При акромегалии применяют препарат

Лечение акромегалии начинается после точного обнаружения источника избыточной секреции соматотропного гормона. В этой статье я расскажу, как происходит лечение акромегалии. Добрый день, уважаемый читатель блога «Гормоны в норме!». Меня зовут Диляра Лебедева, я автор этого блога. Обо мне вы можете узнать, прочитав старницу «Об авторе».

В своей предыдущей статье «Акромегалия, гигантизм и соматотропный гормон» я рассказывала о причинах и симптомах повышения уровня соматотропина, поэтому я рекомендую вам ее прочитать, если вы еще этого не сделали. Но прежде чем начать лечение необходимо выявить истинную причину акромегалии, я как раз об этом писала в статье «Диагностика акромегалии».

Основными целями в лечении акромегалии являются следующие:

уменьшение содержания соматотропного гормона и ИФР-1 в крови
уменьшение или удаление аденомы гипофиза

Чтобы оценить эффект от проводимой терапии, приняты следующие критерии:

обратное развитие всех симптомов акромегалии
снижение СТГ менее 2,5 нг/мл
снижение ИФР-1 до возрастной нормы
уровень СТГ при повторном проведении глюкозотолерантного теста не выше 1 нг/мл

Когда обнаружена аденома гипофиза (и абсолютно неважно, макро- или микроаденома), то необходимо постараться удалить эту опухоль. Поэтому в данном случае методом выбора лечения акромегалии будет хирургическое лечение.

Если имеются противопоказания к проведению операции или пациент сам отказывается от нее, то основным методом лечения будет медикаментозное лечение.

Имеется еще лучевой метод, но он менее эффективен, чем выше описанные. Поэтому лучевой метод лечения акромегалии используется только как вспомогательный метод, когда все остальные методы уже испробованы и не дали хороших результатов.

В настоящее время для удаления аденомы гипофиза используют малоинвазивные методики хирургического вмешательства с использованием эндоскопической аппаратуры.

Проводится так называемый транссфеноидальный доступ под контролем эндоскопа. Проще говоря, операцию проводят через нос без наружных разрезов, тем более без вскрытия черепной коробки.

Но имеются определенные показания, при которых этот метод невозможен и нужно оперировать транскраниально, т. е. делается трепанация черепа. Одним из показаний могут быть очень большие размеры опухоли. В любом случае выбор доступа для операции за хирургом.

Результат успешности операции оценивается при повторной МРТ, если отсутствует опухолевая ткань. Также результативность операции оценивается по лабораторным критериям, которые были описаны выше.

В случае успешности операции ремиссия акромегалии наступает у 80-90 % пациентов с микроаденомой и у 23-56 % с макроаденомой.

Кроме общехирургических осложнений после операции могут наблюдаться:

гипопитуитаризм (снижение всех тропных гормонов гипофиза) у 25 %
несахарный диабет у 10 %

Методом выбора медикаментозное лечение акромегалии будет у:

пациентов с безуспешной операцией по удалению аденомы гипофиза
пациентов с противопоказаниями к операции
пациентов, отказывающихся от операции

Раньше для лечения использовался бромокриптин и его аналоги, тот самый препарат, который успешно используется при лечении гиперпролактинемии. Такое было до тех пор, пока не появились более эффективные препараты для лечения акромегалии.

Сейчас используются 2 группы препаратов:

Аналоги соматостатина (гормона гипоталамуса, блокирующего соматотропный гормон) длительного действия. К ним относят октреотид, лантреотид.
Блокаторы рецепторов соматотропного гормона. К ним относят пегвисомант.

Первыми назначаются аналоги соматостатина. На фоне лечения аналогами соматостатина ремиссия акромегалии достигается в 60-80 % случаев. Кроме уменьшения синтеза и секреции соматотропного гормона, аналоги соматостатина имеют еще одно свойство — это свойство подавлять рост опухоли гипофиза. Так, при их применении в течение 6-12 месяцев у 40-80 % пациентов уменьшились размеры опухоли на 25-99 % от исходного размера.

Поэтому такие препараты используют в качестве предоперационной подготовки для уменьшения размеров опухоли, а потому более успешной операции.

Побочными эффектами могут быть:

покраснение и боли в месте укола (15 %)
расстройство пищеварения (40-45 % после первой инъекции, 10 % после 6-7 инъекции)
формирование антител к препарату (5-7 %), что проявляется ухудшением лабораторных показателей на фоне эффективно начатого лечения

Препараты аналога соматостатина следующие:

Октреотид. Представлен в виде препаратов САНДОСТАТИН ЛАР (Швейцария) в дозах 10, 20, 30 мг и ОКТРЕОТИД-ДЕПО (Россия) в дозах 10, 20, 30 мг. Препараты вводятся внутримышечно 1 раз в 28 дней. Оценка эффективности через 3 месяца по уровню СТГ и ИФР-1.
Лантреотид. Представлен в виде препаратов СОМАТУЛИН (Франция) в дозе 30 мг и СОМАТУЛИН АУТОЖЕЛЬ (Франция) в дозах 60, 90, 120 мг. Препараты вводятся внутримышечно 1 раз в 14 дней. Оценка эффективности через 3 месяца по уровню СТГ и ИФР-1.

Блокаторы рецепторов СТГ являются очень перспективными препаратами. Они представляют собой генно-инженерный аналог СТГ, который блокирует рецепторы соматотропного гормона и не дает ему проявлять свое действие.

Блокаторы рецепторов СТГ назначаются, когда неэффективно лечение акромегалии аналогами соматостатина или имеется их непереносимость. Представителем этой группы препаратов является пегвисомант. Торговое название — СОМАВЕРТ, который в России еще не зарегистрирован. Препарат все еще проходит масштабные исследования и до конца не изучен, поэтому его назначают в исключительных случаях.

Лучевое лечение акромегалии проводится крайне редко, только при полной безуспешности первых двух методов. Частым осложнением этого метода будет развитие гипопитуитаризма у более 50 % пациентов через 5-10 лет. А также недостатком метода является очень медленное развитие эффекта (ремиссия может произойти через 2-5 лет после облучения).

Кроме того, в последнее время получены данные, что после облучения часто развиваются сосудистые осложнения (инсульты). Но если выбирается этот метод лечения, то предпочтение нужно отдать не дистанционной гамма-терапии, а протонотерапии или гамма-ножу. Все время, пока не наступит ремиссия, необходимо медикаментозное лечение препаратами, описанными выше.

источник

Е.И.Марова, В.С.Пронин, С.Э.Агаджанян, Н.Н.Молитвословова, В.В.Вакс, М.Б.Анциферов, Т.М.Алексеева

Среди известных гипоталамо-гипофизарных нарушений акромегалия занимает особое место в связи с сохраняющимся диссонансом между относительной легкостью диагностики заболевания и существующей трудностью его адекватного лечения. Причем последняя обусловлена не столько патогенетическими особенностями этой патологии, сколько недоступностью (в силу их высокой стоимости) для большинства пациентов современных методовдиагностики и лечения.

Поэтому, несмотря на относительно небольшую распространенность нозологии * (примерно 60–70 случаев на 1 млн жителей), акромегалию вполне можно отнести к социально-значимым заболеваниям, носители которых нуждаются в постоянной государственной опеке. Такое заключение обусловлено, с одной стороны, спецификой заболевания, проявляющейся высоким индексом инвалидизации и смертности, вызванным прогрессирующим и множественным поражением жизненно важных органов, тогда как с другой – существующим высокозатратным характером обследования и лечения, реально ограничивающим доступность квалифицированной медицинской помощи для большинства пациентов.

Показано, что смертность больных акромегалией при отсутствии своевременного и адекватного лечения в 4–10 раз превышает таковую в общей популяции, что прямо коррелирует с продолжительностью патологического повышения уровней гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-I (ИРФ-I). Около 50% нелеченых больных умирают в возрасте до 50 лет. Преждевременному летальному исходу при акромегалии способствуют: острые сердечно-сосудистые осложнения, респираторная недостаточность, выраженные эндокринно-обменные нарушения, а также развитие злокачественных неоплазий [1–3]. Чаще всего выявляются колоректальный рак, рак пищевода, желудка, молочной железы. Смертность больных акромегалией от рака толстой кишки оказалась в 2,5 раза выше, чем в общей популяции [4, 5]. Причем чем более выражена степень системных и органных нарушений и чем позже предпринято лечение, тем хуже прогноз заболевания.

