у других же больных с первичной гипероксалурией выделяются нормальные количества гликолевой кислоты, но большие количества а-глицериновой кислоты, которая ранее в биологическом материале не обнаруживалась. Авторы пришли к выводу, что в возникновении заболевания, по-видимому, играют роль два генетических локуса.

В настоящее время признано, что в основе гипероксалурии ле­жит недостаточность декарбоксилирования глиоксаловой кислоты, образующейся в процессе обмена аминокислоты глицина. В ре­зультате этого имеется повышенный переход глицина в щавелевую кислоту.

В большинстве случаев гипероксалурия наследуется аутосомно- рецессивным путем, однако встречаются родословные с доминант­ным типом наследования.

Заболевание характеризуется, наряду с прогрессирующим двусторонним уролитиазисом и нефрокальцинозом, постоянно вы­соким уровнем оксалатов в моче. В поздней стадии заболевания встречаются внепочечные отложения оксалатов в различных орга­нах и тканях. Нефрокальциноз обусловливает развитие воспали­тельных процессов в почках, почечную недостаточность и ранний смертельный исход. При рецессивной форме гипероксалурии симп­томы заболевания появляются в возрасте 1—4 лет, причем с боль­шей частотой поражаются мальчики. Эти больные погибают чаще в детском и юношеском возрасте. Доминантная форма заболевания характеризуется более поздним началом и значительно более лег­ким течением.

По-видимому, с генетикой гипероксалурии тесно связана проб­лема генетики почечнокаменной болезни (см. главу 5), так как ок­салатные камни при этом заболевании встречаются наиболее часто.

Диагностическое значение имеет исследование уровня оксала­тов в сыворотке крови: у больных содержание оксалатов в крови — 2,05-—3,55 мгЩ при норме — до 1,45 мг%.

Первичный биохимический дефект при этом заболевании не­известен. Имеет место нарушение превращения глицина в серин. Наследование аутосомио-рецессивное.

Заболевание возникает в первые часы жизни и проявляется рвотой, явлениями ацидоза, кетонурией. Обычно имеет место ран­ний летальный исход, в связи с чем прижизненная диагностика за-

болевания не осуществляется. Если больной выживает, в дальней­шем наблюдается отставание в развитии, остеопороз, нейтропения, тромбоцитопения, склонность к ацидозу и кетозу.

При лабораторном исследовании обнаруживается, резко повы­шенное содержание глицина в крови и моче. Наряду с глицинурией имеет место выделение с мочой других аминокислот и кетоновых тел. Характерен положительный тест с хлорным железом и динитрофенилгидразином.

Наряду с гиперглицинемией, являющейся результатом наруше­ния обмена глицина, существует заболевание — глицинурия, — обусловленное нарушением реабсорбции глицина в почечных ка­нальцах. В связи с тем, что этот вид патологии обусловлен почеч­ным дефектом, данное заболевание описывается в настоящем руко­водстве в разделе, касающемся почечной патологии.

Первичный биохимический дефект, обусловливающий разви­тие цистиноза, неизвестен. В основе заболевания лежит наруше­ние обмена цистина, который в результате этого накапливается в огромных количествах в органах и тканях. Содержание цистина в тканях при этом заболевании превосходит нормальные цифры в 100—300 раз.

Наследственная передача цистиноза осуществляется аутосомно- рецессивным путем.

По клинической картине имеется большое сходство между цистинозом и синдромом Фан копи, при детской форме которого также имеются отложения цистина в тканях (глава 5). Однако считают, что патогенетической основой синдрома Фанкони является не нарушение обмена цистина, а нарушение реабсорбции фосфатов и амино­кислот в проксимальных отделах почечных канальцев. В то же время существует мнение, что синдром Фанкони развивается вто­рично, а первичным является нарушение обмена цистина и изме­нения почечных канальцев под влиянием внутриклеточных накоп­лений цистина. Окончательной ясности в этом вопросе нет. Но все же, по-видимому, между цистинозом и синдромом Фанкони су­ществуют патогенетические различия.

Лейциноз (болезнь кленового сиропа)

Первичный биохимический дефект неизвестен. Патогенети­ческой основой заболевания является блокада декарбоксилирования а-кетокислот, являющихся продуктом обмена аминокислот с разветвленной цепью: валина, лейцина и изолейцина. В резуль­тате этого метаболического дефекта в организме накапливаются ос-кетокислоты и аминокислоты с разветвленной цепью, придающие моче специфический запах.

Лейциноз наследуется аутосомно-рецессивно.

Заболевание возникает в первые дни и приводит к летальному исходу в первые недели жизни. Характерные проявления заболевания: рвота, ригидность мышц, характерный сладкий запах мочи, напоминающий запах кленового сиропа. Гибель больных обуслов­лена прогрессирующими дегенеративными изменениями в мозгу.

В моче обнаруживается повышенное количество аминокислот с раз­ветвленной цепью: валина, лейцина, изолейцина.

Для диагностики заболевания важен типичный запах мочи и об­наружение в моче аминокислот с разветвленной цепью, присутствие которых обусловливает положительный тест с хлорным железом.

Для лечения пытаются применять смеси аминокислот и белковые гидролизаты с целью уменьшения поступления аминокислот с разветвленной цепью. Описано применение перитонеального диа­лиза для купирования коматозного состояния (Gaull, 1969).

Первичным биохимическим дефектом при этом заболевании является недостаточность фермента гистидазы, в результате кото­рой блокируется превращение гистидина в уроканиновую кислоту. Такой блок обусловливает повышенное образование имидазолпировиноградной, имидазолмолочной и имидазолуксусиой кислот, ток­сически влияющих на центральную нервную систему.

Наследственная передача заболевания осуществляется, веро­ятно, по аутосомно-рецессивному типу.

