Меню Рубрики

Применение октреотида при лечении акромегалии

Лечение акромегалии начинается после точного обнаружения источника избыточной секреции соматотропного гормона. В этой статье я расскажу, как происходит лечение акромегалии. Добрый день, уважаемый читатель блога «Гормоны в норме!». Меня зовут Диляра Лебедева, я автор этого блога. Обо мне вы можете узнать, прочитав старницу «Об авторе».

В своей предыдущей статье «Акромегалия, гигантизм и соматотропный гормон» я рассказывала о причинах и симптомах повышения уровня соматотропина, поэтому я рекомендую вам ее прочитать, если вы еще этого не сделали. Но прежде чем начать лечение необходимо выявить истинную причину акромегалии, я как раз об этом писала в статье «Диагностика акромегалии».

Основными целями в лечении акромегалии являются следующие:

  • уменьшение содержания соматотропного гормона и ИФР-1 в крови
  • уменьшение или удаление аденомы гипофиза

Чтобы оценить эффект от проводимой терапии, приняты следующие критерии:

    1. обратное развитие всех симптомов акромегалии
    2. снижение СТГ менее 2,5 нг/мл
    3. снижение ИФР-1 до возрастной нормы
    4. уровень СТГ при повторном проведении глюкозотолерантного теста не выше 1 нг/мл

    Когда обнаружена аденома гипофиза (и абсолютно неважно, макро- или микроаденома), то необходимо постараться удалить эту опухоль. Поэтому в данном случае методом выбора лечения акромегалии будет хирургическое лечение.

    Если имеются противопоказания к проведению операции или пациент сам отказывается от нее, то основным методом лечения будет медикаментозное лечение.

    Имеется еще лучевой метод, но он менее эффективен, чем выше описанные. Поэтому лучевой метод лечения акромегалии используется только как вспомогательный метод, когда все остальные методы уже испробованы и не дали хороших результатов.

    В настоящее время для удаления аденомы гипофиза используют малоинвазивные методики хирургического вмешательства с использованием эндоскопической аппаратуры.

    Проводится так называемый транссфеноидальный доступ под контролем эндоскопа. Проще говоря, операцию проводят через нос без наружных разрезов, тем более без вскрытия черепной коробки.

    Но имеются определенные показания, при которых этот метод невозможен и нужно оперировать транскраниально, т. е. делается трепанация черепа. Одним из показаний могут быть очень большие размеры опухоли. В любом случае выбор доступа для операции за хирургом.

    Результат успешности операции оценивается при повторной МРТ, если отсутствует опухолевая ткань. Также результативность операции оценивается по лабораторным критериям, которые были описаны выше.

    В случае успешности операции ремиссия акромегалии наступает у 80-90 % пациентов с микроаденомой и у 23-56 % с макроаденомой.

    Кроме общехирургических осложнений после операции могут наблюдаться:

    • гипопитуитаризм (снижение всех тропных гормонов гипофиза) у 25 %
    • несахарный диабет у 10 %

    Методом выбора медикаментозное лечение акромегалии будет у:

    1. пациентов с безуспешной операцией по удалению аденомы гипофиза
    2. пациентов с противопоказаниями к операции
    3. пациентов, отказывающихся от операции

    Раньше для лечения использовался бромокриптин и его аналоги, тот самый препарат, который успешно используется при лечении гиперпролактинемии. Такое было до тех пор, пока не появились более эффективные препараты для лечения акромегалии.

    Сейчас используются 2 группы препаратов:

    1. Аналоги соматостатина (гормона гипоталамуса, блокирующего соматотропный гормон) длительного действия. К ним относят октреотид, лантреотид.
    2. Блокаторы рецепторов соматотропного гормона. К ним относят пегвисомант.

    Первыми назначаются аналоги соматостатина. На фоне лечения аналогами соматостатина ремиссия акромегалии достигается в 60-80 % случаев. Кроме уменьшения синтеза и секреции соматотропного гормона, аналоги соматостатина имеют еще одно свойство — это свойство подавлять рост опухоли гипофиза. Так, при их применении в течение 6-12 месяцев у 40-80 % пациентов уменьшились размеры опухоли на 25-99 % от исходного размера.

    Поэтому такие препараты используют в качестве предоперационной подготовки для уменьшения размеров опухоли, а потому более успешной операции.

    Побочными эффектами могут быть:

    1. покраснение и боли в месте укола (15 %)
    2. расстройство пищеварения (40-45 % после первой инъекции, 10 % после 6-7 инъекции)
    3. формирование антител к препарату (5-7 %), что проявляется ухудшением лабораторных показателей на фоне эффективно начатого лечения

    Препараты аналога соматостатина следующие:

      • Октреотид. Представлен в виде препаратов САНДОСТАТИН ЛАР (Швейцария) в дозах 10, 20, 30 мг и ОКТРЕОТИД-ДЕПО (Россия) в дозах 10, 20, 30 мг. Препараты вводятся внутримышечно 1 раз в 28 дней. Оценка эффективности через 3 месяца по уровню СТГ и ИФР-1.
      • Лантреотид. Представлен в виде препаратов СОМАТУЛИН (Франция) в дозе 30 мг и СОМАТУЛИН АУТОЖЕЛЬ (Франция) в дозах 60, 90, 120 мг. Препараты вводятся внутримышечно 1 раз в 14 дней. Оценка эффективности через 3 месяца по уровню СТГ и ИФР-1.

      Блокаторы рецепторов СТГ являются очень перспективными препаратами. Они представляют собой генно-инженерный аналог СТГ, который блокирует рецепторы соматотропного гормона и не дает ему проявлять свое действие.

      Блокаторы рецепторов СТГ назначаются, когда неэффективно лечение акромегалии аналогами соматостатина или имеется их непереносимость. Представителем этой группы препаратов является пегвисомант. Торговое название — СОМАВЕРТ, который в России еще не зарегистрирован. Препарат все еще проходит масштабные исследования и до конца не изучен, поэтому его назначают в исключительных случаях.

      Лучевое лечение акромегалии проводится крайне редко, только при полной безуспешности первых двух методов. Частым осложнением этого метода будет развитие гипопитуитаризма у более 50 % пациентов через 5-10 лет. А также недостатком метода является очень медленное развитие эффекта (ремиссия может произойти через 2-5 лет после облучения).

      Кроме того, в последнее время получены данные, что после облучения часто развиваются сосудистые осложнения (инсульты). Но если выбирается этот метод лечения, то предпочтение нужно отдать не дистанционной гамма-терапии, а протонотерапии или гамма-ножу. Все время, пока не наступит ремиссия, необходимо медикаментозное лечение препаратами, описанными выше.

      источник

      Октреотид-депо: инструкция по применению и отзывы

      Латинское название: Octreotide-depo

      Действующее вещество: октреотид (octreotide)

      Производитель: Фарм-Синтез, АО (Россия); Деко компания (Россия); Диамед (Россия)

      Актуализация описания и фото: 17.07.2018

      Цены в аптеках: от 34000 руб.

      Октреотид-депо – препарат, оказывающий соматостатиноподобное действие.

      Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного (в/м) ведения пролонгированного действия: порошок или пористая масса, уплотненная в таблетку, белого или желтовато-белого цвета. Препарат фасуется по 10, 20 или 30 мг в темные стеклянные флаконы объемом 10 мл; в контурной ячейковой упаковке 1 флакон, 1 ампула растворителя (бесцветная прозрачная жидкость, 2 мл), одноразовый шприц, 2 стерильные иглы и 2 спиртовых тампона; в картонной пачке 1 контурная ячейковая упаковка и инструкция по применению Октреотида-депо. Комплект рассчитан на одну инъекцию.

      Состав лиофилизата в 1 флаконе:

      • активное вещество: октреотид – 10, 20 или 30 мг;
      • вспомогательные компоненты: D-маннит, полисорбат-80, карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль, сополимер DL-молочной и гликолевой кислот.

      Состав растворителя: раствор для инъекций 0,8%, маннит.

      Действующее вещество препарата – октреотид – синтетический октапептид. Является производным естественного гормона соматостатина и обладает сходными с ним фармакологическими эффектами, но характеризуется значительно большей продолжительностью действия. Применяется в патогенетической терапии опухолей, которые активно экспрессируют рецепторы к соматостатину.

      Октреотид-депо – препарат пролонгированного действия, обеспечивающий поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в крови в течение 4 недель.

      Октреотид обладает способностью подавлять патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), серотонина и пептидов, продуцируемых в гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системе.