Все это указывает на необходимость наиболее ранней диагностики акромегалии с целью своевременного начала адекватных лечебных мероприятий.

За последние годы благодаря внедрению в клиническую практику новых медицинских технологий произошел качественный пересмотр существовавших ранее критериев компенсации заболевания, а также алгоритмов диагностического обследования и лечения больных акромегалией. Если не так давно вполне допустимым считалось некоторое снижение уровня гормона роста в крови, то на сегодняшний день это является совершенно неприемлемым, поскольку не предохраняет пациентов от ранней инвалидизации и преждевременной смертности. Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям было показано, что при содержании гормона роста в крови более 4 нг/мл смертность больных акромегалией была достоверно выше, по сравнению с теми случаями, когда величина соматотропного гормона (СТГ) поддерживалась на уровне менее 4 нг/мл [1].

рис 1.

Ситуация усугубляется отсутствием статистических данных о числе больных акромегалией, нормативной базы, современных унифицированных алгоритмов диагностики и лечения заболевания, а также недостаточной информированностью практических врачей о современных методах лечения.

Все сказанное указывает на необходимость создания единого междисциплинарного координационного центра (с участием эндокринологов, нейрохирургов, радиологов, организаторов здравоохранения), в сферу деятельности которого входило бы решение организационных и методологических вопросов, направленных на повышение качества и доступности квалифицированной медицинской помощи больным акромегалией. Первым шагом в этом направлении является создание в Москве регистра больных акромегалией, позволяющего получить объективные сведения о числе пациентов и качестве оказываемой им медицинской помощи.

В процессе формирования регистра предполагается решить несколько практических задач:

1. Определить распространенность и заболеваемость акромегалией в Москве, создать структурированную электронную базу данных, необходимую для динамического анализа.
2. Оценить потребность и доступность для населения современных методов диагностики и адекватность применяющихся в настоящее время способов лечения.
3. Изучить эффективность использования новых лекарственных форм лечения акромегалии.
4. Принять консенсус по тактике обследования и лечения больных с привлечением ведущих специалистов, занимающихся этой проблемой с целью повсеместного внедрения согласованных методов специализированной медицинской помощи в клиническую практику.

На сегодняшний день в базу данных по Москве включены 126 пациентов с акромегалией в возрасте от 17 до 84 лет. Мужчин – 26, женщин – 100. Время дебюта заболевания – 3–4-я декады жизни. Средняя продолжительность периода от клинической манифестации заболевания до постановки диагноза составила 7–10 лет. Большинство пациентов – это люди трудоспособного возраста, имеющие I–II группу инвалидности в связи с основным заболеванием.

При обследовании выявлены следующие характерные для акромегалии изменения. Микроаденома гипофиза обнаружена у 65% больных и макроаденома – у 35%. Артериальная гипертензия, кардиомегалия, гипертрофия левого желудочка наблюдались у 93% больных, атеросклеротический кардиосклероз с дилатацией полостей сердца и развитием относительной недостаточности клапанов – в 60% случаев. Диффузный, узловой или смешанный зоб наблюдался у 69% пациентов (из них 6 были прооперированы по поводу фолликулярной аденомы). У женщин частота выявления миомы матки, фиброзно-кистозной мастопатии, рака молочной железы составила 17, 15 и 3% соответственно. В 12% случаев были отмечены полипы толстой кишки, у 20% больных выявлено нарушение толерантности к глюкозе или манифестный сахарный диабет.

Показательно, что, несмотря на характерные для заболевания внешние данные, наличие того или иного осложнения у большинства пациентов не всегда связывалось с активностью акромегалии, в результате чего длительное время больным оказывалось безуспешное симптоматическое лечение по поводу артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, артропатий, сахарного диабета и т.д. Нередко больные (без учета наличия повышенных уровней гормона роста или ИРФ-I в крови) подвергались повторным оперативным вмешательствам по поводу узлового зоба, миомы матки, онкологических процессов различной локализации.

Целью лечения больных акромегалией является ликвидация (или блокирование) источника избыточной продукции СТГ, нормализация секреции СТГ и ИРФ-I, устранение клинических симптомов заболевания и повышение качества жизни. Основными факторами, определяющими метод лечения, являются размер и характер роста аденомы, степень ее функциональной активности, состояние зрительных функций, выраженность органных и метаболических осложнений, возраст и материальное положение больного.

Из общего числа включенных в регистр пациентов 123 больным ранее были проведены следующие виды лечения: транскраниальная или трансназальная аденомэктомия – у 55, лучевая терапия (теле-гамма-терапия, протонное облучение гипофиза) – у 33, назначение агонистов допамина (бромокриптин, каберголин) – у 35.

При анализе адекватности проведенного лечения мы опирались на согласованные критерии ремиссии акромегалии, принятые в 2000 г. на Международной консенсусной конференции, согласно которым полная клиническая и биохимическая ремиссия заболевания выставляется в тех случаях, когда:

• базальный уровень СТГ ниже 2,5 мкг/л;
• снижение СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с приемом 75 г глюкозы ниже 1 мкг/л;
• нормализация концентрации ИРФ-I до возрастной нормы;
• отсутствие клинической активности заболевания [6].

При обследовании включенных в регистр пациентов нами были получены данные, свидетельствующие о том, что в подавляющем большинстве случаев оказываемая ранее медицинская помощь, к сожалению, не приводила к клинической и лабораторной ремиссии заболевания и, следовательно, практически не способствовала улучшению жизненного прогноза больных акромегалией.

Так, из 123 человек полная ремиссия заболевания зарегистрирована только у 25 (21%) больных. Неполная ремиссия выявлена у 30 (24%) пациентов. Отсутствие клинической и лабораторной ремиссии отмечено у 68 (55%) человек. Таким образом, примерно около 80% больных, получивших различного рода лечение по поводу акромегалии, на момент обследования пребывали в активной стадии заболевания и нуждались в дальнейшей терапии. Уместно также подчеркнуть, что запоздалая диагностика, неэффективное лечение и его побочные действия приводили к развитию у больных полиорганной патологии, что существенно ограничивало возможности дальнейшего лечебного маневра и снижало качество жизни пациентов. Понятно, что продолжающееся прогрессирование заболевания сопровождалось возрастанием нагрузки на врачей других специальностей, лабораторные и диагностические службы.

Обратимся к анализу эффективности предпринятых у больных акромегалиейметодов лечения. Как известно, в настоящее время существует три метода лечения акромегалии (хирургический, радиологический и медикаментозный), приоритетность использования которых по мере уточнения этиологии заболевания и появления новых медицинских технологий со временем менялась.

На рисунке 1. представлен рекомендуемый экспертами алгоритм лечениябольных акромегалией.

Как известно, терапией первой линии при лечении пациентов с акромегалией является транссфеноидальная или транскраниальная аденомэктомия.

Наиболее перспективным является использование технологии селективной аденомэктомии трансназально-транссфеноидальным доступом с применением эндоскопической техники [7]. Эндоскопический видеомониторинг предоставляет нейрохирургу возможность дифференцировать опухоль от нормальной ткани гипофиза и определять характер взаимоотношений аденомы с окружающими структурами. В случае радикального удаления опухоли у больных быстро наступает нормализация уровней СТГ и ИРФ-I, что сопровождается улучшением их самочувствия и регрессом клинических проявлений заболевания. Из общего числа пациентов, подвергнутых оперативному вмешательству (55 пациентов), полная ремиссия была выявлена у 15 больных (27% от всего числа произведенных оперативных вмешательств).

При этом наибольший процент положительных результатов был получен в подгруппе больных с микроаденомами гипофиза, которым была предпринята селективная трансназальная аденомэктомия. К сожалению, запоздалая диагностика заболевания нередко приводила к тому, что при постановке диагноза у больных уже присутствовала макроаденома гипофиза с экстраселлярным и инвазивным ростом, что негативно влияло на радикальность оперативного вмешательства. В этих случаях больным дополнительно назначалось лучевое лечение.

Способы лучевой терапии (рентгенотерапия, теле-гамма-терапия, протонное облучение) в свое время широко использовали при лечении больныхакромегалией, однако ввиду выраженной отсроченности клинического эффекта и тяжести развивающихся осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы, постлучевая энцефалопатия, злокачественные опухоли головного мозга) показания к этому виду терапии в настоящее время значительно сузились [1]. При этом преимущественно используются виды радиотерапии, воздействие которых на опухоль носит более локальный и менее безопасный для окружающих тканей характер (протонотерапия, гамма-нож).

