При медикаментозном лечении акромегалии применяют

Лечение акромегалии начинается после точного обнаружения источника избыточной секреции соматотропного гормона. В этой статье я расскажу, как происходит лечение акромегалии. Добрый день, уважаемый читатель блога «Гормоны в норме!». Меня зовут Диляра Лебедева, я автор этого блога. Обо мне вы можете узнать, прочитав старницу «Об авторе».

В своей предыдущей статье «Акромегалия, гигантизм и соматотропный гормон» я рассказывала о причинах и симптомах повышения уровня соматотропина, поэтому я рекомендую вам ее прочитать, если вы еще этого не сделали. Но прежде чем начать лечение необходимо выявить истинную причину акромегалии, я как раз об этом писала в статье «Диагностика акромегалии».

Основными целями в лечении акромегалии являются следующие:

уменьшение содержания соматотропного гормона и ИФР-1 в крови
уменьшение или удаление аденомы гипофиза

Чтобы оценить эффект от проводимой терапии, приняты следующие критерии:

обратное развитие всех симптомов акромегалии
снижение СТГ менее 2,5 нг/мл
снижение ИФР-1 до возрастной нормы
уровень СТГ при повторном проведении глюкозотолерантного теста не выше 1 нг/мл

Когда обнаружена аденома гипофиза (и абсолютно неважно, макро- или микроаденома), то необходимо постараться удалить эту опухоль. Поэтому в данном случае методом выбора лечения акромегалии будет хирургическое лечение.

Если имеются противопоказания к проведению операции или пациент сам отказывается от нее, то основным методом лечения будет медикаментозное лечение.

Имеется еще лучевой метод, но он менее эффективен, чем выше описанные. Поэтому лучевой метод лечения акромегалии используется только как вспомогательный метод, когда все остальные методы уже испробованы и не дали хороших результатов.

В настоящее время для удаления аденомы гипофиза используют малоинвазивные методики хирургического вмешательства с использованием эндоскопической аппаратуры.

Проводится так называемый транссфеноидальный доступ под контролем эндоскопа. Проще говоря, операцию проводят через нос без наружных разрезов, тем более без вскрытия черепной коробки.

Но имеются определенные показания, при которых этот метод невозможен и нужно оперировать транскраниально, т. е. делается трепанация черепа. Одним из показаний могут быть очень большие размеры опухоли. В любом случае выбор доступа для операции за хирургом.

Результат успешности операции оценивается при повторной МРТ, если отсутствует опухолевая ткань. Также результативность операции оценивается по лабораторным критериям, которые были описаны выше.

В случае успешности операции ремиссия акромегалии наступает у 80-90 % пациентов с микроаденомой и у 23-56 % с макроаденомой.

Кроме общехирургических осложнений после операции могут наблюдаться:

гипопитуитаризм (снижение всех тропных гормонов гипофиза) у 25 %
несахарный диабет у 10 %

Методом выбора медикаментозное лечение акромегалии будет у:

пациентов с безуспешной операцией по удалению аденомы гипофиза
пациентов с противопоказаниями к операции
пациентов, отказывающихся от операции

Раньше для лечения использовался бромокриптин и его аналоги, тот самый препарат, который успешно используется при лечении гиперпролактинемии. Такое было до тех пор, пока не появились более эффективные препараты для лечения акромегалии.

Сейчас используются 2 группы препаратов:

Аналоги соматостатина (гормона гипоталамуса, блокирующего соматотропный гормон) длительного действия. К ним относят октреотид, лантреотид.
Блокаторы рецепторов соматотропного гормона. К ним относят пегвисомант.

Первыми назначаются аналоги соматостатина. На фоне лечения аналогами соматостатина ремиссия акромегалии достигается в 60-80 % случаев. Кроме уменьшения синтеза и секреции соматотропного гормона, аналоги соматостатина имеют еще одно свойство — это свойство подавлять рост опухоли гипофиза. Так, при их применении в течение 6-12 месяцев у 40-80 % пациентов уменьшились размеры опухоли на 25-99 % от исходного размера.

Поэтому такие препараты используют в качестве предоперационной подготовки для уменьшения размеров опухоли, а потому более успешной операции.

Побочными эффектами могут быть:

покраснение и боли в месте укола (15 %)
расстройство пищеварения (40-45 % после первой инъекции, 10 % после 6-7 инъекции)
формирование антител к препарату (5-7 %), что проявляется ухудшением лабораторных показателей на фоне эффективно начатого лечения

Препараты аналога соматостатина следующие:

Октреотид. Представлен в виде препаратов САНДОСТАТИН ЛАР (Швейцария) в дозах 10, 20, 30 мг и ОКТРЕОТИД-ДЕПО (Россия) в дозах 10, 20, 30 мг. Препараты вводятся внутримышечно 1 раз в 28 дней. Оценка эффективности через 3 месяца по уровню СТГ и ИФР-1.
Лантреотид. Представлен в виде препаратов СОМАТУЛИН (Франция) в дозе 30 мг и СОМАТУЛИН АУТОЖЕЛЬ (Франция) в дозах 60, 90, 120 мг. Препараты вводятся внутримышечно 1 раз в 14 дней. Оценка эффективности через 3 месяца по уровню СТГ и ИФР-1.

Блокаторы рецепторов СТГ являются очень перспективными препаратами. Они представляют собой генно-инженерный аналог СТГ, который блокирует рецепторы соматотропного гормона и не дает ему проявлять свое действие.

Блокаторы рецепторов СТГ назначаются, когда неэффективно лечение акромегалии аналогами соматостатина или имеется их непереносимость. Представителем этой группы препаратов является пегвисомант. Торговое название — СОМАВЕРТ, который в России еще не зарегистрирован. Препарат все еще проходит масштабные исследования и до конца не изучен, поэтому его назначают в исключительных случаях.

Лучевое лечение акромегалии проводится крайне редко, только при полной безуспешности первых двух методов. Частым осложнением этого метода будет развитие гипопитуитаризма у более 50 % пациентов через 5-10 лет. А также недостатком метода является очень медленное развитие эффекта (ремиссия может произойти через 2-5 лет после облучения).

Кроме того, в последнее время получены данные, что после облучения часто развиваются сосудистые осложнения (инсульты). Но если выбирается этот метод лечения, то предпочтение нужно отдать не дистанционной гамма-терапии, а протонотерапии или гамма-ножу. Все время, пока не наступит ремиссия, необходимо медикаментозное лечение препаратами, описанными выше.

источник

Акромегалия (гигантизм) – (akron – конечность, megas – большой) – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИФР-1) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, увеличением размеров мягких тканей и внутренних органов, а также сочетанными системными и обменными нарушениями.

На 1 млн. населения приходится около 70 случаев акромегалии, ежегодно фиксируется 3-4 повторных случая, но цифры относительны, т.к. время от появления первых признаков акромегалии до установления точного диагноза колеблется от 5 до 15 лет.
Приблизительно 50% нелеченных больных умирают в возрасте до 50 лет.
Основные причины смерти — осложнения, развивающиеся при данном заболевании: диабет, сердечно-сосудистая патология, злокачественные новообразованиями и др.
Современная диагностика и адекватное лечение данного заболевания позволяет сократить смертность в 2-5 раз.
Чаще всего заболевание диагностируется в возрасте 30-50 лет, характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни.

Предполагается существование нескольких основных этиопатогенетических механизмов хронической избыточной продукции ГР:

95 % — первичная избыточная секреция ГР аденомой гипофиза;
2 % — СТГ-секретирующая опухоль внегипофизарной локализации (ПЖ, легкие, средостение, яичники);
менее 3 % — повышенная секреция соматолиберина (при развитии опухолей гипоталамуса);
возможна также безопухолевая гиперсекреция гипоталамусом соматолиберина вследствие воспалительных процессов в ЦНС.

Рост аденомы гипофиза приводит к нарушению выработки других жизненно важных гормонов, развиваются метаболические нарушения, и, как следствие, происходит сбой в деятельности различных функциональных систем организма (ССС, ЦНС, костной системы, эндокринной системы), вызывая подчас необратимые процессы (акромегалическая кардиомиопатия, новообразования и т.д.)

Контроль за функцией гипофиза осуществляется гипоталамусом, который вырабатывает:

соматолиберин (стимулирует выработку ГР)
соматостатин (тормозит выработку ГР)

Действие ГР осуществляется через инсулиноподобные ростовые факторы, которые вырабатываются в печени. Основным из них является ИФР-1.