      У здоровых добровольцев Октреотид-депо, подобно соматостатину, ингибирует:

      • секрецию ГР, вызываемую инсулиновой гипогликемией, аргинином и физической нагрузкой;
      • секрецию глюкагона и инсулина, стимулируемую аргинином;
      • секрецию глюкагона, инсулина, гастрина и других пептидов гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы, вызываемую приемом пищи;
      • секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

      В отличие от соматостатина, октреотид в большей степени подавляет секрецию ГР, чем инсулина. Препарат не вызывает развитие феномена гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи.

      При акромегалии Октреотид-депо в большинстве случаев обеспечивает стойкое снижение концентрации ГР и нормализует концентрацию ИФР-1 [инсулиноподобного фактора роста1 (соматомедина С)]. Вследствие этого существенно уменьшается выраженность таких симптомов, как повышенное потоотделение, усталость, головная боль, боли в костях и суставах, парестезии, периферическая нейропатия.

      Известны случаи уменьшения размеров опухоли на фоне применения препарата у больных с аденомами гипофиза, секретирующими ГР.

      Октреотид-депо позволяет обеспечить постоянный контроль основных симптомов секретирующих эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы.

      Применение дозы Октреотида-депо 30 мг один раз в 4 недели замедляет рост секретирующих и несекретирующих распространенных (метастатических) нейроэндокринных опухолей поперечной ободочной, восходящей ободочной, подвздошной, слепой, тощей кишки и червеобразного отростка, а также рост метастатических нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага.

      Октреотид-депо показал эффективность в отношении увеличения периода до прогрессирования нейроэндокринных опухолей (как секретирующих, так и несекретирующих).

      При карциноидных опухолях октреотид может снижать выраженность симптоматики, особенно приливов и диареи. Часто клиническое улучшение сопровождается уменьшением плазменной концентрации серотонина и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

      При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомах), Октреотид-депо в большинстве случаев уменьшает тяжелую секреторную диарею, характерную для данного состояния, что значительно улучшает качество жизни пациента. Одновременно уменьшаются сопутствующие нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемия), что позволяет прекратить энтеральное и парентеральное применение электролитов и жидкости. У некоторых больных на компьютерной томографии отмечается замедление или остановка прогрессирования опухоли, иногда – даже ее уменьшение в размерах, особенно метастазов в печень. Клиническому улучшению обычно сопутствует уменьшение (вплоть до нормализации) концентрации ВИП в плазме.

      У большинства пациентов с глюкагономами октреотид заметно уменьшает некротизирующую мигрирующую сыпь, свойственную данному состоянию. Однако препарат не влияет на выраженность сахарного диабета, который часто диагностируется при глюкагономах, и не снижает потребность в инсулине/пероральных гипогликемических препаратах. При диарее Октреотид-депо уменьшает ее выраженность, вследствие чего повышается масса тела больного. Препарат часто способствует быстрому снижению концентрации глюкагона в плазме, однако в случае длительного применения этот эффект не сохраняется. При этом улучшение симптомов заболевания остается стабильным в течение продолжительного времени.

      При синдроме Золлингера – Эллисона (гастриномах) Октреотид-депо, применяемый в качестве монопрепарата или в комбинации с ингибиторами протонного насоса и блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, может снизить образование в желудке соляной кислоты и улучшить клиническое состояние пациента, в том числе в отношении диареи. При этом могут уменьшиться и другие симптомы (например, приливы), вероятно связанные с синтезом пептидов опухолью. У некоторых больных снижается плазменная концентрация гастрина. При инсулиномах октреотид понижает концентрацию иммунореактивного инсулина в крови. При операбельных опухолях Октреотид-депо может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У пациентов с неоперабельными опухолями (доброкачественными и злокачественными) контроль гликемии может улучшиться и без сопутствующего продолжительного уменьшения уровня инсулина в крови.

      В случае гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ) отмечается увеличение пула нейроэндокринных клеток, которые экспрессируют соматостатиновые рецепторы, выказывающие аффинность к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что объясняет чувствительность опухоли к действию последнего. Более чем у 50% таких больных применение Октреотида-депо в комбинации с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозной или хирургической кастрации) восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и способствует снижению простатического специфического антигена (ПСА). У пациентов с ГРРПЖ и метастазами в кости такая терапия обеспечивает выраженный и длительный обезболивающий эффект. При этом у всех больных, у которых наблюдается ответ на проведение комбинированной терапии с применением Октреотида-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.

      При терапии пациентов, у которых диагностированы редкие опухоли – соматолибериномы (гиперпродуцирующие рилизинг-фактор гормона роста), Октреотид-депо уменьшает выраженность акромегалии. Вероятно, это обусловлено подавлением секреции рилизинг-фактора ГР и самого ГР. Если до начала лечения гипофиз был увеличен в размерах, в дальнейшем возможно его уменьшение.

      Данные о фармакокинетических параметрах Октреотида-депо не предоставлены.

      Октреотид-депо рекомендуется применять для терапии акромегалии в следующих случаях:

      • симптомы заболевания поддаются адекватному контролю октреотидом в лекарственных формах для подкожного (п/к) введения;
      • период подготовки к хирургическому лечению;
      • лечение между курсами лучевой терапии для получения стойкого эффекта;
      • отсутствие достаточного эффекта от хирургической и лучевой терапии;
      • неоперабельные формы заболевания.

      Препарат используют при лечении следующих эндокринных опухолей поджелудочной железы и ЖКТ:

      • инсулиномы;
      • гастриномы (синдром Золлингера – Эллисона);
      • ВИПомы;
      • соматолибериномы (опухоли, которые гиперпродуцируют рилизинг-фактор гормона роста);
      • карциноидные опухоли с явлениями карциноидного синдрома;
      • глюкагономы (для поддерживающей терапии и контроля гипогликемии в предоперационном периоде);
      • секретирующие и несекретирующие распространенные (метастатические) нейроэндокринные опухоли поперечной ободочной, восходящей ободочной, подвздошной, слепой, тощей кишки и червеобразного отростка, а также метастатические нейроэндокринные опухоли без первично выявленного очага.

      Октреотид-депо назначают для профилактики развития острого послеоперационного панкреатита при обширных хирургических операциях на брюшной полости и торакоабдоминальных вмешательствах, в том числе по поводу первичного и вторичного опухолевого поражения печени, рака ободочной кишки, пищевода, желудка и поджелудочной железы.

      Также препарат используют в составе комплексной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы на фоне андрогенной блокады (медикаментозной или хирургической кастрации).

      Октреотид-депо строго противопоказан только при наличии известной гиперчувствительности к любому его компоненту.

      С осторожностью препарат должен применяться у беременных и кормящих грудью женщин, у больных сахарным диабетом и пациентов с холелитиазом.

      Октреотид-депо предназначен для внутримышечного введения.

      Суспензию готовит обученный медицинский персонал непосредственно перед инъекцией. Для разведения лиофилизата используют прилагаемый в комплекте растворитель.

      Правила приготовления суспензии и введения Октреотида-депо:

      1. Достать препарат из холодильника и довести до комнатной температуры (на это требуется обычно от 30 до 50 минут).
      2. Держа флакон строго вертикально, легко постучать по нему, чтобы весь лиофилизат опустился на дно.
      3. Вскрыть упаковку со шприцем и присоединить к нему иглу с розовым павильоном размером 1,2х50 мм.
      4. Вскрыть ампулу с растворителем, набрать все содержимое в шприц и установить его на дозу 2 мл.
      5. Снять с флакона с лиофилизатом пластиковую крышечку, продезинфицировать пробку спиртовым тампоном.
      6. Ввести иглу шприца с растворителем во флакон через центр пробки и осторожно влить раствор по внутренней стенке флакона, не касаясь иглой содержимого.
      7. Вынуть шприц и оставить флакон неподвижным до тех пор, пока лиофилизат полностью пропитается растворителем и образует суспензию (примерно 3–5 минут). Не переворачивая флакон, проверить наличие на дне и у стенок сухого лиофилизата. При обнаружении сухих остатков порошка оставить флакон еще на некоторое время до полного растворения.
      8. Убедившись в отсутствии нерастворенного лиофилизата, осторожно перемешать содержимое флакона круговыми движениями в течение 30–60 секунд, чтобы суспензия стала однородной. Не следует встряхивать и переворачивать флакон, это может привести к выпадению хлопьев, из-за чего препарат станет непригодным к использованию.
      9. Быстро вставить шприц с иглой во флакон через резиновую пробку. Опустить срез иглы вниз и под углом флакона 45 ° медленно набрать суспензию. Небольшое количество суспензии может остаться на дне и стенках флакона. Этот остаток предусмотрен, поэтому не следует переворачивать флакон вверх дном при наборе препарата.
      10. Заменить иглу для набора на иглу для введения с зеленым павильоном (0,8х40 мм), аккуратно перевернуть шприц и удалить из него воздух.
      11. Спиртовым тампоном продезинфицировать место инъекции.
      12. Ввести иглу глубоко в ягодичную мышцу и слегка оттянуть поршень назад, чтобы убедиться, что в сосуде нет повреждений. В случае попадания в кровеносный сосуд, следует сменить иглу другой такого же диаметра и поменять место введения.
      13. Ввести суспензию, непрерывно нажимая на поршень шприца.