Применение высоких доз облучения на небольшом участке опухоли позволяет за один сеанс обеспечить ее полную деструкцию. Согласно современным рекомендациям показаниями для проведения лучевой терапии являются неэффективность (или отказ) хирургического или медикаментозного видов лечения. По нашим данным, только у 7 из 33 облученных больных наблюдалась полная ремиссия заболевания, при этом у 4 из них параллельно были выявлены признаки гипофизарной недостаточности. Потенциальная опасность проведения радиотерапии делает более предпочтительным использование медикаментозного метода лечения в качестве второй линии терапии у большинства больных.

Читайте также: Аменорея при акромегалии

За последние десятилетия медикаментозный метод лечения претерпел самые разительные изменения и в настоящее время успешно конкурирует с оперативным вмешательством. В качестве лекарственной терапии при акромегалии с середины 1970-х годов традиционно используются агонисты дофамина – бромокриптин, квинаголид и каберголин, обладающие способностью в 40–50% случаев вызывать снижение уровней гормона роста и ИРФ-I. Клиническое улучшение проявлялось уменьшением интенсивности головных болей, отечности мягких тканей, что отражалось в смягчении черт лица и уменьшении размеров кистей, стоп. Отмечалось прекращение галактореи, нормализация менструального цикла, повышение либидо и потенции у мужчин [8]. В последующем было установлено, что наиболее значимая эффективность использования этих препаратов наблюдалась при лечениибольных со смешанными гормонально-активными опухолями (соматопролактиномами), продуцирующими как гормон роста, так и пролактин, что обусловлено влиянием препарата на Д2-рецепторы опухолевых клеток. К сожалению, при динамическом исследовании не было зафиксировано достоверного уменьшения размеров опухоли у больных акромегалией, длительно принимающих бромокриптин.

Наш ретроспективный анализ также подтвердил избирательный характер действия препаратов этой группы. Из 26 больных, получавших агонисты дофамина, полная клинико-биохимическая ремиссия наблюдалась только у 3 больных, которым препарат был назначен после нерадикального удаления соматопролактином.

Более обнадеживающие результаты были получены при клиническом использовании таких синтетических аналогов соматостатина, как октреотид, ланреотид, обладающих более выраженным и продолжительным по сравнению с нативным гормоном терапевтическим действием.

Октреотид – первый клинически апробированный аналог соматостатина, используемый в клинической практике с середины 1980-х годов. Препарат в 45 раз сильнее нативного соматостатина, имеет высокое сродство ко 2-му подтипу рецепторов, среднее к 3 и 5-му подтипам и вовсе не связывается с 1 и 4-м подтипами соматостатиновых рецепторов. Продолжительность терапевтического действия составляет 8 ч, поэтому препарат вводят 3 раза в сутки подкожно. Обычно разовая доза сандостатина равняется 100–200 мкг препарата на одну инъекцию.

Октреотид ЛАР представляет собой субстанцию октреотида (10–30 мг), смешанного с полимерным матриксом (DL-лактит-ко-гликолид + стерильный маннитол) с образованием микросфер. После внутримышечного введения происходит постепенное высвобождение активного вещества из микросфер с последующей деградацией полимерной основы. Благодаря этому достигается пролонгация терапевтического действия одной инъекции до 28–32 дней.

Как показывает клиническая практика, синтетические аналоги соматостатина являются эффективным средством и в качестве первичного метода лечения, особенно в тех случаях, когда имеются противопоказания к проведению нейрохирургического вмешательствам или отказ от операции, а также у лиц пожилого возраста.

Доказано, что аналоги соматостатина также могут успешно применяться в качестве предоперационной подготовки, поскольку более чем у 70% больных после длительного лечения этими препаратами наблюдается не только нормализация уровней СТГ и ИРФ-I, но и уменьшение исходных размеров опухоли. Последнее также является немаловажным, поскольку при наличии у пациента макроаденомы предварительный прием аналогов соматостатина позволяет провести оперативное лечение не транскраниальным, а более щадящим трансназальным доступом, уменьшая тем самым число возможных послеоперационных осложнений. Кроме того, препарат можно использовать у больных, перенесших лучевую терапию, на период, необходимый для наступления положительного результата от проведенного облучения [9, 10].

На базе Эндокринологического научного центра и клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова лечение октреотидом ЛАР (в месячной дозе 20–30 мг) было проведено у 21 пациента. Показаниями к его назначению были либо нерадикальность, либо отказ пациентов от оперативного вмешательства.

Максимальная продолжительность лечения составила 24 мес. Как показали результаты лечения, у 19 больных с активной стадией акромегалии отмечено достоверное снижение показателей СТГ и ИРФ-I, согласующееся с улучшением клинической картины заболевания и повышением качества жизни пациентов.

Таким образом, полученные данные подтвердили эффективность новейших методов лечения акромегалии и необходимость соблюдения общепринятого алгоритма.

К сожалению, постоянно приходится констатировать, что современные методы обследования и лечения акромегалии, включая и использование аналогов соматостатина, остаются (в силу их дороговизны) востребованными только для 20–30% из общего числа нуждающихся в них пациентов, что при наличии современных медицинских возможностей фатально обрекает большинство больных на преждевременную инвалидизацию и смертность. Следует отметить, что проблема стоимости медицинских услуг является не только социальной, но и клинической, поскольку существующие высокие материальные затраты на медицинское пособие не только ограничивают возможности пациентов по проведению регулярного обследования и адекватного лечения, но и вынуждают врачей обращаться к менее эффективным, но относительно дешевым видам лечения, обрекая тем самым больного на новые проблемы.

Можно сделать вывод, что высокая стоимость лечения оказывает негативное влияние на качество лечебного процесса. Поэтому вполне целесообразным представляется постановка вопроса о льготном диагностическом и лекарственном обеспечении данного контингента больных. Полагаем, что ответственная позиция со стороны федеральных и столичных органов здравоохранения должна, на наш взгляд, проявиться в разработке мероприятий, позволяющих обеспечить всем пациентам равную доступность к современным методам обследования и лечения.

источник

Акромегалия — это нейроэндокринное нарушение, развивающееся из-за хронически избыточной выработки соматотропного гормона у лиц со сформировавшимся физиологическим ростом. Нарушение проявляется патологически диспропорциональным периостальным разрастанием кости, увеличением размера мягких тканей и внутренних органов, на фоне чего развиваются системные и обменные дисфункции.

Акромегалия достаточно редкое нейроэндокринное заболевание, встречается 40-60 случаев на 1000000 населения. Более распространена в зрелом возрасте (30-50 лет), несколько чаще у женщин и крайне редко у детей.

В преобладающем числе случаев акромегалия развивается спорадически, на фоне формирования моноклональной аденомы гипофиза с автономной гиперсекрецией гормона роста. Именно эта патология преимущественно становится причиной возникновения акромегалии.

В более редких случаях (менее 2%) причиной акромегалии является эктопическая опухоль, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокраниальное (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальное (опухоль в легких, средостении, кишечнике) расположение. Примерно 1% СТГ-продуцирующих опухолей приходится на семейные формы и наследственно обусловленные эндокринные нарушения: синдром МЭН-1, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, комплекс Карни, изолированную семейную акромегалию.

Клиническая картина при акромегалии нарастает постепенно, обычно сам диагноз устанавливается лишь спустя 8-10 лет после первых признаков, которые редко ассоциируются именно с акромегалией. Подозрения на акромегалию возникают после обнаружения гипертрофии внутренних органов, именно она неотъемлема в клинической картине заболевания. Так, вдвое большими по размерам и массе становятся легкие, печень, желудок, почки, увеличиваются околоушные и подчелюстные железы, размеры сердца и щитовидная железа. По мере развития заболевания происходит поступательное замещение функционально активной ткани на соединительную с развитием полиорганных склеротических изменений. Параллельно с тем больной сталкивается со следующими симптомами:

болями в суставах;
головными болями;
онемением конечностей;
потливостью;
расстройством менструального цикла;
расхождением зубов и изменением прикуса;
ростом носа, ушей, языка, увеличением надбровных дуг;
утолщением голосовых связок;
слабостью;
утомляемостью.

Приблизительно в каждом третьем случае развивается артериальная гипертензия, синдром сонных апноэ, страдает половая функция. У большинства женщин развиваются нарушения менструального цикла и бесплодие, появляется, а мужчины сталкиваются с нарушением эректильной функции.