клиническое обследование
рентгенологическое обследование
МРТ
лабораторное обследование (уровень СТГ и ИФР-1 в плазме крови).

Обнаружение характерных изменений внешности, особенно увеличения кистей и стоп.
Данные изменения можно заметить даже при незначительном повышении СТГ. Тем не менее диагноз устанавливают в среднем только через 9 лет после появления первого симптома.

К явным признакам относятся:

увеличение размеров турецкого седла
двухконтурность турецкого седла

Определение секреции СТГ. Уровень СТГ в норме менее 1 нг/мл. Диагностически значимым считается средней интегрированный уровень > 2,5 нг/мл
Исследование концентрации в крови ИФР-1. Данный тест является наилучшим диагностическим маркером, так как единственной причиной повышения ИФР-1 в крови является увеличение суточной продукции СТГ.
Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с приемом 75 г глюкозы. Отсутствие снижения уровня СТГ ниже 1 нг/мл является диагностическим критерием акромегалии.

ИФР-1 в конечном итоге ответственен за большинство клинических проявлений акромегалии;
Уровень ИФР-1 отражает средний уровень СТГ за предшествующий день;
ИФР-1, в отличие от СТГ, не подвержен колебаниям в течение короткого периода времени благодаря длительному периоду полужизни;
Даже незначительно повышенный уровень СТГ сопровождается высоким уровнем ИФР-1.

Устранение клинических симптомов заболевания.
Нормализация секреции СТГ.
Нормализация секреции ИФР-1.
Ликвидация источника избыточной продукции СТГ.

Операция – основной метод лечения акромегалии.
Если есть признаки сдавливания соседних с опухолью структур, показана неотложная операция. В этих случаях рекомендовать предоперационную подготовку аналогами соматостатина нецелесообразно. Лучше применить медикаментозное лечение после операции. Вероятность успеха выше.

Но при этом, если состояние больного нестабильно, высоко; риск осложнений общей анестезии (из-за поражения дыхательных путей) или имеются тяжелые системные проявления акромегалии (кардиомиопатия, выраженная АГ, декомпенсированный сахарный диабет), медикаментозное лечение предпочтительнее.

Аналоги соматостатина – ингибиторы секреции СТГ;
Антагонисты рецепторов СТГ – новая группа препаратов, напрямую блокирующая действие СТГ и уменьшающая синтез ИФР-1 – пегвисомат (Сомаверт)
Стимуляторы дофаминовых рецепторов – каберголин (Достинекс) и бромокриптин (Парлодел, Абергин) – гораздо менее эффективны, чем две первые группы, но есть данные, что при неэффективности монотерапии аналогами соматостатина некоторым больным помогает добавление стимуляторов дофаминовых рецепторов.

Период полужизни природного соматостатина менее 3-х минут, поэтому практическое использование его невозможно.
Были созданы длительно действующие селективные аналоги природного соматостатина:
1. Октреотид (Октреотид производства ЗАО «Фарм-Синтез»);
2. Октреотид пролонгированного действия (Октреотид-депо производства ЗАО «Фарм-Синтез»).
Способны вызывать уменьшение размеров аденомы гипофиза путем ингибирования процесса пролиферации как нормальных, так и опухолевых клеток.
Терапия аналогами соматостатина приводит не только к значительному регрессу клинических симптомов акромегалии, но и обеспечивает стабильный контроль уровня гормонов.

Аналоги соматостатина в настоящее время являются препаратами первой линии в медикаментозном лечении акромегалии и применяются:

Для предоперационной подготовки за 2-3 месяца;
В первичной терапии больных, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания;
В терапии в послеоперационной периоде в случае неэффективности хирургического лечения;
При лечении больных после лучевой терапии до достижения ее результата.

Длительно действующий синтетический аналог соматостатина;
Стабильная терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 4-х недель;
Эффект прямо пропорционален концентрации в плазме.

Подавляет патологически повышенную секрецию ГР, а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системе, при этом применение препарата не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи;
У больных акромегалией обеспечивает в большинстве случаев стойкое снижение уровня ГР и нормализацию концентрации ИФР-1/соматомедина С;
Уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, усталость, боли в костях и суставах, периферическая нейропатия;
У некоторых больных с аденомами гипофиза, секретирующими ГР, введение октреотида приводило к уменьшению размеров опухоли.

В терапии акромегалии Октреотид-депо применяется:

Когда адекватный контроль проявлений заболевания осуществляется за счет подкожного введения Октреотида;
При отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения и лучевой терапии;
Для подготовки к хирургическому лечению (за 2-3 месяца);
Для лечения между курсами лучевой терапии до развития стойкого эффекта;
У неоперабельных больных.

Для больных, у которых подкожное введение Октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет по 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. Начинать лечение Октреотидом-депо можно на следующий день после последнего подкожного введения Октреотида.
В дальнейшем дозу корригируют с учетом концентрации в сыворотке ГР и ИФР-1, а также клинических симптомов.
Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта, дозу возможно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.
В тех случаях, когда после 3 месяцев лечения Октреотидом-депо в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной концентрации ГР ниже 1 мкг/л, нормализация концентрации ИФР-1 и исчезновение обратимых симптомов акромегалии, можно уменьшить дозу Октреотид-депо до 10 мг. При этом необходимо тщательно контролировать сывороточные концентрации ГР и ИФР-1.

При использовании Октреотида-депо достигаются все основные цели лечения акромегалии:

Контроль уровня ГР
Контроль уровня ИФР-1
Уменьшение размеров опухоли
Контроль симптомов заболевания

Октреотид-депо – препарат выбора для эффективной и безопасной патогенетической терапии больных акромегалией, за счет стабильного снижения уровня СТГ и нормализации уровня ИФР-1.

источник

Акромегалия – это редкое гормональное заболевание, которое развивается из-за повышенной выработки гормона роста гипофизом человека.

Почти всегда причиной акромегалии является доброкачественная опухоль гипофиза. Избыток гормона роста вызывает утолщение кожи, усиленный рост скелета и органов, укрупнение черт лица.

Акромегалия возникает во взрослом возрасте, обычно после 30 лет. У растущих детей избыток гормона роста может вызвать состояние, называемое гигантизмом. Оно приводит к аномально высокому росту.

Из-за того что акромегалия встречается редко и физические изменения развиваются очень медленно, эту болезнь зачастую не распознают. В то же время невылеченная акромегалия может приводить к серьезным заболеваниям и преждевременной смерти. Существующие сегодня методы лечения позволяют снизить риск осложнений и существенно уменьшить выраженность симптомов.

Источником выработки гормона роста почти всегда является гипофиз – маленькая структура, расположенная у основания головного мозга позади носа. Гормон роста – это лишь один из нескольких важных гормонов, которые производит гипофиз.

Гормон роста играет важную роль в регенерации и росте костей и других тканей, он стимулирует выработку в печени другого гормона, который называется инсулиноподобный ростовой фактор (IGF-1).

У взрослых опухоли почти всегда являются причиной избыточной выработки гормона роста.

Опухоли могут быть разными:

1. Опухоли гипофиза. Большинство случаев акромегалии вызвано доброкачественной опухолью (аденомой) гипофиза. Кроме повышенной выработки гормона, эти опухоли могут сдавливать соседние мозговые структуры, вызывая головные боли, нарушение зрения и другие неврологические симптомы.

2. Опухоли других органов. В редких случаях доброкачественные опухоли или рак в других частях тела (легкие, поджелудочная железа, надпочечники) становятся причиной акромегалии. Эти опухоли могут производить гормон роста наряду с гипофизом. В других случаях они вырабатывают особый рилизинг-гормон, который стимулирует сам гипофиз.

Одним из наиболее частых симптомов акромегалии является увеличение рук и ступней. Человек может отмечать, что ему больше не подходит обручальное кольцо или любимая обувь. Также могут быть жалобы на боль в спине и суставах.

Акромегалия может вызывать постепенные изменения черт лица, такие как увеличение носа, утолщение губ, расширение щелей между зубами, выступание челюсти. Акромегалия очень медленно прогрессирует, поэтому симптомы болезни могут оставаться незамеченными до 10 лет и более. Иногда люди случайно замечают изменения в своем облике по сравнению со старыми фотографиями.