Клинически гистидинемия напоминает фенилкетонурию, с ко­торой следует проводить дифференциальную диагностику. У боль­ных отмечается отставание в развитии, светлая окраска волос, голубые глаза. Имидазолпировиноградная кислота, содержащаяся в моче больных, как и фенилпировиноградная, дает положительную реакцию с хлорным железом. Повышенный уровень гистидина обнаруживается как в крови, так и в моче.

Berry и Poncet (1970), обследовав большой контингент нор­мальных людей, приводят следующие нормативы содержания гис­тидина в крови и моче: в плазме крови — 0,96 ± 0,52 мг%, в моче — 210 ± 167 мг%/мл. При гистидинемии концентрация гистидина в крови повышается до 5—6 мг%, но редко превышает 9 мг% (Л. О. Бадалян и сотр). 1971).

Для диагноза гистидинемии важно, что при наличии положи­тельной реакции мочи с хлорным железом в моче не обнаружи­ваются фенилаланин и его производные, а концентрация фенил­аланина в плазме крови оказывается нормальной. В крови больных определяется повышенный уровень гистидина. Гистидин и его производные (имидазолпировиноградная, имидазолмолочная и имидазолуксусная кислоты) обнаруживаются в моче и их экскре­ция возрастает после приема белковой пищи.

Описаны скринирующие тесты на гистидинемию и гистидипурию, основанные на разделении с помощью бумажной хромато­графин и реакции с диазотной сульфаниловой кислотой (Berrv. Poncet, 1970). Для лечения больных применяются белковые гидролизаты, не содержащие гистидина.

Первичным биохимическим дефектом является недостаточность фермента цистатиониназы, которая, по-видимому, обусловливает блокаду расщепления цистатионина на цистеин и гомосерин.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем.

По клинической картине цистатионинурия имеет большое сходство с фенилкетонурией. Дифференциальный диагноз может быть осуществлен с помощью биохимических исследований. У больных
выделяется с мочой большое количество цистатионина (0,5-г в сутки), который также накапливается в тканях. Выделение цистатионина возрастает после нагрузки метионином. В плазме крови больных
цистатионии не обнаружен.

Для диагноза цистатионинурии решающую роль играет обнаружение в моче повышенного количества цистатионина.

Для лечения больных имеет значение выключение из диеты продуктов, богатых метионином. Рекомендуется введение больших доз (40—80 мг в сутки) витамина В6 (пиридоксин), который может способствовать восстановлению активности цистатиониназы, коэнзимом которой является пиридоксаль-5-фосфат (биологически активная форма витамина В в организме).

Первичный биохимический дефект при этом заболевании неизвестен. По всей вероятности, его патогенетический механизм связан с нарушением ферментативных процессов в цикле мочевины (цикл Кребса). Осуществляется аутосомно-рецессивным путем.

Для клинической картины заболевания характерны поражения центральной нервной системы, умственная отсталость. В моче боль­ных обнаруживается аргининоянтарная кислота, уровень которой оказывается также повышенным в плазме крови и в спинномозго­вой жидкости.

Первичным биохимическим дефектом при этом заболевании является недостаточность фермента синтетазы аргининоянтарной кислоты, причем показано, что нарушение каталитических свойств этого энзима обусловлено нарушением его молекулярной струк­туры.

В результате указанного энзиматического дефекта нарушено превращение цитруллина в аргининоянтарную кислоту — одна из ступеней цикла мочевины (цикл Кребса).

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем.

Повышенный уровень цитруллина в сыворотке крови описан (см. А. Хорст, 1967) у ребенка с умственным недоразвитием, за­держкой роста костей, увеличением печени, гипотиреоидизмом и атрофией мозга. Родители больного состояли в кровном родстве. У многих других членов семьи уровень цитруллина плазмы был также несколько повышен. Описана также семья, в которой резко повышенный уровень цитруллина плазмы (144 мг/л) был найден у ребенка, умершего в возрасте 6 дней, а у многих, по-видимому, гетерозиготных по мутантному гену, членов семьи содержание цитруллина в сыворотке крови превышало 7,33 мг/л.

Для диагноза заболевания имеет значение обнаружение повы­шенного содержания цитруллина в плазме крови и повышенного выделения его с мочой.

Первичным биохимическим дефектом при этом заболевании является, по-видимому, снижение активности фермента орнитин- карбамилтрансферазы, в результате чего происходит недостаточ­ное связывание аммиака в цикле мочевины и в повышенном коли­честве образуется глютамин.

Наследственная передача заболевания происходит аутосомно рецессивным путем.

Заболевание возникает чаще всего в первые недели жизни, но описаны и случаи более позднего начала. Клиническая картина гипераммонемии характеризуется психомоторным возбуждением, рвотой; с прогрессированием заболевания развиваются обезвожи­вание, ацидоз, апатия, симптомы печеночной комы. Моча больных имеет щелочную реакцию и содержит повышенное количество аммиака и различных аминокислот. В плазме крови и спинномоз­говой жидкости больных обнаруживается повышенный уровень аммиака и глютамина.

Для диагноза заболевания, наряду с клинической симптома­тикой, существенное значение имеет щелочная реакция мочи, повышенное содержание аммиака в крови и моче, аминоацидурия и особенно гиперглютаминемия.

С лечебной целью применяются ограничения белка в диете, противоацидотическая терапия, глютаминовая кислота.

Первичный биохимический дефект и патогенетические меха­низмы заболевания неизвестны.

Наряду с формами гиперпролинемии, передающимися аутосомно-рецессивным путем, описаны доминантно наследуемые случаи заболевания.

По-видимому, существует несколько форм нарушения обмена пролина. При одной из них у детей наблюдается отставание ум­ственного и физического развития, роста, веса. В плазме крови обнаруживается высокое содержание пролина, в моче — гиперпролинурия, а также короткоцепочечные пептиды, содержащие в своей структуре пролин. Описан семейный случай гиперпролинемии такого рода с рецессивным типом наследственной передачи. Содержание пролина в крови больных детей достигало 466— 1046 мкмоль на 1 л, в моче — 1266 мкмоль за сутки.