Разрастание аденомы гипофиза, которая преимущественно лежит в основе акромегалии, начинает провоцировать следующую симптоматику:

повышение внутричерепного давления;
светобоязнь;
двоение в глазах;
боли в области скул и лба;
головокружение;
тошнота и рвота;
снижение слуха и обоняния;
онемение конечностей;
повышенная сонливость;
плохая переносимость повышенной температуры;
умеренное увеличение массы тела.

Акромегалия характеризуется прогрессирующим течением и при отсутствии адекватного лечения неуклонно приводит к развитию системных и органных нарушений, существенно снижающих качество жизни больных и приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Акромегалия часто сопровождается неврологическими нарушениями:

потерей тактильной и болевой чувствительности пальцев рук;
нарушением зрительных функций, что проявляется битемпоральной гемианопсией, прогрессирующим сужением полей зрения, отеком и атрофией дисков зрительного нерва;
появлением аносмии, диэнцефальной эпилепсии, лихорадки, изменений пищевого поведения, режима сна и бодрствования;
поражением III-VI пары черепно-мозговых нервов с развитием птоза, диплопии, дисфункции зрачков, офтальмоплегии, лицевой аналгезии, болезненности по ходу тройничного нерва, снижения слуха.

Ориентируясь на критерии ВОЗ, можно выделить несколько степеней тяжести акромегалии:

легкая — больной способен переносить обычную физическую нагрузку, но ограничен в выполнении тяжелой; не нуждается в госпитализации;
средняя — больной способен обслуживать себя самостоятельно, но не в состоянии выполнять какую-либо работу; активность занимает лишь половину времени бодрствования;
тяжелая — больной ограничен в возможностях самообслуживания, осуществления какой-либо деятельности, а более половины времени бодрствования находится в положении сидя или соблюдает постельный режим.

Диагностика акромегалии осуществляется после определенного количества обследований, среди которых инструментальные, лабораторные, офтальмологические.

Критериями для диагноза активной акромегалии становится:

базальная однократная концентрация СТГ свыше 0,4 нг/мл;
минимальная концентрация СТГ на фоне ОГТТ свыше 1 нг/мл (или 2,7 мЕД/л);
содержание ИФР в крови выше возрастных референсных значений.

Обычно содержание СТГ определяется утром натощак путем троекратного взятия порции крови с помощью катетера каждые 20 минут с последующим перемешиванием. Однократное определение базального уровня гормона роста не представляет диагностической ценности, поскольку многие стрессовые, физические и метаболические факторы, а также особенность ритмической секреции СТГ могут приводить к получению ложных результатов.

Увеличение содержания в крови ИФР с учетом возрастной нормы является практически достоверным интегральным критерием, указывающим на гиперсекрецию СТГ и степень активности беременности и снижается при плохо контролируемом СД, недостаточном питании, заболеваниях печени, почечной недостаточности.

Необходимые инструментальные исследования представлены боковой краниографией, позволяющей обнаружить увеличение размеров турецкого седла, утолщение костей свода черепа, гиперостоз внутренней пластинки лобной кости и пр. Наиболее информативным методом может быть МРТ головного мозга и гипофиза. Офтальмологическое исследование представлено осмотром глазного дна и периметрией, может быть дополнено ЭхоКГ и колоноскопией в целях своевременного выявления признаков кардиомиопатии и исключения колоректального рака.

Лечение акромегалии преследует цель ликвидировать источник чрезмерного синтеза соматотропного гормона, снизить секрецию гормона и ИФР до безопасного уровня, по максимуму устранить клиническую симптоматику и проявления заболевания. В итоге становится возможным повышение качества жизни пациентов, предотвращается развитие рецидивов и достигается клинико-биохимическая ремиссия.

Среди методов лечения выделяются медикаментозный, лучевой и хирургический. Выбор осуществляет лечащий врач, исходя из индивидуальных характеристик течения заболевания у конкретного пациента. Факторами, определяющими выбор метода лечения, могут быть размер и характер роста аденомы, состояние зрительных функций, уровни соматотропного гормона и инсулиноподобных факторов роста, возраст больного, степень тяжести осложнений.

Хирургический метод применим для удаления опухоли гипофиза с применением эндоскопической техники. При микроаденоме полная ремиссия после операции составляет 80–90%, в то время как при макроаденоме с инвазивным экстраселлярным ростом радикальное удаление отмечается лишь в 55% случаев. Радикальность проведенного оперативного вмешательства оценивается по результатам глюкозо-толерантного теста (ОГТТ). При удалении гигантских опухолей с массивной инвазией проводится двухэтапная операция, при которой первоначально транскраниальным доступом удаляется внутричерепная часть опухоли, а затем спустя несколько месяцев (после формирования надежного рубца) из трансназального подхода резицируется остаток аденомы.

Медикаментозный метод применим в следующих обстоятельствах:

первичная терапия при бесперспективности или противопоказаниях к хирургическому лечению;
вторичная терапия при нерадикальной аденомэктомии;
предоперационная подготовка для улучшения соматического статуса и снижения риска осложнений;
обеспечение полного или частичного контроля на период после проведенной лучевой терапии и до проявления максимального терапевтического эффекта.

Активно используемыми группами медикаментов на сегодняшний день являются аналога соматостатина, агонисты дофамина и ингибиторы рецепторов соматотропного гормона.

К аналогам соматостатина относятся октреотид и ланреотид, дозировку которых назначает лечащий врач. Принимаются в течение длительного промежутка времени и нуждаются в регулярном (раз в 3 месяца) контроле, посредством анализа содержания СТГ и ИФР для оценки эффективности лечения. В случае клинического улучшения, содержания СТГ в пределах 1,0-2,5 нг/мл, ИФР — в пределах референсных значений дозу препарата оставляют прежней. Если концентрация СТГ превышает 2,5 нг/мл, ИФР — за пределами референсных значений, дозу препарата увеличивают. Если концентрация СТГ ниже 1,0 нг/мл, а ИФР — в пределах референсных значений, дозу препарата уменьшают. Если за 3 месяца наблюдается клиническое улучшение, содержание СТГ и/или ИФР снизилось более чем на 30% от исходного уровня, лечение считается эффективным и продолжается. В противном случае пациента могут быть рассмотрены прочие разновидности терапии.

Агонисты дофамина, а именно бромокриптин, хинаголид, каберголин, рекомендованы пациентам со смешанными аденомами гипофиза, продуцирующими СТГ и пролактин (соматопролактиномы, маммосоматотропиномы). Дозировка колеблется, определяется в каждом конкретном случае по результатам профильной диагностики.

Ингибиторы рецепторов СТГ (например, пегвисомант) – это генномодифицированный аналог эндогенного гормона роста, способный предупредить периферические эффекты избытка СТГ. Показаниями к применению оказывается отсутствие эффективности или непереносимость аналогов соматостатина после нерадикально проведенной селективной аденомэктомии.

Лучевая терапия представляет собой протонное облучение или стереотаксическую радиохирургию. Необходимо отметить, что после облучения нормализация уровней СТГ и ИФР-1 наступает не ранее 5-10 лет, а потому согласно международным стандартам, в связи с отсроченным эффектом наступления ремиссии и высоким риском развития осложнений такую терапию применяют лишь после неэффективного оперативного и/или медикаментозного лечения.

Аденома гипофиза — доброкачественная опухоль железистой ткани гипофиза, которая среди всего прочего может быть СТГ-секретирующей, в случае чего нарушается продукция гормона роста и развивается патология.
Генетические нарушения — обуславливают наследование заболевания по семейной линии.

Лечение акромегалии проходит обычно в домашних условиях, но под контролем профессионального медика. Поводом для госпитализации может быть:

активная стадия акромегалии, нуждающаяся в системном обследовании и выработке наиболее адекватной лечебной тактики;
необходимость оценить адекватность терапии и динамического обследования у пациентов, прошедших или еще проходящих лечение;
тяжелая форма акромегалии и необходимость лечить соматические осложнения.

По прошествии необходимой терапии, уже после выписки из стационара, больному рекомендуется наблюдаться у эндокринолога, ежегодно проходить инструментальное и лабораторное обследования с целью получить оценку соматотропной функции и выраженности соматических изменений. Регулярное наблюдение за состоянием позволит также корректировать проводимое лечение.