Типичные признаки и симптомы акромегалии включают:

• Увеличение рук и ступней.
• Укрупнение черт лица.
• Выпячивание нижней челюсти.
• Толстая и жирная кожа.
• Сильный запах пота и кожи.
• Маленькие кожные наросты.
• Утомляемость и мышечная слабость.
• Глубокий и грубый голос из-за увеличения голосовых связок и синусов.
• Сильный храп и ночные пробуждения из-за нарушения дыхания во сне (апноэ сна).
• Нарушения зрения (двоение в глазах, нечеткое зрение).
• Головные боли.
• Увеличенный язык.
• Боль в спине.
• Боль и ограничение подвижности суставов.
• Нарушения менструального цикла у женщин.
• Пониженное либидо и эректильная дисфункция.
• Увеличение печени, сердца, почек, селезенки и других органов.
• Бочкообразная грудная клетка.

Если вы замечаете любые постепенно прогрессирующие изменения в своей внешности, будет не лишним проконсультироваться с врачом. Акромегалия развивается медленно, даже члены вашей семьи могут не заметить физических изменений, постепенно привыкнув к вашему облику. В то же время быстрая постановка диагноза очень важна, потому что за этой болезнью может стоять опухоль мозга или рак в других частях тела. Без лечения акромегалия может приводить к серьезным, необратимым последствиям.

Первым шагом при выявлении акромегалии будет внимательное изучение истории болезни и физический осмотр.

Затем врач может порекомендовать такие исследования:

1. Измерение уровня инсулиноподобного ростового фактора. Как уже говорилось, гормон роста стимулирует продукцию IGF-1 в печени. Именно это можно определить при помощи анализов крови.

2. Измерение уровня гормона роста до и после приема глюкозы. При этом тесте врач будет брать анализы крови до и после употребления богатого сахаром (глюкозой) напитка. В норме прием глюкозы приводит к падению уровня гормона роста. Но если организм вырабатывает слишком много этого гормона, то даже после теста с глюкозой его уровень останется повышенным.

3. Визуализация. После подтверждения акромегалии предыдущими тестами врач может порекомендовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) или компьютерную томографию (КТ) мозга, чтобы выявить опухоль гипофиза. Если причиной является другая опухоль, то будут назначены дополнительные исследования.

Врачи лечат акромегалию, вызванную опухолью гипофиза, хирургическими методами, облучением и медикаментами. План лечения зависит от возраста больного, размера и расположения опухоли, общего состояния здоровья. Целью терапии является возвращение уровня гормона роста и инсулиноподобного ростового фактора к норме, а также предотвращение серьезных осложнений. При успешном лечении разрастание мягких тканей может постепенно пойти на убыль. Лечение не способно обратить вспять увеличение костей, но оно предотвратит их дальнейший рост.

Если акромегалия вызвана опухолью вне гипофиза, то лечение будет направлено на устранение этой опухоли – практически это будет лечение определенного вида рака.

Врач может удалить опухоль гипофиза методом транссфеноидальной хирургии. При этой процедуре, названной в честь одного из синусов – воздушных карманов позади носа, хирург удалит опухоль через минимальный разрез в задней стенке носа.

Транссфеноидальная хирургия сложна, поэтому очень важно, чтобы операцию проводили опытные хирурги. Исследования показывают, что у более опытных хирургов исход таких операций намного лучше.

Успешное удаление опухоли может быстро вернуть уровень гормонов к норме и облегчит давление, которое опухоль оказывала на мозговые структуры. Но даже самый лучший хирург не в состоянии удалить все клетки опухоли, а неполное удаление иногда приводит к тому, что уровень гормонов после операции остается высоким. Поэтому после операции может быть назначено облучение или химиотерапия.

Если оперировать опухоль невозможно или очень рискованно, то врач может назначить медикаментозное лечение. Больному может понадобиться прием некоторых препаратов до конца жизни.

Лекарства, используемые при лечении акромегалии, включают:

1. Аналоги соматостатина. Препараты окреотид (Сандостатин) и ланреотид (Соматулин Депо) являются синтетическими аналогами соматостатина – вещества, которое подавляет выработку гормона роста. Эти препараты могут понижать уровень гормона роста в крови, а со временем могут и сокращать размеры опухоли.

2. Антагонисты рецепторов гормона роста. Препарат пегвизомант (Сомаверт) блокирует эффекты гормона роста на клетки организма. Этот препарат вводят ежедневно в виде подкожных инъекций. Сомаверт нормализует уровень инсулиноподобного ростового фактора и облегчает симптомы у большинства больных акромегалией, но не уменьшает размеры опухоли гипофиза.

3. Агонисты дофамина. Препараты карбеголин (Достинекс) и бромокриптин по-другому действуют на выработку гормона, а также уменьшают размер опухоли. Оба препарата могут приниматься в виде таблеток, но они эффективны у гораздо меньшего количества больных, чем аналоги соматостатина и антагонисты рецепторов гормона роста. В США агонисты дофамина иногда назначают параллельно с аналогами соматостатина.

Врач может порекомендовать лучевую терапию для уничтожения клеток опухоли, которые остались после операции. Этот метод применяют и самостоятельно, если медикаменты не помогают, а операция по определенной причине невозможна. Но могут потребоваться годы и многочисленные курсы лечения, чтобы облучение принесло результат.

Отдельно стоит отметить метод стереотактической радиохирургии, при котором опухоль облучают одновременно из нескольких направлений точно сфокусированными лучами. Этот метод дает возможность доставить высокую дозу радиации прямо в опухоль, ограничив при этом облучение окружающих здоровых тканей. Недостатком является дороговизна этого метода. Даже в Соединенных Штатах только ограниченное число медицинских центров может позволить себе такие процедуры.

После лечения акромегалии больному потребуется постоянное наблюдение и периодическая сдача анализов. Это наблюдение будет длиться всю оставшуюся жизнь, поскольку опухоль может в любое время начать вновь расти.

Кроме того, акромегалия статистически связана с риском предраковых полипов кишечника, поэтому время от времени больному нужно делать колоноскопию, чтобы вовремя обнаружить проблему.

Прогрессирование акромегалии может привести к таким осложнениям:

• Высокое артериальное давление (гипертония).
• Заболевания сердца (кардиомиопатия).
• Поражение суставов (артрит).
• Сахарный диабет.
• Полипы кишечника.
• Обструктивное апноэ сна.
• Запястный туннельный синдром.
• Подавление выработки других гормонов гипофиза.
• Доброкачественные опухоли матки.
• Сжатие спинного мозга.
• Потеря зрения.

Раннее лечение акромегалии может предотвратить эти осложнения. При отсутствии лечения болезнь может приводить к инвалидности и преждевременной смерти.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

источник

Акромегалия — это нейроэндокринное нарушение, развивающееся из-за хронически избыточной выработки соматотропного гормона у лиц со сформировавшимся физиологическим ростом. Нарушение проявляется патологически диспропорциональным периостальным разрастанием кости, увеличением размера мягких тканей и внутренних органов, на фоне чего развиваются системные и обменные дисфункции.

Акромегалия достаточно редкое нейроэндокринное заболевание, встречается 40-60 случаев на 1000000 населения. Более распространена в зрелом возрасте (30-50 лет), несколько чаще у женщин и крайне редко у детей.

В преобладающем числе случаев акромегалия развивается спорадически, на фоне формирования моноклональной аденомы гипофиза с автономной гиперсекрецией гормона роста. Именно эта патология преимущественно становится причиной возникновения акромегалии.

В более редких случаях (менее 2%) причиной акромегалии является эктопическая опухоль, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокраниальное (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальное (опухоль в легких, средостении, кишечнике) расположение. Примерно 1% СТГ-продуцирующих опухолей приходится на семейные формы и наследственно обусловленные эндокринные нарушения: синдром МЭН-1, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, комплекс Карни, изолированную семейную акромегалию.

Клиническая картина при акромегалии нарастает постепенно, обычно сам диагноз устанавливается лишь спустя 8-10 лет после первых признаков, которые редко ассоциируются именно с акромегалией. Подозрения на акромегалию возникают после обнаружения гипертрофии внутренних органов, именно она неотъемлема в клинической картине заболевания. Так, вдвое большими по размерам и массе становятся легкие, печень, желудок, почки, увеличиваются околоушные и подчелюстные железы, размеры сердца и щитовидная железа. По мере развития заболевания происходит поступательное замещение функционально активной ткани на соединительную с развитием полиорганных склеротических изменений. Параллельно с тем больной сталкивается со следующими симптомами:

болями в суставах;
головными болями;
онемением конечностей;
потливостью;
расстройством менструального цикла;
расхождением зубов и изменением прикуса;
ростом носа, ушей, языка, увеличением надбровных дуг;
утолщением голосовых связок;
слабостью;
утомляемостью.