При другой форме гиперпролинемии имеют место глухота, умственное недоразвитие, врожденная гипоплазия почек, судороги, электроэнцефалографические нарушения.

С нарушением обмена пролина связывают развитие osteogene­sis imperfecta, наследование которого происходит, по мнению Langness и Behnke (1970), скорее по аутосомно-доминантному, чем по рецессивному типу. Патогенез этого заболевания связан с генерализованным поражением соединительной ткани — обна­ружено на основании исследования уровня гидроксипролина, что у больных osteogenesis imperfecta резко снижено содержание коллагена в материале кожных биопсий.

Гинерпролинемия диагностируется на основании определения повышенного уровня пролина в крови и моче. Избыток пролина обусловливает положительную реакцию с изатином.

Первичный биохимический дефект неизвестен.

Патогенез заболевания связан, по всей вероятности, с нару­шенным переходом триптофана из желудочно-кишечного тракта в кровь. При парентеральном введении больным триптофана нару­шений в его обмене не обнаруживается.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем.

Характерным симптомом клинической картины синдрома явля­ется синее окрашивание пеленок при пропитывании их мочой больного. Кроме того, типично развитие нефрокальциноза. В моче определяется повышенный уровень индикана и индол-3-уксусной кислоты, количество которых возрастает после пероральной на­грузки триптофаном.

Диагноз синдрома ставится на основании характерной клини­ческой картины. Вспомогательным методом диагностики может быть исследование с нагрузкой триптофаном, после которой в моче определяется повышенное количество индикана и индол-3-уксусной кислоты.

Метилмалоновая ацидемия и ацидурия

Этот обменный дефект описан впервые в 1968 г. Первичное биохимическое нарушение неизвестно, но полагают, что накопле­ние метилмалоновой кислоты обусловлено недостаточностью одного из двух ферментов, участвующих в превращении метилмалонил-кофермента А в сукцинил-кофермент А. Возможно, этим ферментом является изомераза метилмалонил-кофермента А. Мета­болическими предшественниками метилмалонил-кофермента А являются валин, изолейцин, треонин, метионин. Имеющийся мета­болический блок ведет к накоплению этих аминокислот и к повы­шенному их переходу в метилмалоновую кислоту.

Клинически метилмалоновая ацидемия и ацидурия характери­зуются полиурией, обезвоживанием организма, отставанием физи­ческого и умственного развития.

Имеющееся снижение энзиматической активности может быть в той или иной мере устранено с помощью введения больших доз витамина В12 (1 мг в сутки).

Первичным биохимическим Дефектом при этом заболевании является недостаточность фермента цистатионинсинтетазы, в ре­зультате которой в организме больного накапливаются повышен­ные количества гомоцистина. Концентрация гомоцистина в крови больных повышается после нагрузки метионином, промежуточным продуктом обмена которого в норме является гомоцистин.

Гомоцистинурия наследуется аутосомно-рецессивно.

Для клинической картины гомоцистинурии наиболее характер­ны поражения органа зрения. Чаще всего отмечается подвывих хрусталика, но встречаются также катаракта, глаукома, атрофия зрительного нерва, миопия высоких степеней и др.

Среди типичных симптомов гомоцистинурии обычно указыва­ют нарушение умственного развития. Однако В. В. Гапузов (1973) в группе обследованных им больных случаев задержки умствен­ного развития не выявил. Учитывая частоту этих больных в шко­лах для слабовидящих, им в нашей лаборатории (лаборатории медицинской генетики) было предпринято исследование гомоцисти­нурии в этом контингенте больных. Всего с помощью цианиднитропрусеидного теста было обследовано 400 слабовидящих детей. На втором этапе с целью идентификации гомоцистина в моче боль­ных проводили высоковольтный электрофорез. Было обнаружено 8 больных гомоцистинурией. Основным проявлением заболевания явилась разнообразная патология органов зрения.

У некоторых больных гомоцистинурией имеют место нерезко выраженные изменения скелета, напоминающие изменения, на­блюдающиеся при болезни Марфана. Однако сходство гомоцисти­нурии с болезнью Марфана длительно переоценивалось (В. В. Га­пузов).

Следует иметь в виду, что болезнь Марфана наследуется аутосомно-доминантно в отличие от рецессивно наследуемой гомо­цистинурии; психическое развитие при болезни Марфана нормаль­ное, при гомоцистинурии может быть заторможенным; со сто­роны костно-суставного аппарата при болезни Марфана характер­ными симптомами являются арахнодактилия и повышенная под­вижность суставов, в то время как при гомоцистинурии наиболее типичны остеопороз, наклонность к переломам костей, а арахно­дактилия наблюдается часто, Но непостоянно; со стороны сосуди­стой системы при болезни Марфана имеет место расширение или аневризма аорты, дефекты перегородок сердца, дилятация фиб­розного кольца митрального клапана, при гомоцистинурии — расширение и тромбозы артериол и артерий средней величины; как при болезни Марфана, так и при гомоцистинурии наблюдается высокий рост и одинаково часто подвывих хрусталика.

Моча больных гомоцистинурией при цианиднитропруссидиом тесте дает розово-красную или свекловичную окраску.

Для диагностики заболевания важно идентифицировать в моче гомоцистин. Однако нужно иметь в виду, что появление гомоцис­тина в моче может быть связано с нарушением активности не только цистатионинсинтетазы, но и реметилирующего энзима тетрагидрофолатгомоцистин-метилтрансферазы. Развивающееся в этих слу­чаях заболевание будет иметь иной генез, чем классическая гомоцистинурия, чем, может быть, и объясняется описываемая полиморфность клиники гомоцистинурии.

Для лечения гомоцистинурии применяется ограничение метио­нина в диете и витамин В.