Каберголин — пролонгированный агонист дофамина, вводится еженедельно дозой в 1,0-3,5 мг (по назначению врача).
Ланреотид (Соматулин) — вводится внутримышечно еженедельно по 30 мг, увеличение терапевтической концентрации происходит путем сокращения периода между инъекциями (раз в 10 или 7 дней).
Октреотид (Сандостатин) — вводится подкожно трижды в сутки по 100-200 мкг (по назначению врача).
Хинаголид — пролонгированный агонист дофамина, вводится ежесуточно дозой в 0,3 мг.

Лечение акромегалии народными средствами не оказывает должного эффекта, а потому и не применяется на практике. Заболевание развивается в течение лет, а механизм такового не может быть преодолен лишь посредством народных рецептов.

Акромегалия обычно диагностируется в возрасте 30-50 лет, когда детородная функция женщины еще может быть реализована, а потому возникает вопрос о влиянии такого заболевании или последствий его лечения на вероятную беременность и родоразрешение.

В мировой литературе описаны случаи благоприятного течения беременности и своевременного родоразрешения у женщин, находящихся в состоянии ремиссии, а также получавших до беременности октреотид. Однако предстоящие риски требуют очного детального обсуждения совместно гинекологами и эндокринологами касательно конкретного случая. Повторное повышение концентрации соматотропного гормона возможно в период беременности, когда происходит гормональная перестройка организма, а потому такая женщина должна находиться на особом контроле у гинеколога-эндокринолога в течение всей беременности и после нее.

Диагностика заболевания начинается в кабинете эндокринолога, который ознакомится с анамнестическими данными пациента и назначит ряд обследований, целью которых будет подтверждение или опровержение гипотезы об акромегалии. К такого рода обследованиям относят:

общий анализ крови и мочи — сдается утром натощак;
биохимический анализ крови — сдается строго натощак, после сна и 8-часового (лучше 12-часового) ночного голодания, допускается лишь потребление воды;
УЗИ щитовидной железы, яичников, матки;
рентген черепа и области турецкого седла — позволяет визуализировать изменения в задаваемых зонах;
компьютерная томография — может быть основным или дополнительным методом визуализации;
офтальмологическое исследование, вследствие чего обнаружится снижение остроты зрения и ограничение полей зрения;
сравнительное изучение фотографий больного за последние 3-5 лет, вследствие чего обнаружатся укрупнения черт лица.

Информация предназначена исключительно для образовательных целей. Не занимайтесь самолечением; по всем вопросам, касающимся определения заболевания и способов его лечения, обращайтесь к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации.

источник

Акромегалия представляет собой заболевание, сопровождающееся избыточным увеличением размеров кистей, стоп и всех «оконечностей» организма под влиянием повышенной секреции гормона роста, или соматотропного гормона (СТГ), передней долей гипофиза. Эпидемио

Эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость акромегалией составляет 3,3–4,5 случая в год на 1 млн человек, тогда как ее распространенность колеблется в более широких пределах, приближаясь к 44–69 случаям на 1 млн человек.

Развитие заболевания примерно в 99% всех случаев обусловлено избыточной секрецией СТГ макроаденомой гипофиза, а также эктопией гипофиза (остатки кармана Ратке, задняя глотка, основная кость, сфеноидальный синус). Помимо этого, повышенная секреция СТГ может быть следствием секреции соматолиберина (гипоталамическая секреция соматолиберина при различных поражениях гипоталамуса), эктопированной секреции соматолиберина (аденома поджелудочной железы, бронхогенный рак, карциноид), эктопированной секреции гормона роста (рак легкого и др.) и выступать в качестве одного из компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН-1).

Заболевание чаще развивается в зрелом возрасте (30–50 лет), незначительный перевес при этом наблюдается у лиц женского пола; очень редко акромегалия наблюдается у детей. Клинические признаки болезни развиваются медленно: как правило, с момента появления первых симптомов и до установления диагноза проходит от 4 до 10 лет. Как показано в многочисленных публикациях, в последнее время период от появления первых клинических симптомов и признаков заболевания до установления диагноза несколько сократился.

Жалобы больных акромегалией разнообразны: общая слабость, разбитость, снижение трудоспособности, потливость, головная боль, различная по своему характеру и интенсивности. Изредка головные боли очень сильные, упорные, доводящие больного до исступления. Они локализуются обычно в лобно-височных областях, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок и связаны с давлением опухоли гипофиза на диафрагму турецкого седла, иногда с натяжением твердой мозговой оболочки в местах прикрепления ее к костям черепа или с повышением внутричерепного давления. Помимо перечисленных выше жалоб, имеют место повышенная сонливость, плохая переносимость повышенной температуры окружающей среды, умеренное повышение массы тела.

В некоторых случаях единственной жалобой больных является изменение внешнего облика (увеличение носа, ушных раковин, кистей, стоп). Иногда мотивом для обращения к врачу являются нарушение половой функции, мочекаменная болезнь или появление признаков сахарного диабета. Частота встречаемости субъективных признаков акромегалии при обращении к врачу следующая:

увеличение кистей и стоп — 100%,
изменение внешности — 100%,
головная боль — 80%,
парестезии — 71% ,
боли в суставах и спине — 69%,
потливость — 62%,
нарушения менструального цикла — 58%,
общая слабость и снижение трудоспособности — 54%,
увеличение веса — 48%,
снижение либидо и потенции — 42%,
нарушение зрения — 36%,
сонливость днем — 34%,
гипертрихоз — 29%,
сердцебиение и одышка — 25%.

При осмотре больного обращают на себя внимание огрубение черт лица, увеличение кистей и стоп, кифосколиоз, изменения волос, кожи. В результате увеличения надбровных дуг, скуловых костей и подбородка лицо больного приобретает суровый вид. Мягкие ткани лица гипертрофируются, что приводит к увеличению носа, ушей, губ. Кожа утолщается, появляются глубокие складки (особенно на затылке); как правило, поверхность кожи жирная (жирная себорея). Увеличиваются язык и межзубные промежутки (диастема), развивается прогнатизм, нарушающий прикус. Отмечается рост костей черепа, особенно лицевого отдела. Кисти широкие, пальцы утолщены и кажутся укороченными. Кожа на кистях также утолщена, особенно на ладонной поверхности. Стопы увеличиваются в ширину, а из-за роста пяточной кости — в длину, в связи с чем увеличивается размер обуви. Кожа конечностей утолщена, жирная и влажная, часто с обильным гипертрихозом. Часто возникают парестезии и чувство онемения пальцев. Cравнительно часто развивается туннельный синдром карпального канала как результат сдавления срединного нерва в области запястья. Увеличение объема мягких тканей и изменения надкостницы приводят к сужению ложа срединного нерва. В далеко зашедших случаях возникают различной степени тяжести деформации скелета. Степень распространенности признаков акромегалии, выявляемых при обследовании, следующая: увеличенные кисти и стопы — 100%, укрупнение черт лица — 100% (диастема — 72%, прогнатизм — 19%), отечность мягких тканей — 100%, наличие аденомы гипофиза — 100%, увеличение щитовидной железы — 65% (зоб — 41%), проксимальная миопатия — 55%, туннельный синдром карпального канала — 41%, гиперпролактинемия — 40%, сужение полей зрения — 40%, повышенная влажность и «жирность» кожи — 39%, сниженная гонадотропная секреция — 37%, повышение АД — 31%, нарушенная толерантность к глюкозе — 30% (клинический диабет — 29%), снижение функции коры надпочечников — 24%, деформация скелета и суставов — 21%, снижение уровня тироксина в крови — 14%, почечнокаменная болезнь — 12%, ИБС — 9%, галакторея — 8%.

Лечебные мероприятия при акромегалии направлены на устранение повышенной секреции СТГ гипофизом, уменьшение проявления клинических симптомов и устранение таких симптомов заболевания, как головная боль, нарушение полей зрения и др. Это достигается с помощью оперативного удаления аденомы гипофиза, облучения межуточно-гипофизарной области, имплантации в гипофиз радиоактивного иттрия, золота или иридия, криогенного разрушения гипофиза и медикаментозной терапии (агонисты дофамина и аналоги соматостатина).