Приблизительно в каждом третьем случае развивается артериальная гипертензия, синдром сонных апноэ, страдает половая функция. У большинства женщин развиваются нарушения менструального цикла и бесплодие, появляется, а мужчины сталкиваются с нарушением эректильной функции.

Разрастание аденомы гипофиза, которая преимущественно лежит в основе акромегалии, начинает провоцировать следующую симптоматику:

повышение внутричерепного давления;
светобоязнь;
двоение в глазах;
боли в области скул и лба;
головокружение;
тошнота и рвота;
снижение слуха и обоняния;
онемение конечностей;
повышенная сонливость;
плохая переносимость повышенной температуры;
умеренное увеличение массы тела.

Акромегалия характеризуется прогрессирующим течением и при отсутствии адекватного лечения неуклонно приводит к развитию системных и органных нарушений, существенно снижающих качество жизни больных и приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Акромегалия часто сопровождается неврологическими нарушениями:

потерей тактильной и болевой чувствительности пальцев рук;
нарушением зрительных функций, что проявляется битемпоральной гемианопсией, прогрессирующим сужением полей зрения, отеком и атрофией дисков зрительного нерва;
появлением аносмии, диэнцефальной эпилепсии, лихорадки, изменений пищевого поведения, режима сна и бодрствования;
поражением III-VI пары черепно-мозговых нервов с развитием птоза, диплопии, дисфункции зрачков, офтальмоплегии, лицевой аналгезии, болезненности по ходу тройничного нерва, снижения слуха.

Ориентируясь на критерии ВОЗ, можно выделить несколько степеней тяжести акромегалии:

легкая — больной способен переносить обычную физическую нагрузку, но ограничен в выполнении тяжелой; не нуждается в госпитализации;
средняя — больной способен обслуживать себя самостоятельно, но не в состоянии выполнять какую-либо работу; активность занимает лишь половину времени бодрствования;
тяжелая — больной ограничен в возможностях самообслуживания, осуществления какой-либо деятельности, а более половины времени бодрствования находится в положении сидя или соблюдает постельный режим.

Диагностика акромегалии осуществляется после определенного количества обследований, среди которых инструментальные, лабораторные, офтальмологические.

Критериями для диагноза активной акромегалии становится:

базальная однократная концентрация СТГ свыше 0,4 нг/мл;
минимальная концентрация СТГ на фоне ОГТТ свыше 1 нг/мл (или 2,7 мЕД/л);
содержание ИФР в крови выше возрастных референсных значений.

Обычно содержание СТГ определяется утром натощак путем троекратного взятия порции крови с помощью катетера каждые 20 минут с последующим перемешиванием. Однократное определение базального уровня гормона роста не представляет диагностической ценности, поскольку многие стрессовые, физические и метаболические факторы, а также особенность ритмической секреции СТГ могут приводить к получению ложных результатов.

Увеличение содержания в крови ИФР с учетом возрастной нормы является практически достоверным интегральным критерием, указывающим на гиперсекрецию СТГ и степень активности беременности и снижается при плохо контролируемом СД, недостаточном питании, заболеваниях печени, почечной недостаточности.

Необходимые инструментальные исследования представлены боковой краниографией, позволяющей обнаружить увеличение размеров турецкого седла, утолщение костей свода черепа, гиперостоз внутренней пластинки лобной кости и пр. Наиболее информативным методом может быть МРТ головного мозга и гипофиза. Офтальмологическое исследование представлено осмотром глазного дна и периметрией, может быть дополнено ЭхоКГ и колоноскопией в целях своевременного выявления признаков кардиомиопатии и исключения колоректального рака.

Лечение акромегалии преследует цель ликвидировать источник чрезмерного синтеза соматотропного гормона, снизить секрецию гормона и ИФР до безопасного уровня, по максимуму устранить клиническую симптоматику и проявления заболевания. В итоге становится возможным повышение качества жизни пациентов, предотвращается развитие рецидивов и достигается клинико-биохимическая ремиссия.

Среди методов лечения выделяются медикаментозный, лучевой и хирургический. Выбор осуществляет лечащий врач, исходя из индивидуальных характеристик течения заболевания у конкретного пациента. Факторами, определяющими выбор метода лечения, могут быть размер и характер роста аденомы, состояние зрительных функций, уровни соматотропного гормона и инсулиноподобных факторов роста, возраст больного, степень тяжести осложнений.

Хирургический метод применим для удаления опухоли гипофиза с применением эндоскопической техники. При микроаденоме полная ремиссия после операции составляет 80–90%, в то время как при макроаденоме с инвазивным экстраселлярным ростом радикальное удаление отмечается лишь в 55% случаев. Радикальность проведенного оперативного вмешательства оценивается по результатам глюкозо-толерантного теста (ОГТТ). При удалении гигантских опухолей с массивной инвазией проводится двухэтапная операция, при которой первоначально транскраниальным доступом удаляется внутричерепная часть опухоли, а затем спустя несколько месяцев (после формирования надежного рубца) из трансназального подхода резицируется остаток аденомы.

Медикаментозный метод применим в следующих обстоятельствах:

первичная терапия при бесперспективности или противопоказаниях к хирургическому лечению;
вторичная терапия при нерадикальной аденомэктомии;
предоперационная подготовка для улучшения соматического статуса и снижения риска осложнений;
обеспечение полного или частичного контроля на период после проведенной лучевой терапии и до проявления максимального терапевтического эффекта.

Активно используемыми группами медикаментов на сегодняшний день являются аналога соматостатина, агонисты дофамина и ингибиторы рецепторов соматотропного гормона.

К аналогам соматостатина относятся октреотид и ланреотид, дозировку которых назначает лечащий врач. Принимаются в течение длительного промежутка времени и нуждаются в регулярном (раз в 3 месяца) контроле, посредством анализа содержания СТГ и ИФР для оценки эффективности лечения. В случае клинического улучшения, содержания СТГ в пределах 1,0-2,5 нг/мл, ИФР — в пределах референсных значений дозу препарата оставляют прежней. Если концентрация СТГ превышает 2,5 нг/мл, ИФР — за пределами референсных значений, дозу препарата увеличивают. Если концентрация СТГ ниже 1,0 нг/мл, а ИФР — в пределах референсных значений, дозу препарата уменьшают. Если за 3 месяца наблюдается клиническое улучшение, содержание СТГ и/или ИФР снизилось более чем на 30% от исходного уровня, лечение считается эффективным и продолжается. В противном случае пациента могут быть рассмотрены прочие разновидности терапии.

Агонисты дофамина, а именно бромокриптин, хинаголид, каберголин, рекомендованы пациентам со смешанными аденомами гипофиза, продуцирующими СТГ и пролактин (соматопролактиномы, маммосоматотропиномы). Дозировка колеблется, определяется в каждом конкретном случае по результатам профильной диагностики.

Ингибиторы рецепторов СТГ (например, пегвисомант) – это генномодифицированный аналог эндогенного гормона роста, способный предупредить периферические эффекты избытка СТГ. Показаниями к применению оказывается отсутствие эффективности или непереносимость аналогов соматостатина после нерадикально проведенной селективной аденомэктомии.

Лучевая терапия представляет собой протонное облучение или стереотаксическую радиохирургию. Необходимо отметить, что после облучения нормализация уровней СТГ и ИФР-1 наступает не ранее 5-10 лет, а потому согласно международным стандартам, в связи с отсроченным эффектом наступления ремиссии и высоким риском развития осложнений такую терапию применяют лишь после неэффективного оперативного и/или медикаментозного лечения.

Аденома гипофиза — доброкачественная опухоль железистой ткани гипофиза, которая среди всего прочего может быть СТГ-секретирующей, в случае чего нарушается продукция гормона роста и развивается патология.
Генетические нарушения — обуславливают наследование заболевания по семейной линии.

Лечение акромегалии проходит обычно в домашних условиях, но под контролем профессионального медика. Поводом для госпитализации может быть:

активная стадия акромегалии, нуждающаяся в системном обследовании и выработке наиболее адекватной лечебной тактики;
необходимость оценить адекватность терапии и динамического обследования у пациентов, прошедших или еще проходящих лечение;
тяжелая форма акромегалии и необходимость лечить соматические осложнения.

По прошествии необходимой терапии, уже после выписки из стационара, больному рекомендуется наблюдаться у эндокринолога, ежегодно проходить инструментальное и лабораторное обследования с целью получить оценку соматотропной функции и выраженности соматических изменений. Регулярное наблюдение за состоянием позволит также корректировать проводимое лечение.