      Приготовленная из лиофилизата суспензия – однородная, белого или желтовато-белого цвета.

      Читайте также:  Сообщество великан акромегалия

      При повторных введениях следует чередовать правую и левую ягодичную мышцу.

      Октреотид-депо нельзя смешивать в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами.

      Препарат всегда хранится в холодильнике, однако в день инъекции флакон с лиофилизатом и ампулу с растворителем разрешается держать при комнатной температуре.

      Пациентам, у которых применение октреотида короткого действия (для подкожных инъекций) обеспечивает адекватный контроль симптоматики заболевания, начинать введение Октреотида-депо можно на следующий день после последнего п/к введения октреотида. К лечению приступают с введения дозы 20 мг каждые 4 недели, в этой дозировке препарат применяют в течение 3 месяцев. В дальнейшем врач корректирует дозу в зависимости от клинических проявлений заболевания и концентрации ГР и ИФР-1 в сыворотке крови.

      Если в течение 3 месяцев не удается достичь адекватного ответа, как клинического, так и биохимического (в частности, если уровень ГР не опускается ниже отметки 2,5 мкг/л), дозу увеличивают до 30 мг каждые 4 недели.

      Если после 3 месяцев регулярного применения дозы Октреотида-депо 20 мг отмечается стойкое снижение концентрации ГР в сыворотке крови ниже 1 мкг/л, нормализуется концентрация ИФР-1, и исчезают обратимые симптомы акромегалии, возможно снижение разовой дозы до 10 мг. Лечение должно продолжаться под тщательным лабораторным контролем.

      Пациентам, которые получают стабильную дозу препарата, определять концентрации ГР и ИФР-1 можно один раз в полгода.

      Когда назначение Октреотида-депо требуется в качестве краткосрочного лечения между курсами лучевой терапии, а также пациентам, у которых хирургическая и лучевая терапия оказались безрезультативными или недостаточно эффективными, рекомендуется провести пробный курс лечения октреотидом короткого действия (для п/к введения), чтобы оценить его действие и индивидуальную переносимость, и только потом применять Октреотид-депо по описанной выше схеме.

      Пациентам, у которых применение октреотида короткого действия обеспечивает адекватный контроль симптоматики заболевания, начальная доза препарата составляет 20 мг каждые 4 недели. При этом после начала введения Октреотида-депо применение октреотида п/к продолжают еще в течение 2 недель.

      Пациентам, которые ранее не получали октреотид п/к, лечение рекомендуется начинать именно с лекарственной формы препарата для п/к введения в дозе 0,1 мг 3 раза в сутки в течение примерно 2 недель. Это необходимо для того, чтобы оценить его эффективность и индивидуальную переносимость. Только после этого можно применять Октреотид-депо по описанной выше схеме.

      Если после 3 месяцев лечения удалось добиться только частичного улучшения, назначают Октреотид-депо 30 мг каждые 4 недели. В случаях, когда в течение 3 месяцев терапии удается достичь адекватного контроля клинических проявлений и биологических маркеров, дозу препарата можно снизить до 10 мг каждые 4 недели.

      На фоне применения Октреотида-депо в отдельные дни (преимущественно в первые 2 месяца лечения, пока не достигнуты терапевтические плазменные концентрации активного вещества) могут усиливаться клинические проявления, свойственные эндокринным опухолям ЖКТ и поджелудочной железы. Таким пациентам рекомендуется дополнительно вводить октреотид п/к в дозе, которая назначалась до начала применения Октреотида-депо.

      При секретирующих и несекретирующих распространенных нейроэндокринных опухолях поперечной ободочной, восходящей ободочной, подвздошной, слепой, тощей кишки и червеобразного отростка, а также при метастазах нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага, Октреотид-депо назначают в дозе 30 мг каждые 4 недели. Терапию продолжают до тех пор, пока опухоль поддается контролю (до появления признаков ее прогрессирования).

      Препарат назначают в дозе 10 или 20 мг. Инъекцию делают однократно не ранее чем за 5 дней и не позже чем за 10 дней до предполагаемого оперативного вмешательства.

      Начальная рекомендуемая доза Октреотида-депо – 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. В дальнейшем врач корректирует дозу в зависимости от клинических проявлений заболевания и концентрации простатического специфического антигена в сыворотке крови.

      Если в течение 3 месяцев терапии не удается достичь адекватного контроля клинических симптомов заболевания и биологических маркеров (снижения ПСА), дозу увеличивают до 30 мг каждые 4 недели.

      Октреотид-депо используют в комбинации с дексаметазоном, применяемым в пероральной лекарственной форме по следующей схеме: по 4 мг/сутки в течение 1 месяца, далее – по 2 мг/сутки в течение 2 недель, в последующем – по 1 мг/сутки.

      У больных, получавших ранее медикаментозную антиандрогенную терапию, комбинацию Октреотид-депо + дексаметазон сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона депо-формы, инъекции которого осуществляют 1 раз в 4 недели.

      Каждый месяц во время терапии необходимо определять концентрации ПСА.

      • со стороны пищеварительной системы: избыточное газообразование, вздутие живота, спастические боли в животе, диарея, жидкий стул, стеаторея, тошнота, рвота, анорексия; редко – явления, напоминающие острую кишечную непроходимость, такие как выраженная боль в эпигастральной области, прогрессирующее вздутие живота и напряжение брюшной стенки; при длительном лечении – образование камней в желчном пузыре;
      • со стороны печени: гипербилирубинемия с повышением показателей щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы и других трансаминаз; в отдельных случаях – нарушение функции печени, вплоть до развития острого гепатита без холестаза (показатели трансаминаз нормализуются после отмены Октреотида-депо);
      • со стороны поджелудочной железы: в редких случаях – острый панкреатит в первые часы или дни применения октреотида; редко при длительном лечении – панкреатит, связанный с холелитиазом;
      • со стороны обмена веществ: снижение толерантности к глюкозе после приема пищи; редко – гипергликемия/гипогликемия;
      • местные реакции: боль в месте введения препарата; редко – припухлость и высыпания в месте инъекции;
      • прочие: в редких случаях – временное выпадение волос, кожная сыпь, одышка, тахикардия, брадикардия, реакции гиперчувствительности.

      Сообщения о случаях передозировки октреотида до настоящего времени не поступали.

      Пациенты с опухолями гипофиза, секретирующими ГР, в период лечения должны находиться под тщательным врачебным контролем, поскольку возможно увеличение опухоли в размерах и развитие такого серьезного осложнения, как сужение полей зрения. В этом случае врачу следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

      Примерно у 15–30% пациентов, которые длительно получают октреотид короткого действия (подкожно), образуются камни в желчном пузыре. Распространенность в общей популяции (лица в возрасте 40–60 лет) составляет 5–20%. Клинический опыт продолжительного применения октреотида пролонгированного действия у пациентов с акромегалией, опухолями поджелудочной железы и ЖКТ свидетельствует о том, что Октреотид-депо не повышает частоту образования конкрементов в желчном пузыре. Тем не менее рекомендуется провести ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала применения препарата и повторять его каждые 6 месяцев при длительном лечении. Камни в желчном пузыре (если они все-таки образуются) обычно бессимптомные. При наличии клинических симптомов проводят консервативное лечение (например, прием препаратов желчных кислот) или оперативное вмешательство.

      Если камни в желчном пузыре образуются на фоне применения Октреотида-депо, врач руководствуется следующими рекомендациями:

      • симптоматика отсутствует: в зависимости от соотношения польза/риск препарат отменяют или продолжают применять. В любом случае не требуется проведение каких-либо мер, кроме наблюдения;
      • клиническая симптоматика имеется: в зависимости от соотношения польза/риск препарат отменяют или продолжают применять. В любом случае пациенту требуется назначение стандартного лечения желчнокаменной болезни, сопровождающейся клиническими проявлениями. Медикаментозная терапия включает назначение комбинаций препаратов желчных кислот (например, урсодезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот в суточных дозах по 7,5 мг/кг). Требуется ультразвуковой контроль до момента полного исчезновения конкрементов.

      В настоящее время нет данных, которые бы демонстрировали негативное влияние препарата не прогноз и течение уже имеющейся желчнокаменной болезни. Если камни обнаруживаются еще до начала лечения, врач должен сопоставить ожидаемую пользу от предстоящей терапии и возможные риски развития осложнений из-за наличия желчных камней.