источник

Нарушение трансаминирования и окислительного дезаминирования.Процессы трансаминирования и дезаминирования имеют универсальное значение для всех живых организмов и всех аминокислот: трансаминирование приводит к образованию аминокислот, дезаминирование — к их разрушению.

Сущность реакции трансаминирования заключается в обратимом переносе аминогруппы от аминокислоты на а-кетокислоту без промежуточного образования свободного аммиака. Реакция катализируется специфическими ферментами: аминотрансферазами или трансаминазами, кофакторами которых являются фосфорилированные формы пиридоксина (пиридоксальфосфат и пиридок-саминофосфат).

Нарушения реакции трансаминирования могут возникать по нескольким причинам: это прежде всего недостаточность пиридоксина (беременность, подавление сульфаниламидными препаратами кишечной флоры, частично синтезирующей витамин, торможение синтеза пиридоксальфосфата во время лечения фтивазидом). Снижение активности трансаминаз происходит также при ограничении синтеза белков (голодание, тяжелые заболевания печени). Если в отдельных органах возникает некроз (инфаркт миокарда или легких, панкреатит, гепатит и др.), то вследствие разрушения клеток тканевые трансаминазы поступают в кровь и повышение их активности в крови при данной патологии является одним из диагностических тестов. В изменении скорости трансаминирования существенная роль принадлежит нарушению соотношения между субстратами реакции, а также гормонам, особенно гликокортикоидам и гормону щитовидной железы, оказывающим стимулирующее влияние на этот процесс.

Угнетение окислительного дезаминирования, приводящее к накоплению неиспользованных аминокислот, может вызвать повышение концентрации аминокислот в крови — гипераминоацидемию. Следствием этого является усиленная экскреция аминокислот почками (аминоацидурия) и изменение соотношения отдельных аминокислот в крови, создающие неблагоприятные условия для синтеза белковых структур. Нарушение дезаминирования возникает при недостатке компонентов, прямо или косвенно участвующих в этой реакции (недостаток пиридоксина, рибофлавина, никотиновой кислоты; гипоксия; белковая недостаточность при голодании).

Нарушения декарбоксилирования.Являясь очень важным, хотя и не универсальным, направлением белкового обмена, декарбоксилирование протекает с образованием CO₂ и биогенных аминов. Декарбоксилированию подвергаются только некоторые аминокислоты: гистидин — с образованием гистамина, тирозин — тирамина, 1-глутаминовая кислота — γ-аминомасляной кислоты, 5-гидрокситриптофан — серотонина, производные тирозина (3,4-диоксифенилаланин) и цистина (1-цистеиновая кислота) — соответственно 3,4-диоксифенилэтиламина (дофамин) и таурина.

Биогенные амины, как известно, обладают специфической биологической активностью и увеличение их количества может вызвать ряд патологических явлений в организме. Причиной такого увеличения может быть не только усиление декарбоксилирования соответствующих аминокислот, но и угнетение окисления аминов и нарушение их связывания белками. Так, например, при гипоксических состояниях, ишемии и деструкции тканей (травмы, облучение и др.) ослабляются окислительные процессы, что способствует усилению декарбоксилирования. Появление большого количества биогенных аминов в тканях (особенно гистамина и серотонина) может вызвать значительное нарушение местного кровообращения, повышение проницаемости сосудов и повреждение нервного аппарата.

Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот.Прохождение аминокислот через определенные метаболические пути детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов. Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Клиническая картина такого заболевания определяется, во-первых, появлением слишком большого количества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, а во-вторых, дефицитом вещества, которое должно было образоваться.

Таких генетически обусловленных нарушений обмена аминокислот известно довольно много; все они наследуются рецессивно. Некоторые из них представлены в табл. 4.

Нарушения обмена фенилаланина. Фенилаланин в норме необратимо окисляется в тирозин. Если же в печени нарушается синтез необходимого для этого фермента фенилаланингидроксилазы (схема 14, блок а), то окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот — развивается фенилкетонурия. Однако этот путь обладает малой пропускной способностью и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови, тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые же месяцы жизни ведет к тяжелому поражению центральной нервной системы и неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Кроме того, при увеличенной выработке фенилпировиноградной кислоты тормозится активность фермента (дофамингидроксилазы), необходимого для образования катехоламинов (адреналина, норадреналина). Поэтому тяжесть наследственного заболевания определяется комплексом всех этих нарушений.

Установить болезнь можно с помощью следующей пробы: при добавлении к свежей моче нескольких капель 5% раствора трихлоруксусного железа появляется оливково-зеленая окраска. Больные погибают в детстве, если не проводится специальное лечение, которое заключается в постоянном, но осторожном (контроль за аминокислотным составом крови) ограничении поступления фенилаланина с пищей.

Нарушения обмена тирозина. Обмен тирозина осуществляется несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую (см. рис. 14.9, блок 6) первая, а также тирозин выделяются с мочой. Это нарушение носит название тирозиноза. Если же задержка окисления тирозина происходит в момент превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную (см. рис. 14.9, блок в), развивается алкаптонурия. Фермент, окисляющий гомогентизиновую кислоту (оксидаза гомогентизиновой кислоты), образуется в печени. В норме он настолько быстро разрывает ее гидрохиноновое кольцо, что кислота «не успевает» появиться в крови, а если и появляется, то быстро выводится почками. При наследственном дефекте этого фермента гомогентизиновая кислота в большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием в ней алкаптона («захватывающий щелочь»). Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани — хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вследствие чего появляются темные пятна в области ушей, носа, щек, на склерах. Иногда развиваются тяжелые изменения в суставах.

Тирозин, кроме того, является исходным продуктом для образования красящего вещества кожи и волос — меланина. Если превращение тирозина в меланин уменьшено из-за наследственной недостаточности тирозиназы (см. рис. 14.9, блок д), возникает альбинизм.