Хирургическое лечение акромегалии проводится в тех случаях, когда для операции имеются следующие показания: нарушения со стороны зрения и неврологические расстройства, сильные головные боли и дальнейшее прогрессирование заболевания, не купируемое иными лечебными мероприятиями. В последние годы благодаря широкому внедрению метода транссфеноидальной микрохирургии аденом гипофиза круг показаний к оперативному лечению при акромегалии расширился. Этот метод позволил визуализировать опухоль гипофиза, избегать возможного повреждения перекреста зрительных нервов и производить полную резекцию аденомы. Поэтому транскраниальные методы удаления аденомы гипофиза, сопровождающиеся значительной летальностью, в настоящее время практически не применяются. Они задействуются лишь в случаях обширного супраселлярного распространения опухоли гипофиза. По данным различных авторов, успешное удаление аденомы со снижением базального уровня СТГ ниже 5 нг/мл наблюдается у 80–90% оперированных больных. Различные осложнения: преходящий несахарный диабет, ринорея, синусит, менингит, парез черепных нервов и др. — встречаются менее чем у 5% оперированных, а по данным P. Nomikos и соавторов (2005) — менее чем у 2%, тогда как летальность составляет 0,1%. Недостаточность гонадотропной, тиреотропной и адренокортикотропной функций гипофиза различной степени встречается у 3–60% оперированных больных. С учетом вышеперечисленных положительных эффектов хирургического лечения акромегалии этот вид терапии по праву может считаться методом выбора (P. Nomikos и соавт., 2005), так как он характеризуется высокой эффективностью, возможностью быстрого снижения содержания гормона роста в крови, низкой летальностью и малым числом рецидивов.

Наиболее распространенным методом консервативного лечения акромегалии является облучение гипофиза, которое в большинстве случаев дает хорошие результаты. Ионизирующая радиация для лечения акромегалии применялась в течение десятков лет до того, как были разработаны методы микрохирургии. Эозинофильные опухоли гипофиза более чувствительны к рентгенотерапии по сравнению с хромофобными опухолями и краниофарингиомой. Для этих целей применяют традиционную рентгенотерапию и телегамматерапию, которая имеет преимущества по сравнению с рентгенотерапией. Общая доза облучения гипофиза на курс составляет 4500–5000 рад (45–50 грей), которое проводится 5 раз в неделю с четырех полей в течение 4–5 нед (дробно-интенсивная методика облучения). Во время облучения могут появиться признаки отека мозга.

В этих случаях необходимо несколько снизить разовую дозу облучения и назначить дегидратационную терапию. Эффективность терапии достигает 75%. К сожалению, после рентгенотерапии базальная секреция СТГ не возвращается до нормы, а остается умеренно повышенной при отсутствии клинических признаков прогрессирования заболевания.

В последние годы для облучения гипофиза используется облучение тяжелыми a-частицами или высокоэнергетическим протоновым пучком, которые высвобождают энергию в области аденомы гипофиза и почти не оказывают повреждающего влияния на другие ткани (кожа, кости черепа, мозговая ткань). С помощью протонового пучка доза облучения на опухоль гипофиза может составлять до 80–120 грей при однократном облучении. Эффективность терапии при этом значительно возрастает, и более 80% больных через 5 лет после облучения имеют базальный уровень СТГ ниже 10 нг/мл. Гипопитуитаризм у таких больных встречается реже по сравнению с пациентами, для лечения которых применялась традиционная рентгенотерапия.

Разработка стереотаксических методов позволила осуществлять имплантацию радиоактивного золота, иттрия или иридия в гипофиз c использованием трансэтмоидального, трансназального доступа. Чаще для этих целей применяется радиоактивный иттрий. Количество введенного иттрия зависит от размера опухоли, что определяется с помощью серии рентгенотомограмм. Форма и размер гранул радиоактивного иттрия соответствуют индивидуальным особенностям величины аденомы, при этом учитывается, что зона некроза вокруг гранулы иттрия составляет до 1 см. Как правило, в этом случае разрушаются не только эозинофильные, но и другие клетки гипофиза, приводя к недостаточности секреции других гормонов передней доли гипофиза. Данный метод не нашел широкого распространения в связи с частыми осложнениями (менингиты, гипофизарные абсцессы, постоянное истечение ликвора, повреждения зрительного нерва).

Криогипофизэктомия осуществляется жидким азотом, который имеет температуру 180°C, что позволяет полностью разрушать гипофиз. Побочные явления вмешательства (несахарный диабет, нарушения зрения) носят преходящий характер.

Для лечения гигантизма, который сопровождается гиперсекрецией СТГ и наличием аденомы гипофиза, также применяются перечисленные выше методы.

В медикаментозной терапии в начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении применяют препараты, которые являются антагонистами по отношению к действию СТГ на периферии (эстрогены), или лекарственные средства, которые незначительно угнетают секрецию СТГ (прогестерон, медроксипрогестеронацетат, хлорпромазин). К настоящему времени перечисленные препараты практически не применяются. Более выраженное ингибирующее действие на высвобождение СТГ аденомой гипофиза оказывают агонисты дофамина (L-ДОФА) и в большей степени бромокриптин (парлодел и отечественный препарат абергин). Парлодел назначается в суточной дозе 10–25 мг. Учитывая тот факт, что в первые дни приема препарата могут возникать побочные явления в виде тошноты, гипотонии и др., парлодел рекомендуют принимать, начиная с небольших доз: первый день — 1,25 мг (половина таблетки), в последующие 4 дня дозу препарата увеличивают до 10 мг в день и к концу недели больной принимает 20–25 мг в день (по 2 таблетки) 4 раза в день с интервалом в 6 ч, во время еды. Эффективность терапии оценивают не ранее чем через месяц непрерывного лечения. В некоторых случаях доза парлодела может быть увеличена до 30 и даже 40–60 мг в сутки. У 70–90% больных имеется клиническое улучшение симптомов заболевания, а снижение гормона роста в сыворотке крови отмечается у 50–70% прошедших курс лечения пациентов. Однако уровень СТГ в крови редко опускается ниже 5 нг/мл, причем в случае отмены приема парлодела нередко вновь отмечается повышение содержания гормона роста в крови. Поэтому парлодел чаще используется при симптоматической терапии после хирургического вмешательства или после применения одного из видов лучевого лечения. В связи с тем что абергин состоит из двух изомеров: 2-бром-α-эргокриптина и 2-бром-β-эргокриптина мезилата, а для последнего характерно более медленное всасывание из кишечника, — происходит более длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в органах и тканях с сохранением длительного ингибирующего эффекта на секрецию СТГ. Таблетка абергина содержит 4 мг активного вещества, а суточная доза составляет 8–20 мг. Помимо парлодела, для лечения акромегалии применяются и другие агонисты дофамина (метизергид, лерготрил, перголид, лизурид и каберголин).

Агонистом дофамина является также норпролак (хинаголид), не относящийся к производным спорыньи. Он обладает большим сродством к D₂-дофаминовым рецепторам и оказывает хороший эффект в случае резистентности к препаратам — производным спорыньи. Препарат назначается от 0,15 до 0,3 мг 2 раза в день во время еды.

Более эффективными и патогенетическими средствами, применяемыми для лечения акромегалии, являются соматостатин и его аналоги. Ген соматостатина локализуется на 3q28 хромосоме, который экспрессируется во многих тканях (мозг, гипоталамус, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), поджелудочная железа). В тканях организма соматостатин существует в виде белка, состоящего из 14 или 28 аминокислотных остатков. Соматостатин обладает эндокринным, аутокринным или паракринным механизмом действия, в зависимости от места его синтеза. Биологическое действие соматостатина опосредуется через специфический G-белок, который отличается во всех известных пяти типах рецепторов к соматостатину, локализующихся в ЖКТ и ЦНС. Основным эндокринным эффектом соматостатина является угнетение секреции пептидных гормонов в гипофизе и ЖКТ (гормон роста, тиреотропный гормон (ТТГ), инсулин и глюкагон). Влияние соматостатина на ингибирование секреции СТГ осуществляется через рецепторы к соматостатину 2-го и 5-го типов. Инфузия соматостатина быстро нормализует секрецию СТГ у больных акромегалией. Однако в связи с непродолжительностью действия (период полураспада составляет около 3 мин), после окончания инфузии соматостатина уже через несколько часов секреция гормона роста восстанавливается до уровня, наблюдаемого до лечебной процедуры. Поэтому соматостатин не используется для лечения акромегалии.