Каберголин — пролонгированный агонист дофамина, вводится еженедельно дозой в 1,0-3,5 мг (по назначению врача).
Ланреотид (Соматулин) — вводится внутримышечно еженедельно по 30 мг, увеличение терапевтической концентрации происходит путем сокращения периода между инъекциями (раз в 10 или 7 дней).
Октреотид (Сандостатин) — вводится подкожно трижды в сутки по 100-200 мкг (по назначению врача).
Хинаголид — пролонгированный агонист дофамина, вводится ежесуточно дозой в 0,3 мг.

Читайте также: Нос при акромегалии фото

Лечение акромегалии народными средствами не оказывает должного эффекта, а потому и не применяется на практике. Заболевание развивается в течение лет, а механизм такового не может быть преодолен лишь посредством народных рецептов.

Акромегалия обычно диагностируется в возрасте 30-50 лет, когда детородная функция женщины еще может быть реализована, а потому возникает вопрос о влиянии такого заболевании или последствий его лечения на вероятную беременность и родоразрешение.

В мировой литературе описаны случаи благоприятного течения беременности и своевременного родоразрешения у женщин, находящихся в состоянии ремиссии, а также получавших до беременности октреотид. Однако предстоящие риски требуют очного детального обсуждения совместно гинекологами и эндокринологами касательно конкретного случая. Повторное повышение концентрации соматотропного гормона возможно в период беременности, когда происходит гормональная перестройка организма, а потому такая женщина должна находиться на особом контроле у гинеколога-эндокринолога в течение всей беременности и после нее.

Диагностика заболевания начинается в кабинете эндокринолога, который ознакомится с анамнестическими данными пациента и назначит ряд обследований, целью которых будет подтверждение или опровержение гипотезы об акромегалии. К такого рода обследованиям относят:

общий анализ крови и мочи — сдается утром натощак;
биохимический анализ крови — сдается строго натощак, после сна и 8-часового (лучше 12-часового) ночного голодания, допускается лишь потребление воды;
УЗИ щитовидной железы, яичников, матки;
рентген черепа и области турецкого седла — позволяет визуализировать изменения в задаваемых зонах;
компьютерная томография — может быть основным или дополнительным методом визуализации;
офтальмологическое исследование, вследствие чего обнаружится снижение остроты зрения и ограничение полей зрения;
сравнительное изучение фотографий больного за последние 3-5 лет, вследствие чего обнаружатся укрупнения черт лица.

Информация предназначена исключительно для образовательных целей. Не занимайтесь самолечением; по всем вопросам, касающимся определения заболевания и способов его лечения, обращайтесь к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации.

источник

Акромегалия представляет собой заболевание, сопровождающееся избыточным увеличением размеров кистей, стоп и всех «оконечностей» организма под влиянием повышенной секреции гормона роста, или соматотропного гормона (СТГ), передней долей гипофиза. Эпидемио

Эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость акромегалией составляет 3,3–4,5 случая в год на 1 млн человек, тогда как ее распространенность колеблется в более широких пределах, приближаясь к 44–69 случаям на 1 млн человек.

Развитие заболевания примерно в 99% всех случаев обусловлено избыточной секрецией СТГ макроаденомой гипофиза, а также эктопией гипофиза (остатки кармана Ратке, задняя глотка, основная кость, сфеноидальный синус). Помимо этого, повышенная секреция СТГ может быть следствием секреции соматолиберина (гипоталамическая секреция соматолиберина при различных поражениях гипоталамуса), эктопированной секреции соматолиберина (аденома поджелудочной железы, бронхогенный рак, карциноид), эктопированной секреции гормона роста (рак легкого и др.) и выступать в качестве одного из компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН-1).

Заболевание чаще развивается в зрелом возрасте (30–50 лет), незначительный перевес при этом наблюдается у лиц женского пола; очень редко акромегалия наблюдается у детей. Клинические признаки болезни развиваются медленно: как правило, с момента появления первых симптомов и до установления диагноза проходит от 4 до 10 лет. Как показано в многочисленных публикациях, в последнее время период от появления первых клинических симптомов и признаков заболевания до установления диагноза несколько сократился.

Жалобы больных акромегалией разнообразны: общая слабость, разбитость, снижение трудоспособности, потливость, головная боль, различная по своему характеру и интенсивности. Изредка головные боли очень сильные, упорные, доводящие больного до исступления. Они локализуются обычно в лобно-височных областях, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок и связаны с давлением опухоли гипофиза на диафрагму турецкого седла, иногда с натяжением твердой мозговой оболочки в местах прикрепления ее к костям черепа или с повышением внутричерепного давления. Помимо перечисленных выше жалоб, имеют место повышенная сонливость, плохая переносимость повышенной температуры окружающей среды, умеренное повышение массы тела.

В некоторых случаях единственной жалобой больных является изменение внешнего облика (увеличение носа, ушных раковин, кистей, стоп). Иногда мотивом для обращения к врачу являются нарушение половой функции, мочекаменная болезнь или появление признаков сахарного диабета. Частота встречаемости субъективных признаков акромегалии при обращении к врачу следующая:

увеличение кистей и стоп — 100%,
изменение внешности — 100%,
головная боль — 80%,
парестезии — 71% ,
боли в суставах и спине — 69%,
потливость — 62%,
нарушения менструального цикла — 58%,
общая слабость и снижение трудоспособности — 54%,
увеличение веса — 48%,
снижение либидо и потенции — 42%,
нарушение зрения — 36%,
сонливость днем — 34%,
гипертрихоз — 29%,
сердцебиение и одышка — 25%.

При осмотре больного обращают на себя внимание огрубение черт лица, увеличение кистей и стоп, кифосколиоз, изменения волос, кожи. В результате увеличения надбровных дуг, скуловых костей и подбородка лицо больного приобретает суровый вид. Мягкие ткани лица гипертрофируются, что приводит к увеличению носа, ушей, губ. Кожа утолщается, появляются глубокие складки (особенно на затылке); как правило, поверхность кожи жирная (жирная себорея). Увеличиваются язык и межзубные промежутки (диастема), развивается прогнатизм, нарушающий прикус. Отмечается рост костей черепа, особенно лицевого отдела. Кисти широкие, пальцы утолщены и кажутся укороченными. Кожа на кистях также утолщена, особенно на ладонной поверхности. Стопы увеличиваются в ширину, а из-за роста пяточной кости — в длину, в связи с чем увеличивается размер обуви. Кожа конечностей утолщена, жирная и влажная, часто с обильным гипертрихозом. Часто возникают парестезии и чувство онемения пальцев. Cравнительно часто развивается туннельный синдром карпального канала как результат сдавления срединного нерва в области запястья. Увеличение объема мягких тканей и изменения надкостницы приводят к сужению ложа срединного нерва. В далеко зашедших случаях возникают различной степени тяжести деформации скелета. Степень распространенности признаков акромегалии, выявляемых при обследовании, следующая: увеличенные кисти и стопы — 100%, укрупнение черт лица — 100% (диастема — 72%, прогнатизм — 19%), отечность мягких тканей — 100%, наличие аденомы гипофиза — 100%, увеличение щитовидной железы — 65% (зоб — 41%), проксимальная миопатия — 55%, туннельный синдром карпального канала — 41%, гиперпролактинемия — 40%, сужение полей зрения — 40%, повышенная влажность и «жирность» кожи — 39%, сниженная гонадотропная секреция — 37%, повышение АД — 31%, нарушенная толерантность к глюкозе — 30% (клинический диабет — 29%), снижение функции коры надпочечников — 24%, деформация скелета и суставов — 21%, снижение уровня тироксина в крови — 14%, почечнокаменная болезнь — 12%, ИБС — 9%, галакторея — 8%.

Лечебные мероприятия при акромегалии направлены на устранение повышенной секреции СТГ гипофизом, уменьшение проявления клинических симптомов и устранение таких симптомов заболевания, как головная боль, нарушение полей зрения и др. Это достигается с помощью оперативного удаления аденомы гипофиза, облучения межуточно-гипофизарной области, имплантации в гипофиз радиоактивного иттрия, золота или иридия, криогенного разрушения гипофиза и медикаментозной терапии (агонисты дофамина и аналоги соматостатина).