      На фоне терапии препаратом возможно усиление выведения жиров из организма с калом, однако до сегодня нет доказательств, что при длительном применении Октреотид-депо может привести к развитию дефицита некоторых питательных веществ из-за нарушения всасывания (мальабсорбции).

      Подавляющее действие октреотида более выражено в отношении секреции ГР и глюкагона, чем инсулина. При этом отмечается меньшая длительность ингибирующего воздействия на секрецию инсулина. В связи с этим Октреотид-депо может увеличивать выраженность и продолжительность гипогликемии у больных с инсулиномами. Пациенты должны находиться под врачебным контролем.

      При сахарном диабете 1-го типа Октреотид-депо может оказывать влияние на обмен глюкозы, из-за чего снижается потребность в инсулине. У больных сахарным диабетом 2-го типа и пациентов без сопутствующих нарушений углеводного обмена применение октреотида короткого действия в некоторых случаях приводит к постпрандиальной гликемии, в связи с этим в период терапии данным препаратом также рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости корректировать гипогликемическую терапию.

      На сегодня нет данных, свидетельствующих о негативном влиянии октреотида на психические и моторные функции человека, что могло бы отразиться на способности к управлению автомобилем и работе со сложными механизмами.

      Клинического опыта применения Октреотида-депо у беременных и кормящих грудью женщин нет. Поэтому препарат может быть назначен только в случаях, когда ожидаемая польза определенно превышает потенциальные риски.

      От кормления грудью в период терапии рекомендуется отказаться.

      Октреотид-депо при нарушениях функции почек может применяться в соответствии с рекомендуемым врачом режимом дозирования. Корректировать дозу нет необходимости.

      Октреотид-депо при нарушениях функции печени может применяться в соответствии с рекомендуемым врачом режимом дозирования. Корректировать дозу нет необходимости.

      Пациенты пожилого возраста не нуждаются в особом режиме дозирования препарата.

      Октреотид-депо при одновременном применении повышает биодоступность бромокриптина, уменьшает всасывание циклоспорина из кишечника, замедляет абсорбцию циметидина.

      Согласно некоторым литературным данным, аналоги соматостатина могут уменьшать метаболический клиренс лекарственных веществ, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450, что может быть вызвано супрессией гормона роста. Нельзя исключить вероятность развития таких эффектов у октреотида, поэтому с осторожностью следует применять препарат в комбинации со средствами, метаболизирующимися изоферментами указанной системы и имеющими узкий терапевтический диапазон (например, одновременно с терфенадином или хинидином).

      Аналогами Октреотида-депо являются Октретекс, Сигнифор, Соматулин, Соматулин Аутожель.

      Хранить при температуре 2–8 °C в сухом и защищенном от света месте, недоступном для детей.

      На специализированных медицинских сайтах и форумах практически отсутствуют отзывы об Октреотиде-депо. Вероятно, это обусловлено тем, что в основном препарат применяют при таких серьезных показаниях, как акромегалия, рак предстательной железы, опухоли поджелудочной железы и ЖКТ, и пациенты не особо хотят делиться своими впечатлениями от проводимой терапии.

      Цены на Октреотид-депо зависят от дозировки препарата и примерно составляют (за комплект на одну инъекцию): 10 мг – 16 000–20 950 руб., 20 мг – 26 000–27 000 руб., 30 мг – 34 000–38 100 руб.

      источник

      Акромегалия (гигантизм) – (akron – конечность, megas – большой) – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИФР-1) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, увеличением размеров мягких тканей и внутренних органов, а также сочетанными системными и обменными нарушениями.

      • На 1 млн. населения приходится около 70 случаев акромегалии, ежегодно фиксируется 3-4 повторных случая, но цифры относительны, т.к. время от появления первых признаков акромегалии до установления точного диагноза колеблется от 5 до 15 лет.
      • Приблизительно 50% нелеченных больных умирают в возрасте до 50 лет.
      • Основные причины смерти — осложнения, развивающиеся при данном заболевании: диабет, сердечно-сосудистая патология, злокачественные новообразованиями и др.
      • Современная диагностика и адекватное лечение данного заболевания позволяет сократить смертность в 2-5 раз.
      • Чаще всего заболевание диагностируется в возрасте 30-50 лет, характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни.

      Предполагается существование нескольких основных этиопатогенетических механизмов хронической избыточной продукции ГР:

      • 95 % — первичная избыточная секреция ГР аденомой гипофиза;
      • 2 % — СТГ-секретирующая опухоль внегипофизарной локализации (ПЖ, легкие, средостение, яичники);
      • менее 3 % — повышенная секреция соматолиберина (при развитии опухолей гипоталамуса);
      • возможна также безопухолевая гиперсекреция гипоталамусом соматолиберина вследствие воспалительных процессов в ЦНС.

      Рост аденомы гипофиза приводит к нарушению выработки других жизненно важных гормонов, развиваются метаболические нарушения, и, как следствие, происходит сбой в деятельности различных функциональных систем организма (ССС, ЦНС, костной системы, эндокринной системы), вызывая подчас необратимые процессы (акромегалическая кардиомиопатия, новообразования и т.д.)

      Контроль за функцией гипофиза осуществляется гипоталамусом, который вырабатывает:

      • соматолиберин (стимулирует выработку ГР)
      • соматостатин (тормозит выработку ГР)

      Действие ГР осуществляется через инсулиноподобные ростовые факторы, которые вырабатываются в печени. Основным из них является ИФР-1.

      • клиническое обследование
      • рентгенологическое обследование
      • МРТ
      • лабораторное обследование (уровень СТГ и ИФР-1 в плазме крови).
      • Обнаружение характерных изменений внешности, особенно увеличения кистей и стоп.
      • Данные изменения можно заметить даже при незначительном повышении СТГ. Тем не менее диагноз устанавливают в среднем только через 9 лет после появления первого симптома.

      К явным признакам относятся:

      • увеличение размеров турецкого седла
      • двухконтурность турецкого седла
      • Определение секреции СТГ. Уровень СТГ в норме менее 1 нг/мл. Диагностически значимым считается средней интегрированный уровень > 2,5 нг/мл
      • Исследование концентрации в крови ИФР-1. Данный тест является наилучшим диагностическим маркером, так как единственной причиной повышения ИФР-1 в крови является увеличение суточной продукции СТГ.
      • Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с приемом 75 г глюкозы. Отсутствие снижения уровня СТГ ниже 1 нг/мл является диагностическим критерием акромегалии.
      • ИФР-1 в конечном итоге ответственен за большинство клинических проявлений акромегалии;
      • Уровень ИФР-1 отражает средний уровень СТГ за предшествующий день;
      • ИФР-1, в отличие от СТГ, не подвержен колебаниям в течение короткого периода времени благодаря длительному периоду полужизни;
      • Даже незначительно повышенный уровень СТГ сопровождается высоким уровнем ИФР-1.
      • Устранение клинических симптомов заболевания.
      • Нормализация секреции СТГ.
      • Нормализация секреции ИФР-1.
      • Ликвидация источника избыточной продукции СТГ.
      • Операция – основной метод лечения акромегалии.
      • Если есть признаки сдавливания соседних с опухолью структур, показана неотложная операция. В этих случаях рекомендовать предоперационную подготовку аналогами соматостатина нецелесообразно. Лучше применить медикаментозное лечение после операции. Вероятность успеха выше.

      Но при этом, если состояние больного нестабильно, высоко; риск осложнений общей анестезии (из-за поражения дыхательных путей) или имеются тяжелые системные проявления акромегалии (кардиомиопатия, выраженная АГ, декомпенсированный сахарный диабет), медикаментозное лечение предпочтительнее.

      • Аналоги соматостатина – ингибиторы секреции СТГ;
      • Антагонисты рецепторов СТГ – новая группа препаратов, напрямую блокирующая действие СТГ и уменьшающая синтез ИФР-1 – пегвисомат (Сомаверт)
      • Стимуляторы дофаминовых рецепторов – каберголин (Достинекс) и бромокриптин (Парлодел, Абергин) – гораздо менее эффективны, чем две первые группы, но есть данные, что при неэффективности монотерапии аналогами соматостатина некоторым больным помогает добавление стимуляторов дофаминовых рецепторов.
      • Период полужизни природного соматостатина менее 3-х минут, поэтому практическое использование его невозможно.
      • Были созданы длительно действующие селективные аналоги природного соматостатина:
        1. Октреотид (Октреотид производства ЗАО «Фарм-Синтез»);
        2. Октреотид пролонгированного действия (Октреотид-депо производства ЗАО «Фарм-Синтез»).
      • Способны вызывать уменьшение размеров аденомы гипофиза путем ингибирования процесса пролиферации как нормальных, так и опухолевых клеток.
      • Терапия аналогами соматостатина приводит не только к значительному регрессу клинических симптомов акромегалии, но и обеспечивает стабильный контроль уровня гормонов.