Получение аналогов соматостатина, и в частности октреотида (сандостатин), у которого период полураспада в сыворотке крови составляет около 90 мин, изменило отношение к возможности медикаментозного лечения акромегалии. Длительность ингибирующего действия на высвобождение СТГ составляет как у здоровых, так и у больных акромегалией более 8 ч. При подкожном введении сандостатина он ингибирует высвобождение гормона роста более чем в 20 раз сильнее, чем это наблюдается при использовании соматостатина. И второе преимущество сaндостатина заключается в том, что он более чем в 22 раза сильнее угнетает секрецию СТГ, чем инсулина. У соматостатина влияние на ингибирование секреции инсулина выражено значительно сильнее. Таким образом, у сандостатина более выражена селективность влияния на секрецию гормона роста. Результаты международного многоцентрового исследования (A. G. Harris и соавт., 1988), в ходе которого были проанализированы данные лечения 178 больных, показали, что у 88% больных имелись клинические признаки уменьшения различных проявлений акромегалии. Так, снижение парестезии отмечалось у 87% больных, уменьшение интенсивности головной боли — у 84%, мышечной слабости — у 72%, проявлений туннельных симптомов — у 71% пациентов, потливости — у 67%, сонливости — у 65%, уменьшение отечности мягких тканей — у 61%, нейропатии — у 61%, артралгии (остеоартритов) — у 58%, окружности пальца кисти (по кольцу) — у 55%, уменьшение кистей и стоп — у 51% больных, улучшение черт лица — у 45%, ослабление гипертрихоза (гирсутизма) — у 23% пациентов. У некоторых больных при лечении соматостатином в течение 6 мес размеры языка уменьшились вдвое. Размер опухоли гипофиза сократился на 20–80% у 1/3 обследованных больных, что было подтверждено исследованиями с применением магнитно-резонансной томографии. Снижение уровня СТГ и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в сыворотке крови более чем на 50% отмечалось у всех леченых больных, а почти у половины содержание гормона роста было ниже 5 нг/мл.

Читайте также: Скелет при акромегалии

Наш опыт применения сандостатина для лечения больных акромегалией полностью согласуется с представленными данными. Сандостатин назначают по 100 мкг подкожно 3 раза в день. Следует отметить, что у некоторых больных эффективная доза препарата (нормализующая секрецию СТГ) составляет 100 мкг в сутки, тогда как у других необходимо увеличивать ее до 1000 и даже 1500 мкг в сутки (G. Sassolas и соавт., 1989), что связано с гетерогенностью и количеством рецепторов к соматостатину на мембранах клеток аденомы гипофиза. Показано также, что у ряда пациентов более выраженное угнетение секреции СТГ наступает при комбинированной терапии сандостатином и парлоделом. Лечение сандостатином может сопровождаться различной степени выраженности побочными явлениями в виде снижения аппетита, тошноты, рвоты, болей в животе, повышенного газообразования в кишечнике, частого стула, диареи, стеатореи; реже наблюдаются растяжение живота, сильная боль в эпигастральной области. Выраженность перечисленных побочных явлений со стороны ЖКТ снижается, если до и после инъекции сандостатина в течение нескольких часов исключить прием пищи. Несмотря на то, что введение сандостатина ухудшает постпрандиальную толерантность к глюкозе, персистирующая гипергликемия при длительном применении сандостатина встречается редко. Сандостатин угнетает сократимость желчного пузыря, и в 10–15% случаев у пациентов выявляется желчнокаменная болезнь, которая, как правило, протекает бессимптомно. Для снижения риска образования камней в желчном пузыре, а также развития других побочных явлений рекомендуется осуществлять инъекции сандостатина через 2–3 ч после приема пищи. В отличие от сандостатина, назначаемого 3 раза в сутки подкожно, сандостатин длительного действия (сандостатин ЛАР) — при внутримышечном его применении (20–30 мг) оказывает терапевтический эффект в течение 30 дней. С учетом влияния сандостатина на уменьшение размеров аденомы его применение целесообразно перед проведением хирургического лечения. Препарат показан в случаях рецидива или при неэффективности проведенного лучевого лечения акромегалии. При акромегалии, вызванной эктопированной секрецией СТГ или соматолиберина, необходимо выявление первичной опухоли, ставшей причиной развития заболевания, и ее хирургическое удаление, что приводит к ремиссии заболевания.

За последнее время появились работы, посвященные клиническому применению ланреотида и вапреотида (нового аналога соматостатина) с целью лечения акромегалии (I. Heron и соавт., 1993). Ланреотид (соматулин) (по 30 мг каждые 2 нед), как и сандостатин, вызывает снижение на 60% содержания инсулина в сыворотке крови (T. Wolthers и соавт., 1994). Одновременно отмечается дозозависимое увеличение уровня белка-1, связывающего ИФР. Длительность биологического влияния этого нового аналога соматостатина позволила авторам сделать заключение о перспективах применения этого препарата, а также сандостатина при различных заболеваниях, включая акромегалию. Эффективность проводимого лечения акромегалии, наступление и длительность стабилизации заболевания оценивались с помощью пробы с тиролиберином или при проведении глюкозотолерантного теста. Восстановление и нормализация реакции высвобождения гормона роста на эти вещества свидетельствуют о сохраняющейся ремиссии болезни. Разработан длительно действующий препарат соматулин (ланреотид), ингибирующее действие которого наблюдается около 30 дней. Описаны два случая успешного применения длительно действующего препарата ланреотида с целью терапии акромегалии. Развитие заболевания у обоих пациентов было обусловлено бронхогенными карциноидами, которые секретировали соматолиберин (J. Krassowski и соавт., 1997; M. R. Drange и S. Melmed, 1998).

Соматостатин и его аналоги (сандостатин ЛАР, октреотид и ланреотид) проявляют биологическое воздействие на секрецию гормона роста через взаимодействие с высокочувствительными специфическими рецепторами. В настоящее время различают пять подтипов таких рецепторов, локализованных на мембранах соматотрофов. Терапевтическая эффективность аналогов соматостатина при акромегалии неодинакова, что связано с морфологической структурой соматотропина и наличием тех или других подтипов рецепторов к соматостатину.

В этой связи большой научный и клинический интерес представляет исследование P. Jaquet и соавторов (2000), в ходе которого изучалась способность различных аналогов соматостатина ингибировать секрецию СТГ и пролактина в соматотропиномах in vitro. С этой целью была изучена экспрессия пяти подтипов рецепторов к соматостатину в культуре 15 аденом гипофиза больных акромегалией. Установлено, что в аденомах гипофиза больных акромегалией, секретирующих СТГ, отмечается преимущественная экспрессия рецепторов к соматостатину 2-го и 5-го типов, а в аденомах смешанного типа, секретирующих как СТГ, так и пролактин, экспрессируются рецепторы к соматостатину 1, 2 и 5-го типов. Рецепторы 2-го типа преимущественно участвуют в угнетении секреции СТГ, тогда как рецепторы 5-го типа опосредуют ингибирование секреции пролактина. Препараты соматостатина-14, соматостатина-28, октреотида, новых аналогов соматостатина BIM 23197 и BIM 23268 обладают различной селективностью к рецепторам соматостатина 2-го и 5-го типов, чем и объясняется различная эффективность изученных препаратов соматостатина и его аналогов на секрецию СТГ и пролактина. Аналоги соматостатина BIM 23197 и BIM 23268 вызывают более выраженное угнетение секреции пролактина по сравнению с октреотидом. Нативные препараты соматостатина более эффективны и «аккуратны», чем октреотид или ланреотид, когда речь идет о контроле гиперсекреции аденом при акромегалии. Полученные данные показывают, что терапевтическая эффективность различных агонистов соматостатина зависит от наличия в аденоме гипофиза рецепторов к соматостатину, и в частности рецепторов 2-го и 5-го типов.

Проводимая в настоящее время медикаментозная терапия акромегалии аналогами соматостатина или агонистами дофамина направлена на блокаду секреции СТГ гипофизарной аденомой. Несмотря на различные механизмы действия указанных препаратов, в некоторых случаях медикаментозная терапия остается неэффективной. Более того, у отдельных пациентов после применения ионизирующей радиации или гипофизэктомии секреция гормона роста остается повышенной даже в условиях применения различных лекарственных препаратов, относящихся к аналогам соматостатина и агонистам дофамина. Недавние сообщения вселяют оптимизм в отношении возможности добиться стабилизации заболевания в таких необычных резистентных случаях, когда хирургические и медикаментозные методы лечения оказываются неэффективными.