Хирургическое лечение акромегалии проводится в тех случаях, когда для операции имеются следующие показания: нарушения со стороны зрения и неврологические расстройства, сильные головные боли и дальнейшее прогрессирование заболевания, не купируемое иными лечебными мероприятиями. В последние годы благодаря широкому внедрению метода транссфеноидальной микрохирургии аденом гипофиза круг показаний к оперативному лечению при акромегалии расширился. Этот метод позволил визуализировать опухоль гипофиза, избегать возможного повреждения перекреста зрительных нервов и производить полную резекцию аденомы. Поэтому транскраниальные методы удаления аденомы гипофиза, сопровождающиеся значительной летальностью, в настоящее время практически не применяются. Они задействуются лишь в случаях обширного супраселлярного распространения опухоли гипофиза. По данным различных авторов, успешное удаление аденомы со снижением базального уровня СТГ ниже 5 нг/мл наблюдается у 80–90% оперированных больных. Различные осложнения: преходящий несахарный диабет, ринорея, синусит, менингит, парез черепных нервов и др. — встречаются менее чем у 5% оперированных, а по данным P. Nomikos и соавторов (2005) — менее чем у 2%, тогда как летальность составляет 0,1%. Недостаточность гонадотропной, тиреотропной и адренокортикотропной функций гипофиза различной степени встречается у 3–60% оперированных больных. С учетом вышеперечисленных положительных эффектов хирургического лечения акромегалии этот вид терапии по праву может считаться методом выбора (P. Nomikos и соавт., 2005), так как он характеризуется высокой эффективностью, возможностью быстрого снижения содержания гормона роста в крови, низкой летальностью и малым числом рецидивов.

Наиболее распространенным методом консервативного лечения акромегалии является облучение гипофиза, которое в большинстве случаев дает хорошие результаты. Ионизирующая радиация для лечения акромегалии применялась в течение десятков лет до того, как были разработаны методы микрохирургии. Эозинофильные опухоли гипофиза более чувствительны к рентгенотерапии по сравнению с хромофобными опухолями и краниофарингиомой. Для этих целей применяют традиционную рентгенотерапию и телегамматерапию, которая имеет преимущества по сравнению с рентгенотерапией. Общая доза облучения гипофиза на курс составляет 4500–5000 рад (45–50 грей), которое проводится 5 раз в неделю с четырех полей в течение 4–5 нед (дробно-интенсивная методика облучения). Во время облучения могут появиться признаки отека мозга.

В этих случаях необходимо несколько снизить разовую дозу облучения и назначить дегидратационную терапию. Эффективность терапии достигает 75%. К сожалению, после рентгенотерапии базальная секреция СТГ не возвращается до нормы, а остается умеренно повышенной при отсутствии клинических признаков прогрессирования заболевания.

В последние годы для облучения гипофиза используется облучение тяжелыми a-частицами или высокоэнергетическим протоновым пучком, которые высвобождают энергию в области аденомы гипофиза и почти не оказывают повреждающего влияния на другие ткани (кожа, кости черепа, мозговая ткань). С помощью протонового пучка доза облучения на опухоль гипофиза может составлять до 80–120 грей при однократном облучении. Эффективность терапии при этом значительно возрастает, и более 80% больных через 5 лет после облучения имеют базальный уровень СТГ ниже 10 нг/мл. Гипопитуитаризм у таких больных встречается реже по сравнению с пациентами, для лечения которых применялась традиционная рентгенотерапия.

Разработка стереотаксических методов позволила осуществлять имплантацию радиоактивного золота, иттрия или иридия в гипофиз c использованием трансэтмоидального, трансназального доступа. Чаще для этих целей применяется радиоактивный иттрий. Количество введенного иттрия зависит от размера опухоли, что определяется с помощью серии рентгенотомограмм. Форма и размер гранул радиоактивного иттрия соответствуют индивидуальным особенностям величины аденомы, при этом учитывается, что зона некроза вокруг гранулы иттрия составляет до 1 см. Как правило, в этом случае разрушаются не только эозинофильные, но и другие клетки гипофиза, приводя к недостаточности секреции других гормонов передней доли гипофиза. Данный метод не нашел широкого распространения в связи с частыми осложнениями (менингиты, гипофизарные абсцессы, постоянное истечение ликвора, повреждения зрительного нерва).

Криогипофизэктомия осуществляется жидким азотом, который имеет температуру 180°C, что позволяет полностью разрушать гипофиз. Побочные явления вмешательства (несахарный диабет, нарушения зрения) носят преходящий характер.

Для лечения гигантизма, который сопровождается гиперсекрецией СТГ и наличием аденомы гипофиза, также применяются перечисленные выше методы.

В медикаментозной терапии в начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении применяют препараты, которые являются антагонистами по отношению к действию СТГ на периферии (эстрогены), или лекарственные средства, которые незначительно угнетают секрецию СТГ (прогестерон, медроксипрогестеронацетат, хлорпромазин). К настоящему времени перечисленные препараты практически не применяются. Более выраженное ингибирующее действие на высвобождение СТГ аденомой гипофиза оказывают агонисты дофамина (L-ДОФА) и в большей степени бромокриптин (парлодел и отечественный препарат абергин). Парлодел назначается в суточной дозе 10–25 мг. Учитывая тот факт, что в первые дни приема препарата могут возникать побочные явления в виде тошноты, гипотонии и др., парлодел рекомендуют принимать, начиная с небольших доз: первый день — 1,25 мг (половина таблетки), в последующие 4 дня дозу препарата увеличивают до 10 мг в день и к концу недели больной принимает 20–25 мг в день (по 2 таблетки) 4 раза в день с интервалом в 6 ч, во время еды. Эффективность терапии оценивают не ранее чем через месяц непрерывного лечения. В некоторых случаях доза парлодела может быть увеличена до 30 и даже 40–60 мг в сутки. У 70–90% больных имеется клиническое улучшение симптомов заболевания, а снижение гормона роста в сыворотке крови отмечается у 50–70% прошедших курс лечения пациентов. Однако уровень СТГ в крови редко опускается ниже 5 нг/мл, причем в случае отмены приема парлодела нередко вновь отмечается повышение содержания гормона роста в крови. Поэтому парлодел чаще используется при симптоматической терапии после хирургического вмешательства или после применения одного из видов лучевого лечения. В связи с тем что абергин состоит из двух изомеров: 2-бром-α-эргокриптина и 2-бром-β-эргокриптина мезилата, а для последнего характерно более медленное всасывание из кишечника, — происходит более длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в органах и тканях с сохранением длительного ингибирующего эффекта на секрецию СТГ. Таблетка абергина содержит 4 мг активного вещества, а суточная доза составляет 8–20 мг. Помимо парлодела, для лечения акромегалии применяются и другие агонисты дофамина (метизергид, лерготрил, перголид, лизурид и каберголин).

Агонистом дофамина является также норпролак (хинаголид), не относящийся к производным спорыньи. Он обладает большим сродством к D₂-дофаминовым рецепторам и оказывает хороший эффект в случае резистентности к препаратам — производным спорыньи. Препарат назначается от 0,15 до 0,3 мг 2 раза в день во время еды.

Более эффективными и патогенетическими средствами, применяемыми для лечения акромегалии, являются соматостатин и его аналоги. Ген соматостатина локализуется на 3q28 хромосоме, который экспрессируется во многих тканях (мозг, гипоталамус, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), поджелудочная железа). В тканях организма соматостатин существует в виде белка, состоящего из 14 или 28 аминокислотных остатков. Соматостатин обладает эндокринным, аутокринным или паракринным механизмом действия, в зависимости от места его синтеза. Биологическое действие соматостатина опосредуется через специфический G-белок, который отличается во всех известных пяти типах рецепторов к соматостатину, локализующихся в ЖКТ и ЦНС. Основным эндокринным эффектом соматостатина является угнетение секреции пептидных гормонов в гипофизе и ЖКТ (гормон роста, тиреотропный гормон (ТТГ), инсулин и глюкагон). Влияние соматостатина на ингибирование секреции СТГ осуществляется через рецепторы к соматостатину 2-го и 5-го типов. Инфузия соматостатина быстро нормализует секрецию СТГ у больных акромегалией. Однако в связи с непродолжительностью действия (период полураспада составляет около 3 мин), после окончания инфузии соматостатина уже через несколько часов секреция гормона роста восстанавливается до уровня, наблюдаемого до лечебной процедуры. Поэтому соматостатин не используется для лечения акромегалии.