      Аналоги соматостатина в настоящее время являются препаратами первой линии в медикаментозном лечении акромегалии и применяются:

      • Для предоперационной подготовки за 2-3 месяца;
      • В первичной терапии больных, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания;
      • В терапии в послеоперационной периоде в случае неэффективности хирургического лечения;
      • При лечении больных после лучевой терапии до достижения ее результата.
      • Длительно действующий синтетический аналог соматостатина;
      • Стабильная терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 4-х недель;
      • Эффект прямо пропорционален концентрации в плазме.
      • Подавляет патологически повышенную секрецию ГР, а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системе, при этом применение препарата не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи;
      • У больных акромегалией обеспечивает в большинстве случаев стойкое снижение уровня ГР и нормализацию концентрации ИФР-1/соматомедина С;
      • Уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, усталость, боли в костях и суставах, периферическая нейропатия;
      • У некоторых больных с аденомами гипофиза, секретирующими ГР, введение октреотида приводило к уменьшению размеров опухоли.
      Читайте также:  Акромегалия хрящи носа

      В терапии акромегалии Октреотид-депо применяется:

      • Когда адекватный контроль проявлений заболевания осуществляется за счет подкожного введения Октреотида;
      • При отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения и лучевой терапии;
      • Для подготовки к хирургическому лечению (за 2-3 месяца);
      • Для лечения между курсами лучевой терапии до развития стойкого эффекта;
      • У неоперабельных больных.
      • Для больных, у которых подкожное введение Октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет по 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. Начинать лечение Октреотидом-депо можно на следующий день после последнего подкожного введения Октреотида.
      • В дальнейшем дозу корригируют с учетом концентрации в сыворотке ГР и ИФР-1, а также клинических симптомов.
      • Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта, дозу возможно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.
      • В тех случаях, когда после 3 месяцев лечения Октреотидом-депо в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной концентрации ГР ниже 1 мкг/л, нормализация концентрации ИФР-1 и исчезновение обратимых симптомов акромегалии, можно уменьшить дозу Октреотид-депо до 10 мг. При этом необходимо тщательно контролировать сывороточные концентрации ГР и ИФР-1.

      При использовании Октреотида-депо достигаются все основные цели лечения акромегалии:

      • Контроль уровня ГР
      • Контроль уровня ИФР-1
      • Уменьшение размеров опухоли
      • Контроль симптомов заболевания

      Октреотид-депо – препарат выбора для эффективной и безопасной патогенетической терапии больных акромегалией, за счет стабильного снижения уровня СТГ и нормализации уровня ИФР-1.

      источник

      Акромегалия представляет собой заболевание, сопровождающееся избыточным увеличением размеров кистей, стоп и всех «оконечностей» организма под влиянием повышенной секреции гормона роста, или соматотропного гормона (СТГ), передней долей гипофиза. Эпидемио

      Акромегалия представляет собой заболевание, сопровождающееся избыточным увеличением размеров кистей, стоп и всех «оконечностей» организма под влиянием повышенной секреции гормона роста, или соматотропного гормона (СТГ), передней долей гипофиза.

      Эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость акромегалией составляет 3,3–4,5 случая в год на 1 млн человек, тогда как ее распространенность колеблется в более широких пределах, приближаясь к 44–69 случаям на 1 млн человек.

      Развитие заболевания примерно в 99% всех случаев обусловлено избыточной секрецией СТГ макроаденомой гипофиза, а также эктопией гипофиза (остатки кармана Ратке, задняя глотка, основная кость, сфеноидальный синус). Помимо этого, повышенная секреция СТГ может быть следствием секреции соматолиберина (гипоталамическая секреция соматолиберина при различных поражениях гипоталамуса), эктопированной секреции соматолиберина (аденома поджелудочной железы, бронхогенный рак, карциноид), эктопированной секреции гормона роста (рак легкого и др.) и выступать в качестве одного из компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН-1).

      Заболевание чаще развивается в зрелом возрасте (30–50 лет), незначительный перевес при этом наблюдается у лиц женского пола; очень редко акромегалия наблюдается у детей. Клинические признаки болезни развиваются медленно: как правило, с момента появления первых симптомов и до установления диагноза проходит от 4 до 10 лет. Как показано в многочисленных публикациях, в последнее время период от появления первых клинических симптомов и признаков заболевания до установления диагноза несколько сократился.

      Жалобы больных акромегалией разнообразны: общая слабость, разбитость, снижение трудоспособности, потливость, головная боль, различная по своему характеру и интенсивности. Изредка головные боли очень сильные, упорные, доводящие больного до исступления. Они локализуются обычно в лобно-височных областях, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок и связаны с давлением опухоли гипофиза на диафрагму турецкого седла, иногда с натяжением твердой мозговой оболочки в местах прикрепления ее к костям черепа или с повышением внутричерепного давления. Помимо перечисленных выше жалоб, имеют место повышенная сонливость, плохая переносимость повышенной температуры окружающей среды, умеренное повышение массы тела.

      В некоторых случаях единственной жалобой больных является изменение внешнего облика (увеличение носа, ушных раковин, кистей, стоп). Иногда мотивом для обращения к врачу являются нарушение половой функции, мочекаменная болезнь или появление признаков сахарного диабета. Частота встречаемости субъективных признаков акромегалии при обращении к врачу следующая:

      • увеличение кистей и стоп — 100%,
      • изменение внешности — 100%,
      • головная боль — 80%,
      • парестезии — 71% ,
      • боли в суставах и спине — 69%,
      • потливость — 62%,
      • нарушения менструального цикла — 58%,
      • общая слабость и снижение трудоспособности — 54%,
      • увеличение веса — 48%,
      • снижение либидо и потенции — 42%,
      • нарушение зрения — 36%,
      • сонливость днем — 34%,
      • гипертрихоз — 29%,
      • сердцебиение и одышка — 25%.

      При осмотре больного обращают на себя внимание огрубение черт лица, увеличение кистей и стоп, кифосколиоз, изменения волос, кожи. В результате увеличения надбровных дуг, скуловых костей и подбородка лицо больного приобретает суровый вид. Мягкие ткани лица гипертрофируются, что приводит к увеличению носа, ушей, губ. Кожа утолщается, появляются глубокие складки (особенно на затылке); как правило, поверхность кожи жирная (жирная себорея). Увеличиваются язык и межзубные промежутки (диастема), развивается прогнатизм, нарушающий прикус. Отмечается рост костей черепа, особенно лицевого отдела. Кисти широкие, пальцы утолщены и кажутся укороченными. Кожа на кистях также утолщена, особенно на ладонной поверхности. Стопы увеличиваются в ширину, а из-за роста пяточной кости — в длину, в связи с чем увеличивается размер обуви. Кожа конечностей утолщена, жирная и влажная, часто с обильным гипертрихозом. Часто возникают парестезии и чувство онемения пальцев. Cравнительно часто развивается туннельный синдром карпального канала как результат сдавления срединного нерва в области запястья. Увеличение объема мягких тканей и изменения надкостницы приводят к сужению ложа срединного нерва. В далеко зашедших случаях возникают различной степени тяжести деформации скелета. Степень распространенности признаков акромегалии, выявляемых при обследовании, следующая: увеличенные кисти и стопы — 100%, укрупнение черт лица — 100% (диастема — 72%, прогнатизм — 19%), отечность мягких тканей — 100%, наличие аденомы гипофиза — 100%, увеличение щитовидной железы — 65% (зоб — 41%), проксимальная миопатия — 55%, туннельный синдром карпального канала — 41%, гиперпролактинемия — 40%, сужение полей зрения — 40%, повышенная влажность и «жирность» кожи — 39%, сниженная гонадотропная секреция — 37%, повышение АД — 31%, нарушенная толерантность к глюкозе — 30% (клинический диабет — 29%), снижение функции коры надпочечников — 24%, деформация скелета и суставов — 21%, снижение уровня тироксина в крови — 14%, почечнокаменная болезнь — 12%, ИБС — 9%, галакторея — 8%.

      Лечебные мероприятия при акромегалии направлены на устранение повышенной секреции СТГ гипофизом, уменьшение проявления клинических симптомов и устранение таких симптомов заболевания, как головная боль, нарушение полей зрения и др. Это достигается с помощью оперативного удаления аденомы гипофиза, облучения межуточно-гипофизарной области, имплантации в гипофиз радиоактивного иттрия, золота или иридия, криогенного разрушения гипофиза и медикаментозной терапии (агонисты дофамина и аналоги соматостатина).