Большая надежда возлагается на новые аналоги соматостатина, и в частности новый «химерический» соматостатин/дофамин-рецепторный лиганд BIM 23A387, который in vitro является более выраженным ингибитором секреции СТГ по сравнению с комбинированным применением агонистов дофамина и аналогов соматостатина (A. Saveanu и соавт., 2002). Еще больший интерес в отношении терапевтического применения представляет соединение SOM 230, являющееся аналогом соматостатина и обладающее высокой аффинностью к рецепторам соматостатина 1, 2, 3 и 5-го типов (C. Bruns и соавт., 2002).

Новым этапом в лечении акромегалии следует считать разработку препаратов, действующих на уровне рецепторов. Биологическое воздействие гормона роста зависит от нескольких этапов, начинающихся после взаимодействия гормона со своим рецептором. Комплексирование СТГ с рецептором вызывает функциональную димеризацию двух идентичных поверхностей рецептора, что способствует трансдукции биологического сигнала и генерации ИФР-1. В 1997 г. был разработан аналог гормона роста, названный пегвисомантом. Он представляет собой конъюгацию полиэтиленгликолевых фрагментов 4 и 5 kDa с аминокислотным остатком лизином.

P. J. Trainer и соавторы (2000) cообщили об успешном применении с целью лечения акромегалии пегвисоманта — препарата, который является антагонистом рецепторов СТГ. Пегвисомант применяется подкожно в виде интраабдоминальных инъекций 1 раз в суточной дозе 10, 15 или 20 мг. V. S. Herman-Bonert и соавторы (2000) успешно использовали пегвисомант для лечения шести больных акромегалией, резистентных к терапии октреотидом. При этом трое больных получали плацебо или пегвисомант в дозе 30 или 80 мг в неделю в течение 6 нед, а еще три пациента получали плацебо и пегвисомант в дозе 10–20 мг/день в течение 12 нед. Содержание ИФР-1 в сыворотке крови нормализовалось у всех шести больных, резистентных к аналогу соматостатина. Механизм действия пегвисоманта обусловлен его комплексированием с печеночными рецепторами к СТГ и ингибированием образования ИФР-1. Пегвисомант открывает новые горизонты медикаментозного лечения заболеваний, обусловленных гиперсекрецией гормона роста.

Пегвисомант, являющийся антагонистом рецепторов гормона роста, блокирует биологическое действие СТГ, что проявляется снижением и нормализацией содержания ИФР-1 в сыворотке крови больных акромегалией в 97% случаев, тогда как уровень гормона роста в сыворотке крови больных остается неизменным (V. S. Herman-Bonert и соавт., 2000; P. J. Trainer и соавт., 2000). Блокада рецепторов СТГ сопровождается не только нормализацией ИФР-1, но и изменением содержания липопротеинов, кортизола, лептина, биохимических маркеров костной ткани, что является свидетельством эффективности пегвисоманта в отношении нормализации биохимических показателей, которые исходно были нарушены у больных акромегалией под влиянием избыточной секреции СТГ (C. Parkinson и соавт., 2003).

Успешная терапия заболевания, как правило, приводит к стабилизации процесса, и больные в течение многих лет сохраняют трудоспособность. В некоторых случаях ремиссия болезни наступает спонтанно вследствие кровоизлияния в гипофиз с последующим развитием синдрома «пустого турецкого седла» — состояния, при котором ткань гипофиза лишь частично заполняет объем турецкого седла, тогда как остальное пространство гипофизарной ямки занято спинномозговой жидкостью. Указанный синдром может развиться не только после кровоизлияния в гипофиз, но и после нейрохирургических вмешательств, oблучения ионизирующей радиацией аденом гипофиза или длительного лечения агонистами дофамина (парлодел, лизурид и др.).

Лечение акромегалии аналогами соматостатина, агонистами дофамина, помимо снижения секреции СТГ, сопровождается уменьшением размеров опухоли, тогда как терапия пегвисомантом оставляет интактной секрецию СТГ и размеры соматостатиномы. При прогрессирующем росте опухоли гипофиза наблюдаются симптомы сдавления зрительных нервов, сужение полей зрения вплоть до полной слепоты. Такие пациенты должны быть направлены к нейрохирургу для оперативного лечения. Причиной смерти больных акромегалией являются сердечно-сосудистые заболевания и болезни легких.

Перспективным направлением является генная терапия опухолей гипофиза, в частности макроаденом (соматостатиномы, пролактиномы, кортикотропиномы), когда применение всех перечисленных выше методов лечения не приводит к желаемому результату. Внушают оптимизм полученные за последние годы данные. Использование аденовирусных векторов для доставки тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSV-TK), вслед за назначением ганцикловира (GCV), применяется для генной терапии некоторых злокачественных опухолей (W. F. Anderson, 1998). Эффективность генной терапии обусловлена тем, что введение вирусных промотеров обеспечивает экспрессию «гена-самоубийцы». Экспериментальные и клинические исследования показывают, что использование этой методики дает определенные положительные результаты в безнадежных случаях, в частности при опухолях поджелудочной железы с метастазами в печень (A. Block и соавт., 1997). К сожалению, при этом инфицируются не только клетки опухоли, но и здоровые клетки организма, что на данном этапе сдерживает широкое применение указанных способов терапии. Задача состоит в том, чтобы определить те условия, при которых экспрессия «гена-самоубийцы» ограничивалась бы только клетками опухолевой ткани, что возможно при использовании клеточно-специфических промотеров. В опухолях гипофиза имеются клеточно-специфические промотеры, к которым относятся рецепторы к гипофизотропным гормонам и ряд факторов транскрипции, вовлеченных в развитие гипофиза. E. J. Lee и соавторы (1999) доказали, что аденовирусный вектор, содержащий промотеры гипофизарных гормонов (СТГ-продуцирующие опухолевые клетки и опухолевые клетки, продуцирующие a-субъединицу), обладает высокой цитотоксичностью для 95% клеток, продуцирующих гормон роста и a-субъединицу, и минимальной клеточной токсичностью для негипофизарных клеток (клетки рака молочной железы). Эти исследования показывают, что аденовирусные векторы, содержащие специфические гипофизарные промотеры, могут послужить основой для разработок эффективной специфической терапии различных аденом гипофиза.

Nomikos P., Buchfelder M., Fahlbusch R. The outcome of sorgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical ‘cure’//Eur J Endocrinol. 2005; 152: 379-387.
Saveanu A., Lavaque E., Grunz G. et al. Demonstration of enhanced potency of a chimeric somatostatin-dopamin molecule, BIM 23A387, in suppressing growth hormone and prolactin secretion from human pituitary somatoroph adenoma cells//J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 5545-5552.
Bruns C., Lewis I., Briner U. et al. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and unique antisecretory profile//Eur J Endocrinol. 2002; 146: 707-716.
Krassowski J., Zgliczynski S., von Werder K. еt al. Acromegaly caused by the ectopic GHRH secretion by the bronchial carcinoid//Endocrinol Pol. 1997; 48; 4: 143.
Drange M. R., Melmed S. Long-acting lanreotide induces clinical and biochemical remission of acromegaly caused by disseminated growth hormone-releasing hormone-secreting carcinoid//J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 3104-3109.
Jaquet P., Saveanu A., Gunz G. еt al. Human somatostatin receptor subtypes in acromegaly: distinct patterns of messendger ribonucleic acid expression and hormone suppression identify different tumor phenoypes//J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 781-792.
Trainer P. J., Drake W. M., Katznelson L. et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone receptor antagonist pegvisomant//N Engl J Med. 2000; 342: 1171-1177.
Herman-Bonert V. S., Zib K., Scarlett J. A., Melmed S. Growth hormone receptor antagonist therapy in acromegalic patients resistant to somatostatin analogs//J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 2958-2961.
Parkinson C., Kassem M., Heickendorff L. et al. Pegvisomat-induced serum insulin-like growth factor-1 normalization in patients with acromegaly returns elevated markers of bone turnover to normal//J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5650-5665.
Block A., Chen S. H., Kosai K. et al. Adenoviral-mediated herpes simplex virus thymidine kinase gene transfer: regression of hepatic metastasis of pancreatic tumors//Pancreas. 1997; 15: 25-34.
Lee E. J., Anderson L. M., Thimmapaya B., Jameson J. L. Targeted expression of toxic genes directed by pituitary hormone promoters: a potential strategy for adenovirus-mediated gene therapy of pituitary tumors//J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 786-794.

Е. М. Клебанова, кандидат медицинских наук
М. И. Балаболкин, доктор медицинских наук, профессор
В. М. Креминская, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

источник