Получение аналогов соматостатина, и в частности октреотида (сандостатин), у которого период полураспада в сыворотке крови составляет около 90 мин, изменило отношение к возможности медикаментозного лечения акромегалии. Длительность ингибирующего действия на высвобождение СТГ составляет как у здоровых, так и у больных акромегалией более 8 ч. При подкожном введении сандостатина он ингибирует высвобождение гормона роста более чем в 20 раз сильнее, чем это наблюдается при использовании соматостатина. И второе преимущество сaндостатина заключается в том, что он более чем в 22 раза сильнее угнетает секрецию СТГ, чем инсулина. У соматостатина влияние на ингибирование секреции инсулина выражено значительно сильнее. Таким образом, у сандостатина более выражена селективность влияния на секрецию гормона роста. Результаты международного многоцентрового исследования (A. G. Harris и соавт., 1988), в ходе которого были проанализированы данные лечения 178 больных, показали, что у 88% больных имелись клинические признаки уменьшения различных проявлений акромегалии. Так, снижение парестезии отмечалось у 87% больных, уменьшение интенсивности головной боли — у 84%, мышечной слабости — у 72%, проявлений туннельных симптомов — у 71% пациентов, потливости — у 67%, сонливости — у 65%, уменьшение отечности мягких тканей — у 61%, нейропатии — у 61%, артралгии (остеоартритов) — у 58%, окружности пальца кисти (по кольцу) — у 55%, уменьшение кистей и стоп — у 51% больных, улучшение черт лица — у 45%, ослабление гипертрихоза (гирсутизма) — у 23% пациентов. У некоторых больных при лечении соматостатином в течение 6 мес размеры языка уменьшились вдвое. Размер опухоли гипофиза сократился на 20–80% у 1/3 обследованных больных, что было подтверждено исследованиями с применением магнитно-резонансной томографии. Снижение уровня СТГ и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в сыворотке крови более чем на 50% отмечалось у всех леченых больных, а почти у половины содержание гормона роста было ниже 5 нг/мл.

Наш опыт применения сандостатина для лечения больных акромегалией полностью согласуется с представленными данными. Сандостатин назначают по 100 мкг подкожно 3 раза в день. Следует отметить, что у некоторых больных эффективная доза препарата (нормализующая секрецию СТГ) составляет 100 мкг в сутки, тогда как у других необходимо увеличивать ее до 1000 и даже 1500 мкг в сутки (G. Sassolas и соавт., 1989), что связано с гетерогенностью и количеством рецепторов к соматостатину на мембранах клеток аденомы гипофиза. Показано также, что у ряда пациентов более выраженное угнетение секреции СТГ наступает при комбинированной терапии сандостатином и парлоделом. Лечение сандостатином может сопровождаться различной степени выраженности побочными явлениями в виде снижения аппетита, тошноты, рвоты, болей в животе, повышенного газообразования в кишечнике, частого стула, диареи, стеатореи; реже наблюдаются растяжение живота, сильная боль в эпигастральной области. Выраженность перечисленных побочных явлений со стороны ЖКТ снижается, если до и после инъекции сандостатина в течение нескольких часов исключить прием пищи. Несмотря на то, что введение сандостатина ухудшает постпрандиальную толерантность к глюкозе, персистирующая гипергликемия при длительном применении сандостатина встречается редко. Сандостатин угнетает сократимость желчного пузыря, и в 10–15% случаев у пациентов выявляется желчнокаменная болезнь, которая, как правило, протекает бессимптомно. Для снижения риска образования камней в желчном пузыре, а также развития других побочных явлений рекомендуется осуществлять инъекции сандостатина через 2–3 ч после приема пищи. В отличие от сандостатина, назначаемого 3 раза в сутки подкожно, сандостатин длительного действия (сандостатин ЛАР) — при внутримышечном его применении (20–30 мг) оказывает терапевтический эффект в течение 30 дней. С учетом влияния сандостатина на уменьшение размеров аденомы его применение целесообразно перед проведением хирургического лечения. Препарат показан в случаях рецидива или при неэффективности проведенного лучевого лечения акромегалии. При акромегалии, вызванной эктопированной секрецией СТГ или соматолиберина, необходимо выявление первичной опухоли, ставшей причиной развития заболевания, и ее хирургическое удаление, что приводит к ремиссии заболевания.

За последнее время появились работы, посвященные клиническому применению ланреотида и вапреотида (нового аналога соматостатина) с целью лечения акромегалии (I. Heron и соавт., 1993). Ланреотид (соматулин) (по 30 мг каждые 2 нед), как и сандостатин, вызывает снижение на 60% содержания инсулина в сыворотке крови (T. Wolthers и соавт., 1994). Одновременно отмечается дозозависимое увеличение уровня белка-1, связывающего ИФР. Длительность биологического влияния этого нового аналога соматостатина позволила авторам сделать заключение о перспективах применения этого препарата, а также сандостатина при различных заболеваниях, включая акромегалию. Эффективность проводимого лечения акромегалии, наступление и длительность стабилизации заболевания оценивались с помощью пробы с тиролиберином или при проведении глюкозотолерантного теста. Восстановление и нормализация реакции высвобождения гормона роста на эти вещества свидетельствуют о сохраняющейся ремиссии болезни. Разработан длительно действующий препарат соматулин (ланреотид), ингибирующее действие которого наблюдается около 30 дней. Описаны два случая успешного применения длительно действующего препарата ланреотида с целью терапии акромегалии. Развитие заболевания у обоих пациентов было обусловлено бронхогенными карциноидами, которые секретировали соматолиберин (J. Krassowski и соавт., 1997; M. R. Drange и S. Melmed, 1998).

Соматостатин и его аналоги (сандостатин ЛАР, октреотид и ланреотид) проявляют биологическое воздействие на секрецию гормона роста через взаимодействие с высокочувствительными специфическими рецепторами. В настоящее время различают пять подтипов таких рецепторов, локализованных на мембранах соматотрофов. Терапевтическая эффективность аналогов соматостатина при акромегалии неодинакова, что связано с морфологической структурой соматотропина и наличием тех или других подтипов рецепторов к соматостатину.

В этой связи большой научный и клинический интерес представляет исследование P. Jaquet и соавторов (2000), в ходе которого изучалась способность различных аналогов соматостатина ингибировать секрецию СТГ и пролактина в соматотропиномах in vitro. С этой целью была изучена экспрессия пяти подтипов рецепторов к соматостатину в культуре 15 аденом гипофиза больных акромегалией. Установлено, что в аденомах гипофиза больных акромегалией, секретирующих СТГ, отмечается преимущественная экспрессия рецепторов к соматостатину 2-го и 5-го типов, а в аденомах смешанного типа, секретирующих как СТГ, так и пролактин, экспрессируются рецепторы к соматостатину 1, 2 и 5-го типов. Рецепторы 2-го типа преимущественно участвуют в угнетении секреции СТГ, тогда как рецепторы 5-го типа опосредуют ингибирование секреции пролактина. Препараты соматостатина-14, соматостатина-28, октреотида, новых аналогов соматостатина BIM 23197 и BIM 23268 обладают различной селективностью к рецепторам соматостатина 2-го и 5-го типов, чем и объясняется различная эффективность изученных препаратов соматостатина и его аналогов на секрецию СТГ и пролактина. Аналоги соматостатина BIM 23197 и BIM 23268 вызывают более выраженное угнетение секреции пролактина по сравнению с октреотидом. Нативные препараты соматостатина более эффективны и «аккуратны», чем октреотид или ланреотид, когда речь идет о контроле гиперсекреции аденом при акромегалии. Полученные данные показывают, что терапевтическая эффективность различных агонистов соматостатина зависит от наличия в аденоме гипофиза рецепторов к соматостатину, и в частности рецепторов 2-го и 5-го типов.

Проводимая в настоящее время медикаментозная терапия акромегалии аналогами соматостатина или агонистами дофамина направлена на блокаду секреции СТГ гипофизарной аденомой. Несмотря на различные механизмы действия указанных препаратов, в некоторых случаях медикаментозная терапия остается неэффективной. Более того, у отдельных пациентов после применения ионизирующей радиации или гипофизэктомии секреция гормона роста остается повышенной даже в условиях применения различных лекарственных препаратов, относящихся к аналогам соматостатина и агонистам дофамина. Недавние сообщения вселяют оптимизм в отношении возможности добиться стабилизации заболевания в таких необычных резистентных случаях, когда хирургические и медикаментозные методы лечения оказываются неэффективными.