      Хирургическое лечение акромегалии проводится в тех случаях, когда для операции имеются следующие показания: нарушения со стороны зрения и неврологические расстройства, сильные головные боли и дальнейшее прогрессирование заболевания, не купируемое иными лечебными мероприятиями. В последние годы благодаря широкому внедрению метода транссфеноидальной микрохирургии аденом гипофиза круг показаний к оперативному лечению при акромегалии расширился. Этот метод позволил визуализировать опухоль гипофиза, избегать возможного повреждения перекреста зрительных нервов и производить полную резекцию аденомы. Поэтому транскраниальные методы удаления аденомы гипофиза, сопровождающиеся значительной летальностью, в настоящее время практически не применяются. Они задействуются лишь в случаях обширного супраселлярного распространения опухоли гипофиза. По данным различных авторов, успешное удаление аденомы со снижением базального уровня СТГ ниже 5 нг/мл наблюдается у 80–90% оперированных больных. Различные осложнения: преходящий несахарный диабет, ринорея, синусит, менингит, парез черепных нервов и др. — встречаются менее чем у 5% оперированных, а по данным P. Nomikos и соавторов (2005) — менее чем у 2%, тогда как летальность составляет 0,1%. Недостаточность гонадотропной, тиреотропной и адренокортикотропной функций гипофиза различной степени встречается у 3–60% оперированных больных. С учетом вышеперечисленных положительных эффектов хирургического лечения акромегалии этот вид терапии по праву может считаться методом выбора (P. Nomikos и соавт., 2005), так как он характеризуется высокой эффективностью, возможностью быстрого снижения содержания гормона роста в крови, низкой летальностью и малым числом рецидивов.

      Наиболее распространенным методом консервативного лечения акромегалии является облучение гипофиза, которое в большинстве случаев дает хорошие результаты. Ионизирующая радиация для лечения акромегалии применялась в течение десятков лет до того, как были разработаны методы микрохирургии. Эозинофильные опухоли гипофиза более чувствительны к рентгенотерапии по сравнению с хромофобными опухолями и краниофарингиомой. Для этих целей применяют традиционную рентгенотерапию и телегамматерапию, которая имеет преимущества по сравнению с рентгенотерапией. Общая доза облучения гипофиза на курс составляет 4500–5000 рад (45–50 грей), которое проводится 5 раз в неделю с четырех полей в течение 4–5 нед (дробно-интенсивная методика облучения). Во время облучения могут появиться признаки отека мозга.

      В этих случаях необходимо несколько снизить разовую дозу облучения и назначить дегидратационную терапию. Эффективность терапии достигает 75%. К сожалению, после рентгенотерапии базальная секреция СТГ не возвращается до нормы, а остается умеренно повышенной при отсутствии клинических признаков прогрессирования заболевания.

      В последние годы для облучения гипофиза используется облучение тяжелыми a-частицами или высокоэнергетическим протоновым пучком, которые высвобождают энергию в области аденомы гипофиза и почти не оказывают повреждающего влияния на другие ткани (кожа, кости черепа, мозговая ткань). С помощью протонового пучка доза облучения на опухоль гипофиза может составлять до 80–120 грей при однократном облучении. Эффективность терапии при этом значительно возрастает, и более 80% больных через 5 лет после облучения имеют базальный уровень СТГ ниже 10 нг/мл. Гипопитуитаризм у таких больных встречается реже по сравнению с пациентами, для лечения которых применялась традиционная рентгенотерапия.

      Разработка стереотаксических методов позволила осуществлять имплантацию радиоактивного золота, иттрия или иридия в гипофиз c использованием трансэтмоидального, трансназального доступа. Чаще для этих целей применяется радиоактивный иттрий. Количество введенного иттрия зависит от размера опухоли, что определяется с помощью серии рентгенотомограмм. Форма и размер гранул радиоактивного иттрия соответствуют индивидуальным особенностям величины аденомы, при этом учитывается, что зона некроза вокруг гранулы иттрия составляет до 1 см. Как правило, в этом случае разрушаются не только эозинофильные, но и другие клетки гипофиза, приводя к недостаточности секреции других гормонов передней доли гипофиза. Данный метод не нашел широкого распространения в связи с частыми осложнениями (менингиты, гипофизарные абсцессы, постоянное истечение ликвора, повреждения зрительного нерва).

      Криогипофизэктомия осуществляется жидким азотом, который имеет температуру 180°C, что позволяет полностью разрушать гипофиз. Побочные явления вмешательства (несахарный диабет, нарушения зрения) носят преходящий характер.

      Для лечения гигантизма, который сопровождается гиперсекрецией СТГ и наличием аденомы гипофиза, также применяются перечисленные выше методы.

      В медикаментозной терапии в начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении применяют препараты, которые являются антагонистами по отношению к действию СТГ на периферии (эстрогены), или лекарственные средства, которые незначительно угнетают секрецию СТГ (прогестерон, медроксипрогестеронацетат, хлорпромазин). К настоящему времени перечисленные препараты практически не применяются. Более выраженное ингибирующее действие на высвобождение СТГ аденомой гипофиза оказывают агонисты дофамина (L-ДОФА) и в большей степени бромокриптин (парлодел и отечественный препарат абергин). Парлодел назначается в суточной дозе 10–25 мг. Учитывая тот факт, что в первые дни приема препарата могут возникать побочные явления в виде тошноты, гипотонии и др., парлодел рекомендуют принимать, начиная с небольших доз: первый день — 1,25 мг (половина таблетки), в последующие 4 дня дозу препарата увеличивают до 10 мг в день и к концу недели больной принимает 20–25 мг в день (по 2 таблетки) 4 раза в день с интервалом в 6 ч, во время еды. Эффективность терапии оценивают не ранее чем через месяц непрерывного лечения. В некоторых случаях доза парлодела может быть увеличена до 30 и даже 40–60 мг в сутки. У 70–90% больных имеется клиническое улучшение симптомов заболевания, а снижение гормона роста в сыворотке крови отмечается у 50–70% прошедших курс лечения пациентов. Однако уровень СТГ в крови редко опускается ниже 5 нг/мл, причем в случае отмены приема парлодела нередко вновь отмечается повышение содержания гормона роста в крови. Поэтому парлодел чаще используется при симптоматической терапии после хирургического вмешательства или после применения одного из видов лучевого лечения. В связи с тем что абергин состоит из двух изомеров: 2-бром-α-эргокриптина и 2-бром-β-эргокриптина мезилата, а для последнего характерно более медленное всасывание из кишечника, — происходит более длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в органах и тканях с сохранением длительного ингибирующего эффекта на секрецию СТГ. Таблетка абергина содержит 4 мг активного вещества, а суточная доза составляет 8–20 мг. Помимо парлодела, для лечения акромегалии применяются и другие агонисты дофамина (метизергид, лерготрил, перголид, лизурид и каберголин).

      Агонистом дофамина является также норпролак (хинаголид), не относящийся к производным спорыньи. Он обладает большим сродством к D2-дофаминовым рецепторам и оказывает хороший эффект в случае резистентности к препаратам — производным спорыньи. Препарат назначается от 0,15 до 0,3 мг 2 раза в день во время еды.

      Более эффективными и патогенетическими средствами, применяемыми для лечения акромегалии, являются соматостатин и его аналоги. Ген соматостатина локализуется на 3q28 хромосоме, который экспрессируется во многих тканях (мозг, гипоталамус, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), поджелудочная железа). В тканях организма соматостатин существует в виде белка, состоящего из 14 или 28 аминокислотных остатков. Соматостатин обладает эндокринным, аутокринным или паракринным механизмом действия, в зависимости от места его синтеза. Биологическое действие соматостатина опосредуется через специфический G-белок, который отличается во всех известных пяти типах рецепторов к соматостатину, локализующихся в ЖКТ и ЦНС. Основным эндокринным эффектом соматостатина является угнетение секреции пептидных гормонов в гипофизе и ЖКТ (гормон роста, тиреотропный гормон (ТТГ), инсулин и глюкагон). Влияние соматостатина на ингибирование секреции СТГ осуществляется через рецепторы к соматостатину 2-го и 5-го типов. Инфузия соматостатина быстро нормализует секрецию СТГ у больных акромегалией. Однако в связи с непродолжительностью действия (период полураспада составляет около 3 мин), после окончания инфузии соматостатина уже через несколько часов секреция гормона роста восстанавливается до уровня, наблюдаемого до лечебной процедуры. Поэтому соматостатин не используется для лечения акромегалии.