Наконец, тирозин является предшественником тироксина. При недостаточном синтезе фермента, катализирующего процесс йодирования тирозина свободным йодом (см. рис. 14.9, блок г), нарушается образование гормонов щитовидной железы.

Нарушения обмена триптофана. Основной путь метаболизма триптофана приводит к синтезу амида никотиновой кислоты, который играет очень важную роль в жизнедеятельности организма, являясь простетической группой ряда окислительных ферментов — никотинамидадениндинук-леотида (НАД) и его восстановленной формы никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ). Поэтому при недостаточности никотиновой кислоты и ее амида нарушаются многие обменные реакции, а при значительном дефиците этих веществ развивается пеллагра.

Нарушение обмена триптофана может проявиться также в изменении количества образующегося из него серотонина.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

• фенилкетонурия — нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;
• алкаптонурия — нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;
• глазно-кожный альбинизм — обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ) — тяжелое наследственное заболевание, которое характеризуется главным образом поражением нервной системы. В результате мутации гена, контролирующего синтез фенилаланингидроксилазы, развивается метаболический блок на этапе превращения фенилаланина в тирозин, вследствие чего основным путем преобразования фенилаланина становится дезаминирование и синтез токсических производных — фенилпировиноградной, фенил-молочной и фенилуксусной кислот. В крови и тканях значительно увеличивается содержание фвнилаланина (до 0,2 г/л и более при норме 0,01-0,02 г/л). Существенную роль в патогенезе болезни играет недостаточный синтез тирозина, который является предшественником катехоламинов и меланина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

НАРУШЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА. Наиболее часто встречающимися болезнями, связанными с нарушением аминокислотного обмена, являются фенилкетонурия и альбинизм.
В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека фенилкетонурия и альбинизм.
Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000—1:10 000, в Беларуси — 1:6000. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу; больные — рецессивные гомозиготы (аа). Мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, картирован (12q22-q24), идентифицирован и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов).
Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых аминокислот. Только часть ФА используется для синтеза белков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если фермент фенилаланингидроксилаза не активен, то ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит «мышиный» запах. Высокая концентрация ФПВК приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания. ФПВК является нейро-тропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина.
Выделяются три формы этого заболевания. Фенилкетонурия I имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, вызывается мутациями гена РАН, локализованного на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.1).
Фенилкетонурия //также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3. Частота заболевания составляет 1:100 000. Вследствие недостаточности дигидроптеридин-редуктазы нарушается восстановление активной формы тетра-гидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана, что приводит к накоплению метаболитов, нарушению образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда. В патогенезе заболевания имеет значение также снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости.
Фенилкетонурия III наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерина синтазы, которая участвует в синтезе тетра-гидробиоптерина из дигидронеоптерина трифосфата. Частота заболевания составляет 1:30 000. Главную роль в генезе заболевания играет дефицит тетрагидробиоптерина.
Диагностика заболевания осуществляется биохимическими методами: ещё до развития клинической картины в моче определяется ФПВК, в крови — высокое содержание фенилаланина. В родильных домах обязательно проводится скрининг-тест на фенилкетонурию.
Альбинизм встречается в разных популяциях с разной частотой — от 1:5000 до 1:25 000. Наиболее распространенная его форма — глазо-кожный тирозиназонегативный альбинизм — наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Основными клиническими проявлениями альбинизма в любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению (вызывает воспалительные заболевания кожи). У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Диагностика заболевания не представляет затруднений.

61. Наследственные болезни углеводного обмена (галактоземии)

К наследственным болезням, связанным с нарушением обмена углеводов, относят, например, галактоземию, при которой нарушен процесс ферментативного превращения галактозы в глюкозу. В результате галактоза и продукты ее обмена накапливаются в клетках и оказывают повреждающее действие на печень, центральную нервную систему и др. Клинически галактоземия проявляется поносом, рвотой с первых дней жизни ребенка, стойкой желтухой в связи с поражением и увеличением размеров печени, помутнением хрусталика (катаракта), задержкой умственного и физического развития.

К наследственным нарушениям обмена углеводов относится сахарный диабет (см. Диабет сахарный) и ряд других заболеваний.

Патология углеводного обмена.Увеличение содержания глюкозы в крови — гипергликемия может происходить вследствие чрезмерно интенсивного глюконеогенеза либо в результате понижения способности утилизации глюкозы тканями, например при нарушении процессов ее транспорта через клеточные мембраны. Понижение содержания глюкозы в крови — гипогликемия — может являться симптомом различных болезней и патологических состояний, причем особенно уязвимым в этом отношении является мозг: следствием гипогликемии могут быть необратимые нарушения его функций.

Генетически обусловленные дефекты ферментов У. о. являются причиной многих наследственных болезней. Примером генетически обусловленного наследственного нарушения обмена моносахаридов может служить галактоземия, развивающаяся в результате дефекта синтеза фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Признаки галактоземии отмечают также при генетическом дефекте УДФ-глюкоза-4-эпимеразы. Характерными признаками галактоземии являются гипогликемия, галактозурия, появление и накопление в крови наряду с галактозой галактозо-1-фосфата, а также снижение массы тела, жировая дистрофия и цирроз печени, желтуха, катаракта, развивающаяся в раннем возрасте, задержка психомоторного развития. При тяжелой форме галактоземии дети часто погибают ни первом году жизни вследствие нарушений функций печени или пониженной сопротивляемости инфекциям.

Примером наследственной непереносимости моносахаридов является непереносимость фруктозы, которая вызывается генетическим дефектом фруктозофосфатальдолазы и в ряде случаев — снижением активности Фруктоза-1,6-дифосфат-альдолазы. Болезнь характеризуется поражениями печени и почек. Для клинической картины характерны судороги, частая рвота, иногда коматозное состояние. Симптомы заболевания появляются в первые месяцы жизни при переводе детей на смешанное или искусственное питание. Нагрузка фруктозой вызывает резкую гипогликемию.