Большая надежда возлагается на новые аналоги соматостатина, и в частности новый «химерический» соматостатин/дофамин-рецепторный лиганд BIM 23A387, который in vitro является более выраженным ингибитором секреции СТГ по сравнению с комбинированным применением агонистов дофамина и аналогов соматостатина (A. Saveanu и соавт., 2002). Еще больший интерес в отношении терапевтического применения представляет соединение SOM 230, являющееся аналогом соматостатина и обладающее высокой аффинностью к рецепторам соматостатина 1, 2, 3 и 5-го типов (C. Bruns и соавт., 2002).

Новым этапом в лечении акромегалии следует считать разработку препаратов, действующих на уровне рецепторов. Биологическое воздействие гормона роста зависит от нескольких этапов, начинающихся после взаимодействия гормона со своим рецептором. Комплексирование СТГ с рецептором вызывает функциональную димеризацию двух идентичных поверхностей рецептора, что способствует трансдукции биологического сигнала и генерации ИФР-1. В 1997 г. был разработан аналог гормона роста, названный пегвисомантом. Он представляет собой конъюгацию полиэтиленгликолевых фрагментов 4 и 5 kDa с аминокислотным остатком лизином.

P. J. Trainer и соавторы (2000) cообщили об успешном применении с целью лечения акромегалии пегвисоманта — препарата, который является антагонистом рецепторов СТГ. Пегвисомант применяется подкожно в виде интраабдоминальных инъекций 1 раз в суточной дозе 10, 15 или 20 мг. V. S. Herman-Bonert и соавторы (2000) успешно использовали пегвисомант для лечения шести больных акромегалией, резистентных к терапии октреотидом. При этом трое больных получали плацебо или пегвисомант в дозе 30 или 80 мг в неделю в течение 6 нед, а еще три пациента получали плацебо и пегвисомант в дозе 10–20 мг/день в течение 12 нед. Содержание ИФР-1 в сыворотке крови нормализовалось у всех шести больных, резистентных к аналогу соматостатина. Механизм действия пегвисоманта обусловлен его комплексированием с печеночными рецепторами к СТГ и ингибированием образования ИФР-1. Пегвисомант открывает новые горизонты медикаментозного лечения заболеваний, обусловленных гиперсекрецией гормона роста.

Пегвисомант, являющийся антагонистом рецепторов гормона роста, блокирует биологическое действие СТГ, что проявляется снижением и нормализацией содержания ИФР-1 в сыворотке крови больных акромегалией в 97% случаев, тогда как уровень гормона роста в сыворотке крови больных остается неизменным (V. S. Herman-Bonert и соавт., 2000; P. J. Trainer и соавт., 2000). Блокада рецепторов СТГ сопровождается не только нормализацией ИФР-1, но и изменением содержания липопротеинов, кортизола, лептина, биохимических маркеров костной ткани, что является свидетельством эффективности пегвисоманта в отношении нормализации биохимических показателей, которые исходно были нарушены у больных акромегалией под влиянием избыточной секреции СТГ (C. Parkinson и соавт., 2003).

Успешная терапия заболевания, как правило, приводит к стабилизации процесса, и больные в течение многих лет сохраняют трудоспособность. В некоторых случаях ремиссия болезни наступает спонтанно вследствие кровоизлияния в гипофиз с последующим развитием синдрома «пустого турецкого седла» — состояния, при котором ткань гипофиза лишь частично заполняет объем турецкого седла, тогда как остальное пространство гипофизарной ямки занято спинномозговой жидкостью. Указанный синдром может развиться не только после кровоизлияния в гипофиз, но и после нейрохирургических вмешательств, oблучения ионизирующей радиацией аденом гипофиза или длительного лечения агонистами дофамина (парлодел, лизурид и др.).

Лечение акромегалии аналогами соматостатина, агонистами дофамина, помимо снижения секреции СТГ, сопровождается уменьшением размеров опухоли, тогда как терапия пегвисомантом оставляет интактной секрецию СТГ и размеры соматостатиномы. При прогрессирующем росте опухоли гипофиза наблюдаются симптомы сдавления зрительных нервов, сужение полей зрения вплоть до полной слепоты. Такие пациенты должны быть направлены к нейрохирургу для оперативного лечения. Причиной смерти больных акромегалией являются сердечно-сосудистые заболевания и болезни легких.

Перспективным направлением является генная терапия опухолей гипофиза, в частности макроаденом (соматостатиномы, пролактиномы, кортикотропиномы), когда применение всех перечисленных выше методов лечения не приводит к желаемому результату. Внушают оптимизм полученные за последние годы данные. Использование аденовирусных векторов для доставки тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSV-TK), вслед за назначением ганцикловира (GCV), применяется для генной терапии некоторых злокачественных опухолей (W. F. Anderson, 1998). Эффективность генной терапии обусловлена тем, что введение вирусных промотеров обеспечивает экспрессию «гена-самоубийцы». Экспериментальные и клинические исследования показывают, что использование этой методики дает определенные положительные результаты в безнадежных случаях, в частности при опухолях поджелудочной железы с метастазами в печень (A. Block и соавт., 1997). К сожалению, при этом инфицируются не только клетки опухоли, но и здоровые клетки организма, что на данном этапе сдерживает широкое применение указанных способов терапии. Задача состоит в том, чтобы определить те условия, при которых экспрессия «гена-самоубийцы» ограничивалась бы только клетками опухолевой ткани, что возможно при использовании клеточно-специфических промотеров. В опухолях гипофиза имеются клеточно-специфические промотеры, к которым относятся рецепторы к гипофизотропным гормонам и ряд факторов транскрипции, вовлеченных в развитие гипофиза. E. J. Lee и соавторы (1999) доказали, что аденовирусный вектор, содержащий промотеры гипофизарных гормонов (СТГ-продуцирующие опухолевые клетки и опухолевые клетки, продуцирующие a-субъединицу), обладает высокой цитотоксичностью для 95% клеток, продуцирующих гормон роста и a-субъединицу, и минимальной клеточной токсичностью для негипофизарных клеток (клетки рака молочной железы). Эти исследования показывают, что аденовирусные векторы, содержащие специфические гипофизарные промотеры, могут послужить основой для разработок эффективной специфической терапии различных аденом гипофиза.

Nomikos P., Buchfelder M., Fahlbusch R. The outcome of sorgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical ‘cure’//Eur J Endocrinol. 2005; 152: 379-387.
Saveanu A., Lavaque E., Grunz G. et al. Demonstration of enhanced potency of a chimeric somatostatin-dopamin molecule, BIM 23A387, in suppressing growth hormone and prolactin secretion from human pituitary somatoroph adenoma cells//J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 5545-5552.
Bruns C., Lewis I., Briner U. et al. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and unique antisecretory profile//Eur J Endocrinol. 2002; 146: 707-716.
Krassowski J., Zgliczynski S., von Werder K. еt al. Acromegaly caused by the ectopic GHRH secretion by the bronchial carcinoid//Endocrinol Pol. 1997; 48; 4: 143.
Drange M. R., Melmed S. Long-acting lanreotide induces clinical and biochemical remission of acromegaly caused by disseminated growth hormone-releasing hormone-secreting carcinoid//J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 3104-3109.
Jaquet P., Saveanu A., Gunz G. еt al. Human somatostatin receptor subtypes in acromegaly: distinct patterns of messendger ribonucleic acid expression and hormone suppression identify different tumor phenoypes//J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 781-792.
Trainer P. J., Drake W. M., Katznelson L. et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone receptor antagonist pegvisomant//N Engl J Med. 2000; 342: 1171-1177.
Herman-Bonert V. S., Zib K., Scarlett J. A., Melmed S. Growth hormone receptor antagonist therapy in acromegalic patients resistant to somatostatin analogs//J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 2958-2961.
Parkinson C., Kassem M., Heickendorff L. et al. Pegvisomat-induced serum insulin-like growth factor-1 normalization in patients with acromegaly returns elevated markers of bone turnover to normal//J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5650-5665.
Block A., Chen S. H., Kosai K. et al. Adenoviral-mediated herpes simplex virus thymidine kinase gene transfer: regression of hepatic metastasis of pancreatic tumors//Pancreas. 1997; 15: 25-34.
Lee E. J., Anderson L. M., Thimmapaya B., Jameson J. L. Targeted expression of toxic genes directed by pituitary hormone promoters: a potential strategy for adenovirus-mediated gene therapy of pituitary tumors//J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 786-794.

Е. М. Клебанова, кандидат медицинских наук
М. И. Балаболкин, доктор медицинских наук, профессор
В. М. Креминская, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

источник