      Получение аналогов соматостатина, и в частности октреотида (сандостатин), у которого период полураспада в сыворотке крови составляет около 90 мин, изменило отношение к возможности медикаментозного лечения акромегалии. Длительность ингибирующего действия на высвобождение СТГ составляет как у здоровых, так и у больных акромегалией более 8 ч. При подкожном введении сандостатина он ингибирует высвобождение гормона роста более чем в 20 раз сильнее, чем это наблюдается при использовании соматостатина. И второе преимущество сaндостатина заключается в том, что он более чем в 22 раза сильнее угнетает секрецию СТГ, чем инсулина. У соматостатина влияние на ингибирование секреции инсулина выражено значительно сильнее. Таким образом, у сандостатина более выражена селективность влияния на секрецию гормона роста. Результаты международного многоцентрового исследования (A. G. Harris и соавт., 1988), в ходе которого были проанализированы данные лечения 178 больных, показали, что у 88% больных имелись клинические признаки уменьшения различных проявлений акромегалии. Так, снижение парестезии отмечалось у 87% больных, уменьшение интенсивности головной боли — у 84%, мышечной слабости — у 72%, проявлений туннельных симптомов — у 71% пациентов, потливости — у 67%, сонливости — у 65%, уменьшение отечности мягких тканей — у 61%, нейропатии — у 61%, артралгии (остеоартритов) — у 58%, окружности пальца кисти (по кольцу) — у 55%, уменьшение кистей и стоп — у 51% больных, улучшение черт лица — у 45%, ослабление гипертрихоза (гирсутизма) — у 23% пациентов. У некоторых больных при лечении соматостатином в течение 6 мес размеры языка уменьшились вдвое. Размер опухоли гипофиза сократился на 20–80% у 1/3 обследованных больных, что было подтверждено исследованиями с применением магнитно-резонансной томографии. Снижение уровня СТГ и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в сыворотке крови более чем на 50% отмечалось у всех леченых больных, а почти у половины содержание гормона роста было ниже 5 нг/мл.

      Читайте также:  Сообщение о акромегалия

      Наш опыт применения сандостатина для лечения больных акромегалией полностью согласуется с представленными данными. Сандостатин назначают по 100 мкг подкожно 3 раза в день. Следует отметить, что у некоторых больных эффективная доза препарата (нормализующая секрецию СТГ) составляет 100 мкг в сутки, тогда как у других необходимо увеличивать ее до 1000 и даже 1500 мкг в сутки (G. Sassolas и соавт., 1989), что связано с гетерогенностью и количеством рецепторов к соматостатину на мембранах клеток аденомы гипофиза. Показано также, что у ряда пациентов более выраженное угнетение секреции СТГ наступает при комбинированной терапии сандостатином и парлоделом. Лечение сандостатином может сопровождаться различной степени выраженности побочными явлениями в виде снижения аппетита, тошноты, рвоты, болей в животе, повышенного газообразования в кишечнике, частого стула, диареи, стеатореи; реже наблюдаются растяжение живота, сильная боль в эпигастральной области. Выраженность перечисленных побочных явлений со стороны ЖКТ снижается, если до и после инъекции сандостатина в течение нескольких часов исключить прием пищи. Несмотря на то, что введение сандостатина ухудшает постпрандиальную толерантность к глюкозе, персистирующая гипергликемия при длительном применении сандостатина встречается редко. Сандостатин угнетает сократимость желчного пузыря, и в 10–15% случаев у пациентов выявляется желчнокаменная болезнь, которая, как правило, протекает бессимптомно. Для снижения риска образования камней в желчном пузыре, а также развития других побочных явлений рекомендуется осуществлять инъекции сандостатина через 2–3 ч после приема пищи. В отличие от сандостатина, назначаемого 3 раза в сутки подкожно, сандостатин длительного действия (сандостатин ЛАР) — при внутримышечном его применении (20–30 мг) оказывает терапевтический эффект в течение 30 дней. С учетом влияния сандостатина на уменьшение размеров аденомы его применение целесообразно перед проведением хирургического лечения. Препарат показан в случаях рецидива или при неэффективности проведенного лучевого лечения акромегалии. При акромегалии, вызванной эктопированной секрецией СТГ или соматолиберина, необходимо выявление первичной опухоли, ставшей причиной развития заболевания, и ее хирургическое удаление, что приводит к ремиссии заболевания.

      За последнее время появились работы, посвященные клиническому применению ланреотида и вапреотида (нового аналога соматостатина) с целью лечения акромегалии (I. Heron и соавт., 1993). Ланреотид (соматулин) (по 30 мг каждые 2 нед), как и сандостатин, вызывает снижение на 60% содержания инсулина в сыворотке крови (T. Wolthers и соавт., 1994). Одновременно отмечается дозозависимое увеличение уровня белка-1, связывающего ИФР. Длительность биологического влияния этого нового аналога соматостатина позволила авторам сделать заключение о перспективах применения этого препарата, а также сандостатина при различных заболеваниях, включая акромегалию. Эффективность проводимого лечения акромегалии, наступление и длительность стабилизации заболевания оценивались с помощью пробы с тиролиберином или при проведении глюкозотолерантного теста. Восстановление и нормализация реакции высвобождения гормона роста на эти вещества свидетельствуют о сохраняющейся ремиссии болезни. Разработан длительно действующий препарат соматулин (ланреотид), ингибирующее действие которого наблюдается около 30 дней. Описаны два случая успешного применения длительно действующего препарата ланреотида с целью терапии акромегалии. Развитие заболевания у обоих пациентов было обусловлено бронхогенными карциноидами, которые секретировали соматолиберин (J. Krassowski и соавт., 1997; M. R. Drange и S. Melmed, 1998).

      Соматостатин и его аналоги (сандостатин ЛАР, октреотид и ланреотид) проявляют биологическое воздействие на секрецию гормона роста через взаимодействие с высокочувствительными специфическими рецепторами. В настоящее время различают пять подтипов таких рецепторов, локализованных на мембранах соматотрофов. Терапевтическая эффективность аналогов соматостатина при акромегалии неодинакова, что связано с морфологической структурой соматотропина и наличием тех или других подтипов рецепторов к соматостатину.

      В этой связи большой научный и клинический интерес представляет исследование P. Jaquet и соавторов (2000), в ходе которого изучалась способность различных аналогов соматостатина ингибировать секрецию СТГ и пролактина в соматотропиномах in vitro. С этой целью была изучена экспрессия пяти подтипов рецепторов к соматостатину в культуре 15 аденом гипофиза больных акромегалией. Установлено, что в аденомах гипофиза больных акромегалией, секретирующих СТГ, отмечается преимущественная экспрессия рецепторов к соматостатину 2-го и 5-го типов, а в аденомах смешанного типа, секретирующих как СТГ, так и пролактин, экспрессируются рецепторы к соматостатину 1, 2 и 5-го типов. Рецепторы 2-го типа преимущественно участвуют в угнетении секреции СТГ, тогда как рецепторы 5-го типа опосредуют ингибирование секреции пролактина. Препараты соматостатина-14, соматостатина-28, октреотида, новых аналогов соматостатина BIM 23197 и BIM 23268 обладают различной селективностью к рецепторам соматостатина 2-го и 5-го типов, чем и объясняется различная эффективность изученных препаратов соматостатина и его аналогов на секрецию СТГ и пролактина. Аналоги соматостатина BIM 23197 и BIM 23268 вызывают более выраженное угнетение секреции пролактина по сравнению с октреотидом. Нативные препараты соматостатина более эффективны и «аккуратны», чем октреотид или ланреотид, когда речь идет о контроле гиперсекреции аденом при акромегалии. Полученные данные показывают, что терапевтическая эффективность различных агонистов соматостатина зависит от наличия в аденоме гипофиза рецепторов к соматостатину, и в частности рецепторов 2-го и 5-го типов.

      Проводимая в настоящее время медикаментозная терапия акромегалии аналогами соматостатина или агонистами дофамина направлена на блокаду секреции СТГ гипофизарной аденомой. Несмотря на различные механизмы действия указанных препаратов, в некоторых случаях медикаментозная терапия остается неэффективной. Более того, у отдельных пациентов после применения ионизирующей радиации или гипофизэктомии секреция гормона роста остается повышенной даже в условиях применения различных лекарственных препаратов, относящихся к аналогам соматостатина и агонистам дофамина. Недавние сообщения вселяют оптимизм в отношении возможности добиться стабилизации заболевания в таких необычных резистентных случаях, когда хирургические и медикаментозные методы лечения оказываются неэффективными.