Заболевания, вызванные дефектами в обмене олигосахаридов, в основном заключаются в нарушении расщепления и всасывания углеводов пищи, что происходит главным образом в тонкой кишке. Мальтоза и низкомолекулярные декстрины, образовавшиеся из крахмала и гликогена пищи под действием a-амилазы слюны и сока поджелудочной железы, лактоза молока и сахароза расщепляются дисахаридазами (мальтазой, лактазой и сахаразой) до соответствующих моносахаридов в основном в микроворсинках слизистой оболочки тонкой кишки, а затем, если процесс транспорта моносахаридов не нарушен, происходит их всасывание. Отсутствие или снижение активности дисахаридаз к слизистой оболочке тонкой кишки служит главной причиной непереносимости соответствующих дисахаридов, что часто приводит к поражению печени и почек, является причиной диареи, метеоризма (см. Мальабсорбции синдром). Особенно тяжелыми симптомами характеризуется наследственная непереносимость лактозы, обнаруживающаяся обычно с самого рождения ребенка. Для диагностики непереносимости сахаров применяют обычно нагрузочные пробы с введением натощак per os углевода, непереносимость которого подозревают. Более точный диагноз может быть поставлен путем биопсии слизистой оболочки кишечника и определения в полученном материале активности дисахаридаз. Лечение состоит в исключении из пищи продуктов, содержащих соответствующий дисахарид. Больший эффект наблюдают, однако, при назначении ферментных препаратов, что позволяет таким больным употреблять обычную пищу. Например, в случае недостаточности лактазы, содержащий ее ферментный препарат, желательно добавлять в молоко перед употреблением его в пищу. Правильный диагноз заболеваний, вызванных недостаточностью дисахаридаз, крайне важен. Наиболее частой диагностической ошибкой в этих случаях являются установление ложного диагноза дизентерии, других кишечных инфекций, и лечение антибиотиками, приводящее к быстрому ухудшению состояния больных детей и тяжелым последствиям.

Заболевания, вызванные нарушением обмена гликогена, составляют группу наследственных энзимопатий, объединенных под названием гликогенозов. Гликогенозы характеризуются избыточным накоплением гликогена в клетках, которое может также сопровождаться изменением структуры молекул этого полисахарида. Гликогенозы относят к так называемым болезням накопления. Гликогенозы (гликогенная болезнь) наследуются по аутосомно-рецессивному или сцепленному с полом типу. Почти полное отсутствие в клетках гликогена отмечают при агликогенозе, причиной которого является полное отсутствие или сниженная активность гликогенсинтетазы печени.

Заболевания, вызванные нарушением обмена различных гликоконъюгатов, в большинстве случаев являются следствием врожденных нарушений распада гликолипидов, гликопротеинов или гликозаминогликанов (мукополисахаридов) в различных органах. Они также являются болезнями накопления. В зависимости от того, какое соединение аномально накапливается в организме, различают гликолипидозы, гликопротеиноды, мукополисахаридозы. Многие лизосомные гликозидазы, дефект которых лежит в основе наследственных нарушений углеводного обмена, существуют в виде различных форм, так называемых множественных форм, или изоферментов. Заболевание может быть вызвано дефектом какого-либо одного изофермента. Так, например. болезнь Тея — Сакса — следствие дефекта формы AN-ацетилгексозаминидазы (гексозаминидазы А), в то время как дефект форм А и В этого фермента приводит к болезни Сандхоффа.

Большинство болезней накопления протекает крайне тяжело, многие из них пока неизлечимы. Клиническая картина при различных болезнях накопления может быть сходной, и, напротив, одно и то же заболевание может проявляться по-разному у разных больных. Поэтому необходимо в каждом случае устанавливать ферментный дефект, выявляемый большей частью в лейкоцитах и фибробластах кожи больных. В качестве субстратов применяют гликоконьюгаты или различные синтетические гликозиды. При различных мукополисахаридозах, а также при некоторых других болезнях накопления (например, при маннозидозе) выводятся с мочой в значительных количествах различающиеся по структуре олигосахариды. Выделение этих соединений из мочи и их идентификацию проводят с целью диагностики болезней накопления. Определение активности фермента в культивируемых клетках, выделенных из амниотической жидкости, получаемой при амниоцентезе при подозрении на болезнь накопления, позволяет ставить пренатальный диагноз.

При некоторых заболеваниях серьезные нарушения У. о. возникают вторично. Примером такого заболевания является диабет сахарный, обусловленный либо поражением b-клеток островков поджелудочной железы, либо дефектами в структуре самого инсулина или его рецепторов на мембранах клеток инсулинчувствительных тканей. Алиментарные гипергликемия и гиперинсулинемия ведут к развитию ожирения, что увеличивает липолиз и использование неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в качестве энергетического субстрата. Это ухудшает утилизацию глюкозы в мышечной ткани и стимулирует глюконеогенез. В свою очередь, избыток в крови НЭЖК и инсулина ведет к увеличению синтеза в печени триглицеридов (см. Жиры) и холестерины и, соответственно, к увеличению концентрации в крови липопротеинов очень низкой и низкой плотности. Одной из причин, способствующих развитию таких тяжелых осложнений при диабете, как катаракта, нефропатия, англопатия и гипоксия тканей, является неферментативное гликозилирование белков.

62. Наследственные болезни соединительной ткани (мукополисахаридозы)

Мукополисахаридозы или сокращенно МПС, или MPS (от (мукополисахариды + -ōsis)) — группа метаболических заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена кислых гликозаминогликанов (GAG, мукополисахаридов), вызванных недостаточностью лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов. Заболевания связаны с наследственными аномалиями обмена, проявляются в виде «болезни накопления» и приводят к различным дефектам костной, хрящевой, соединительной тканей.