      Большая надежда возлагается на новые аналоги соматостатина, и в частности новый «химерический» соматостатин/дофамин-рецепторный лиганд BIM 23A387, который in vitro является более выраженным ингибитором секреции СТГ по сравнению с комбинированным применением агонистов дофамина и аналогов соматостатина (A. Saveanu и соавт., 2002). Еще больший интерес в отношении терапевтического применения представляет соединение SOM 230, являющееся аналогом соматостатина и обладающее высокой аффинностью к рецепторам соматостатина 1, 2, 3 и 5-го типов (C. Bruns и соавт., 2002).

      Новым этапом в лечении акромегалии следует считать разработку препаратов, действующих на уровне рецепторов. Биологическое воздействие гормона роста зависит от нескольких этапов, начинающихся после взаимодействия гормона со своим рецептором. Комплексирование СТГ с рецептором вызывает функциональную димеризацию двух идентичных поверхностей рецептора, что способствует трансдукции биологического сигнала и генерации ИФР-1. В 1997 г. был разработан аналог гормона роста, названный пегвисомантом. Он представляет собой конъюгацию полиэтиленгликолевых фрагментов 4 и 5 kDa с аминокислотным остатком лизином.

      P. J. Trainer и соавторы (2000) cообщили об успешном применении с целью лечения акромегалии пегвисоманта — препарата, который является антагонистом рецепторов СТГ. Пегвисомант применяется подкожно в виде интраабдоминальных инъекций 1 раз в суточной дозе 10, 15 или 20 мг. V. S. Herman-Bonert и соавторы (2000) успешно использовали пегвисомант для лечения шести больных акромегалией, резистентных к терапии октреотидом. При этом трое больных получали плацебо или пегвисомант в дозе 30 или 80 мг в неделю в течение 6 нед, а еще три пациента получали плацебо и пегвисомант в дозе 10–20 мг/день в течение 12 нед. Содержание ИФР-1 в сыворотке крови нормализовалось у всех шести больных, резистентных к аналогу соматостатина. Механизм действия пегвисоманта обусловлен его комплексированием с печеночными рецепторами к СТГ и ингибированием образования ИФР-1. Пегвисомант открывает новые горизонты медикаментозного лечения заболеваний, обусловленных гиперсекрецией гормона роста.

      Пегвисомант, являющийся антагонистом рецепторов гормона роста, блокирует биологическое действие СТГ, что проявляется снижением и нормализацией содержания ИФР-1 в сыворотке крови больных акромегалией в 97% случаев, тогда как уровень гормона роста в сыворотке крови больных остается неизменным (V. S. Herman-Bonert и соавт., 2000; P. J. Trainer и соавт., 2000). Блокада рецепторов СТГ сопровождается не только нормализацией ИФР-1, но и изменением содержания липопротеинов, кортизола, лептина, биохимических маркеров костной ткани, что является свидетельством эффективности пегвисоманта в отношении нормализации биохимических показателей, которые исходно были нарушены у больных акромегалией под влиянием избыточной секреции СТГ (C. Parkinson и соавт., 2003).

      Успешная терапия заболевания, как правило, приводит к стабилизации процесса, и больные в течение многих лет сохраняют трудоспособность. В некоторых случаях ремиссия болезни наступает спонтанно вследствие кровоизлияния в гипофиз с последующим развитием синдрома «пустого турецкого седла» — состояния, при котором ткань гипофиза лишь частично заполняет объем турецкого седла, тогда как остальное пространство гипофизарной ямки занято спинномозговой жидкостью. Указанный синдром может развиться не только после кровоизлияния в гипофиз, но и после нейрохирургических вмешательств, oблучения ионизирующей радиацией аденом гипофиза или длительного лечения агонистами дофамина (парлодел, лизурид и др.).

      Лечение акромегалии аналогами соматостатина, агонистами дофамина, помимо снижения секреции СТГ, сопровождается уменьшением размеров опухоли, тогда как терапия пегвисомантом оставляет интактной секрецию СТГ и размеры соматостатиномы. При прогрессирующем росте опухоли гипофиза наблюдаются симптомы сдавления зрительных нервов, сужение полей зрения вплоть до полной слепоты. Такие пациенты должны быть направлены к нейрохирургу для оперативного лечения. Причиной смерти больных акромегалией являются сердечно-сосудистые заболевания и болезни легких.

      Перспективным направлением является генная терапия опухолей гипофиза, в частности макроаденом (соматостатиномы, пролактиномы, кортикотропиномы), когда применение всех перечисленных выше методов лечения не приводит к желаемому результату. Внушают оптимизм полученные за последние годы данные. Использование аденовирусных векторов для доставки тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSV-TK), вслед за назначением ганцикловира (GCV), применяется для генной терапии некоторых злокачественных опухолей (W. F. Anderson, 1998). Эффективность генной терапии обусловлена тем, что введение вирусных промотеров обеспечивает экспрессию «гена-самоубийцы». Экспериментальные и клинические исследования показывают, что использование этой методики дает определенные положительные результаты в безнадежных случаях, в частности при опухолях поджелудочной железы с метастазами в печень (A. Block и соавт., 1997). К сожалению, при этом инфицируются не только клетки опухоли, но и здоровые клетки организма, что на данном этапе сдерживает широкое применение указанных способов терапии. Задача состоит в том, чтобы определить те условия, при которых экспрессия «гена-самоубийцы» ограничивалась бы только клетками опухолевой ткани, что возможно при использовании клеточно-специфических промотеров. В опухолях гипофиза имеются клеточно-специфические промотеры, к которым относятся рецепторы к гипофизотропным гормонам и ряд факторов транскрипции, вовлеченных в развитие гипофиза. E. J. Lee и соавторы (1999) доказали, что аденовирусный вектор, содержащий промотеры гипофизарных гормонов (СТГ-продуцирующие опухолевые клетки и опухолевые клетки, продуцирующие a-субъединицу), обладает высокой цитотоксичностью для 95% клеток, продуцирующих гормон роста и a-субъединицу, и минимальной клеточной токсичностью для негипофизарных клеток (клетки рака молочной железы). Эти исследования показывают, что аденовирусные векторы, содержащие специфические гипофизарные промотеры, могут послужить основой для разработок эффективной специфической терапии различных аденом гипофиза.

      1. Nomikos P., Buchfelder M., Fahlbusch R. The outcome of sorgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical ‘cure’//Eur J Endocrinol. 2005; 152: 379-387.
      2. Saveanu A., Lavaque E., Grunz G. et al. Demonstration of enhanced potency of a chimeric somatostatin-dopamin molecule, BIM 23A387, in suppressing growth hormone and prolactin secretion from human pituitary somatoroph adenoma cells//J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 5545-5552.
      3. Bruns C., Lewis I., Briner U. et al. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and unique antisecretory profile//Eur J Endocrinol. 2002; 146: 707-716.
      4. Krassowski J., Zgliczynski S., von Werder K. еt al. Acromegaly caused by the ectopic GHRH secretion by the bronchial carcinoid//Endocrinol Pol. 1997; 48; 4: 143.
      5. Drange M. R., Melmed S. Long-acting lanreotide induces clinical and biochemical remission of acromegaly caused by disseminated growth hormone-releasing hormone-secreting carcinoid//J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 3104-3109.
      6. Jaquet P., Saveanu A., Gunz G. еt al. Human somatostatin receptor subtypes in acromegaly: distinct patterns of messendger ribonucleic acid expression and hormone suppression identify different tumor phenoypes//J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 781-792.
      7. Trainer P. J., Drake W. M., Katznelson L. et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone receptor antagonist pegvisomant//N Engl J Med. 2000; 342: 1171-1177.
      8. Herman-Bonert V. S., Zib K., Scarlett J. A., Melmed S. Growth hormone receptor antagonist therapy in acromegalic patients resistant to somatostatin analogs//J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 2958-2961.
      9. Parkinson C., Kassem M., Heickendorff L. et al. Pegvisomat-induced serum insulin-like growth factor-1 normalization in patients with acromegaly returns elevated markers of bone turnover to normal//J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5650-5665.
      10. Block A., Chen S. H., Kosai K. et al. Adenoviral-mediated herpes simplex virus thymidine kinase gene transfer: regression of hepatic metastasis of pancreatic tumors//Pancreas. 1997; 15: 25-34.
      11. Lee E. J., Anderson L. M., Thimmapaya B., Jameson J. L. Targeted expression of toxic genes directed by pituitary hormone promoters: a potential strategy for adenovirus-mediated gene therapy of pituitary tumors//J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 786-794.

      Е. М. Клебанова, кандидат медицинских наук
      М. И. Балаболкин, доктор медицинских наук, профессор
      В. М. Креминская, кандидат медицинских наук
      ММА им. И. М. Сеченова, Москва

      источник