В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют несколько основных типов мукополисахаридозов:

• I тип — синдром Гурлер (мукомполисахаридоз I H — Hurler), синдром Гурлера-Шейе (мукополисахаридоз I H/S — Hurler-Scheie), синдром Шейе (мукополисахаридоз I S — Scheie). Обусловлен дефицитом альфа-L-идуронидазы (фермент катаболизма мукополисахаридов). Заболевание постепенно приводит к накоплению в тканях гепарансульфата и дерматансульфата. Выделяют три фенотипа: синдром Гурлера, синдром Шейе и синдром Гурлера-Шейе.
• II тип — синдром Хантера
• III тип — синдром Санфилиппо
• IV тип — синдром Моркио
• V тип — синдром Шейе
• VI тип — синдром Марото—Лами
• VII тип — синдром Слая дефицит р-глюкуронидазы

63. Менделизирующие признаки у человека

Менделирующими признаками называются те, наследование которых про исходит по закономерностям, установленным Г. Менделем. Менделирующие признаки определяются одним геном моногенно (от греч.monos-один) то есть когда проявление признака определяется взаимодействием аллельных генов, один из которых доминирует (подавляет) другой. Менделевские законы справедливы для аутосомных генов с полной пенетрантностью (от лат.penetrans-проникающий, достигающий) и постоянной экспрессивностью (степенью выраженности признака).
Если гены локализованы в половых хромосомах (за исключением гомологичного участка в Х- и У-хромосомах), или в одной хромосоме сцеплено, или в ДНК органоидов, то результаты скрещивания не будут следовать законам Менделя.
Общие законы наследственности одинаковы для всех эукариот. У человека также имеются менделирующие признаки, и для него характерны все типы их наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с половыми хромосомами (с гомологичным участком Х- и У-хромосом).

Типы наследования менделирующих признаков:
I. Аутосомно-доминантный тип наследования. По аутосомно-доминантному типу наследуются некоторые нормальные и патологические признаки:
1) белый локон над лбом;
2) волосы жесткие, прямые (ежик);
3) шерстистые волосы — короткие, легко секущиеся, курчавые, пышные;
4) кожа толстая;
5) способность свертывать язык в трубочку;
6) габсбургская губа — нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот;
7) полидактилия (от греч.polus – многочисленный, daktylos- палец) – многопалость, когда имеется от шести и более пальцев;
8) синдактилия (от греч. syn — вместе)-сращение мягких или костных тканей фаланг двух или более пальцев;
9) брахидактилия (короткопалость) – недоразвитие дистальных фаланг пальцев;
10) арахнодактилия (от греч. агаhna – паук ) – сильно удлиненные «паучьи» пальцы

II. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Если рецессивные гены локализованы в аутосомах, то проявиться они могут при браке двух гетерозигот или гомозигот по рецессивному аллелю.
По аутосомно-рецессивному типу наследуются следующие признаки:
1)волосы мягкие, прямые;
2)кожа тонкая;
3)группа крови Rh-;
4)неощущение горечи вкуса фенилкарбамида;
5)неумение складывать язык в трубочку;
6)фенилкетонурия – блокируется превращение фенилаланина в тирозин, который превращается в фенилпировиноградную кислоту, являющуюся нейротропным ядом (признаки – судорожные синдромы, отставание в психическом развитии, импульсивность, возбудимость, агрессия);
7)галактоземия — накопление в крови галактозы, которая тормозит всасывание глюкозы и оказывает токсическое действие на функцию печени, мозга, хрусталика глаза;
8)альбинизм.
Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков.
Некоторые признаки долгое время считались менделевскими, однако их механизм наследования, вероятно, основывается на более сложной генетической модели и, возможно, задействует более одного гена. К ним относятся:
цвет волос
цвет глаз
палец Мортона
скручивание языка

64. Наследственные болезни циркулирующих белков (талассемии)

Талассемия (анемия Кули) — наследуемое по рецессивному типу (двухаллельная система) в основе которых лежит снижение синтеза полипептидных цепей, входящих в структуру нормального гемоглобина. В норме основным вариантом гемоглобина (97%) взрослого человека является гемоглобин А. Это тетрамер, состоящий из двух мономеров α-цепей и двух мономеров β-цепей. 3% гемоглобина взрослых представлено гемоглобином А2, состоящем из двух альфа- и двух дельта-цепей. Существуют два гена HBA1 и HBA2, кодирующих мономер альфа и один HBB ген, кодирующий мономер бета. Наличие мутации в генах гемоглобина может привести к нарушению синтеза цепей определенного вида.

65. Кареотип человека. Строение и виды хромосом. См. вопр. 12 и 22

66. . Наследственные болезни циркулирующих белков (серповидноклеточная анемия)

Серповидноклеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидноклеточной анемии.

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидноклеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Серповидноклеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу (с неполным доминированием). У носителей, гетерозиготных по гену серповидноклеточной анемии, в эритроцитах присутствуют примерно в равных количествах гемоглобин S и гемоглобин А. При этом в нормальных условиях у носителей симптомы практически никогда не возникают, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. Симптомы у носителей могут появиться при гипоксии (например, при подъеме в горы) или тяжелой дегидратации организма. У гомозигот по гену серповидноклеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.

Серповидноклеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причем больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врожденной устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке. Повышенной устойчивостью к малярии обладают и гетерозиготы-носители, которые анемией не болеют (преимущество гетерозигот), что объясняет высокую частоту этого вредного аллеля в африканских

источник

2. Разберем наиболее часто встречающиеся болезни, свя­занные с нарушением аминокислотного обмена: фенилкетонурию и альбинизм.

В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту — тирозин, который в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в меланин (пигмент). В результате нарушения активности этих фер­ментов развиваются два наследственных заболевания обмена че­ловека: фенилкетонурия и альбинизм.

фенилаланин

тирозиназа

ФЕНИЛКЕ-

Схема нормального обмена и его нарушений аминокислоты фенилаланина

2.1 Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в человечес­ких популяциях с относительно высокой частотой — 1:10000. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу — больные являются рецессивными гомозиго­тами (аа). Механизм возникновения – мутация в системе генов, отвечающих за синтез фермента фенилаланин-гидроксилазы.

Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых ами­нокислот. Только часть ФА используется для синтеза бел­ков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если неактивен фермент фенилаланингидроксилаза, то ФА не превращается в тирозин, а накап­ливается в сыворотке крови в больших количествах и превращается в фенилпировиноградную кислоту (ФПВК), выделяющуюся с мочой и потом, вследствие чего от боль­ных исходит «мышиный» запах. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми (фенотипически), но в первые недели жизни у них появляются клинические признаки заболевания. ФПВК является нейротропным ядом, в результате чего развивается повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, судорожные припадки. Позже присоединяются нару­шения высшей нервной деятельности, умственная отста­лость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация вследствие нарушения синтеза меланина.

Диагностика ФКУ осуществляется биохимичес­кими методами:

еще до развития клинической картины наблюдается выделение ФПВК с мочой (хлорное железо, мазок по пеленки),

в крови опреде­ляется высокое содержание фенилаланина.

Метод лечения ФКУ является диетотера­пия — снижение содержания в пище ребенка аминокис­лоты фенилаланина (специальные смеси с отсутствием фенилаланина, а позднее с небольшим добавление этой аминокислоты). Лечение необходимо начинать с первых недель жизни, проводить до 7—10 лет и постоянно сле­дить за содержанием фенилаланина в крови (у человека до 7 лет идет формирование нервной системы). Мозг взрос­лого человека устойчив к высоким концентрациям ФПВК.

2.2. Альбинизм встречается с частотой — от 1:5000 до 1:25000. Он наследует­ся по аутосомно-рецессивному типу. Механизм этого заболевания — мутация гена, при которой нарушается активность фермента тирозиназы, превращающего ами­нокислоту тирозин в пигмент меланин.

Основными клиническими проявлениями альбинизма являются отсутствие меланина в клетках кожи (молоч­но-белый ее цвет), волосах (очень светлые волосы), ра­дужной оболочке глаза и повышенная чувствительность к УФ облучению, которое вызывает воспалительные за­болевания кожи. У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Фенотипические признаки выражены уже у новорожденного.

Диагностика заболевания по фенотипическим признакам.

Лечение не разработано (защита от солнечных лучей, поднятие иммунитета).

2.3. Алкаптонурия встречается довольно редко (3-5/10 6 ). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Алкаптонурия является следствием мутации гена регулирующего синтез оксидазы, катализирующей превращение гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную.

В основе этой патологии лежат отложения гомогенти­зиновой кислоты в соединительной ткани.

клиника (фенотипические проявления: потемнение мочи на воздухе до цвета охры) проявления заболевания начинаются после 40 лет, характеризу­ются поражением суставов конечностей и позвоночника;

источник

Наиболее часто встречающимися болезнями, связанными с нарушением аминокислотного обмена, являются фенилкетонурия и альбинизм.

В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека фенилкетонурия и альбинизм.

Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000—1:10 000. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу; больные — рецессивные гомозиготы (аа). Мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, картирован (12q22-q24), идентифицирован и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов).

Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых аминокислот. Только часть ФА используется для синтеза белков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если фермент фенилаланингидроксилаза не активен, то ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит «мышиный» запах. Высокая концентрация ФПВК приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС.

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания. ФПВК является нейротропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина.

Альбинизм встречается в разных популяциях с разной частотой — от 1:5000 до 1:25 000. Наиболее распространенная его форма — глазо-кожный тирозиназонегативный альбинизм -наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Основными клиническими проявлениями альбинизма в любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению (вызывает воспалительные заболевания кожи). У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Диагностика заболевания не представляет затруднений.

Болезни аминокислотного обмена

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

· фенилкетонурия — нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;

Фенилкетонуримя (фенилпировиноградная олигофрения) — наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина; сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся в виде нарушения умственного развития. В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин.

Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме — фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Это ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии.

• · алкаптонурия — нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;
• · глазо-кожный альбинизм — обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

Алкаптомнуримя — рецессивно наследуемое заболевание обусловленное выпадением функций оксидазы гомогентезиновой кислоты.

При алкаптонурии отмечается охроноз — потемнение хрящевых тканей и быстрое потемнение мочи при её подщелачивании вследствие окисления гомогентезиновой кислоты с образованием тёмноокрашенных пигментов.

В нормальных условиях гомогентезиновая кислота — промежуточный продукт распада тирозина и фенилаланина — переводится малеилацетоуксусную кислоту, из которой в конечном счёте образуются фумаровая и ацетоуксксная кислоты, вступающие в другие биохимические циклы. Из-за дефекта фермента этот процесс тормозится, и остающаяся в избытке гомогентезиновая кислота превращается полифенолоксидазой в хиноновые полифенолы (алкаптон), которые и выводятся почками. Не полностью экскретируемый мочой алкаптон откладывается в хрящевой и другой соединительной ткани, обусловливая их потемнение и повышенную хрупкость. Чаще всего вперёд появляется пигментация склер и ушных хрящей.

Радикального лечения нет, используется симптоматическая терапия и большие дозы аскорбиновой кислоты.

· гомоцистинурия. Этиология и патогенез. Наследственная энзимопатия.

В основе заболевания лежит недостаточность фермента цистатионинсинтетазы, вследствие чего в крови накапливаются метионин и гомоцистин, оказывающие токсическое действие на организм ребенка. Различают две формы гомоцистину-рии: пиридоксинзависимую и пиридоксинрезистент-ную. На 2-м году жизни симптомы заболевания могут отсутствовать. Затем появляется некоторое отставание в физическом и умственном развитии. Отмечаются костные деформации, подвывих хрусталика, неврологические симптомы, дефицит массы тела. В моче повышено содержание гомо-цистина. В крови — высокий уровень гомоцистина и метионина.

источник