Консенсус по акромегалии

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2013

Акромегалия – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма) [1].

Гигантизм – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста, возникающее у детей и подростков с незаконченным физиологическим ростом, характеризующееся пропорциональным ростом костей скелета в длину, приводящее к значительному увеличению роста субъекта [1].

Название протокола: Диагностика и лечение акромегалии и гигантизма
Код протокола:

Код МКБ-10: Е-22

Сокращения, используемые в протоколе:
СТГ – соматотропный гормон
ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста
МРТ – магнитно-резонансная томография
КТ – компьютерная томография
ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест

Дата разработки протокола: апрель 2013.

Категория пациентов: больные акромегалией и гигантизмом

Пользователи протокола: врачи-эндокринологи поликлиник и стационаров, нейрохирурги, врачи ПМСП, невропатологи, окулисты, врачи других специальностей, выявившие акромегалию впервые.

Классификация

По этиологическому принципу
Спорадическая опухоль гипофиза (соматотропинома)

Эктопическая секреция гормона роста:
— эндокраниальная (опухоль глоточного кольца и сфеноидального синуса)
— экстракраниальная (опухоли поджелудочной железы, легких и средостения)

Эктопическая секреция соматолиберина:
— эндокраниальная (гамартромы, ганглиоцитомы)
— экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ)

Синдромы генетических нарушений:
— синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
— синдром МЭН-1 (синдром Вермера)
— комплекс Карни
— изолированная семейная низкорослость

Классификация соматотропином по морфофункциональным характеристикам
Моногормональная опухоль гипофиза (соматотропинома):
— плотногранулированная
— редкогранулированная

Плюригормональная опухоль гипофиза:
— продуцирующая СТГ и пролактин (соматопролактинома)
— продуцирующая СТГ и другие гормоны аденогипофиза (смешанные опухоли гипофиза) (1)

По размеру
— микроаденомы (менее 10 мм.) и макроаденомы (более 10 мм.).

По характеру роста
— эндоселлярная,
— экстраселлярная с пара- или супраселлярным ростом (без зрительных нарушений или со зрительными нарушениями),
— инфраселлярная,
— гигантская.

В клинике акромегалии различают: активную стадию и стадию ремиссии, прогрессирующее и торпидное течение [1,2,3].

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Определение базального уровня СТГ в сыворотке крови 2-3 раза
— Определение в крови уровня пролактина.
— Определение в крови уровня ИРФ-1 (соматомедина-С)
— Компьютерная, либо магнитно-резонансная томография области турецкого седла с контрастированием.
— Оценка состояния глазного дна, области пе­рекреста зрительных нервов, периметрия Голдмана.

В стационаре:
— ОГТТ с 75 г глюкозы с определением СТГ на 0, 30, 60, 90, 120 мин (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!).
— МРТ или КТ органов грудной клетки и брюшной полости для выявления эктопированной опухоли (при наличии показаний)

Дополнительные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Определение в крови уровня ТТГ, св. Т₄
— Гликемия натощак
— Коагулограмма
— Время свертывания крови
— Кровь на ВИЧ
— Кровь на гепатит «В», «С»
— Кровь на RW
— Липидный спектр крови (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
— Креатинин крови
— АЛТ, АСТ крови
— УЗИ органов брюшной полости и малого таза
— Рентгенография органов грудной клетки
— Определение величины толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
— ЭКГ

В стационаре
— Определение в крови уровня АКТГ, кортизола, ФСГ, ЛГ
— ОГТТ
— ЭХО-кардиография
— Колоноскопия (при наличии показаний)

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
— укрупнение черт лица, кистей и стоп,
— длительные головные боли,
— ночные апноэ.
Анамнез, как правило, длительный. От момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза акромегалии проходит от 5 до 15 лет) [1,2].

Физикальное обследование:
Основные клинические проявления [1,2,3]:
— Изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, увеличение надбровных дуг), увеличение верхней и нижней челюсти, прогнатия, расширение межзубных промежутков – диастема, увеличение конечностей.
— Увеличение внутренних органов – спланхномегалия
— Себорея, гипергидроз, акне
— Признаки объем ного образования хиазмально-селлярной области: головная боль, нарушения полей зрения, парезы черепно-мозговых нервов, гиперпитуитаризм, гиперпролактинемия
— Парестезии, артралгии, корешковые и туннельные синдромы
— Артериальная гипертензия, кардиомегалия
— Нарушение менструального цикла, галакторея, снихение либидо, потенции
— Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет
— Гиперхолестеринемия, гипрертриглицеридемия
— Склонность к новообразованиям (полипы ЖКТ, узловой зоб, миома матки)

Лабораторные методы исследования [1,2,3]:
— Повышение базального уровня СТГ в сыворотке крови в 2-3 и более раз
— Через 2 часа на фоне ОГТТ с 75 г глюкозы уровень СТГ >1 нг/мл (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!)
— Повышение уровня ИРФ-1 (соматомедина-С) в крови
— Повышение уровня пролактина в сыворотке крови при соматомамматропиномах

Инструментальные методы исследования:
— Наличие аденомы гипофиза при проведении компьютерной, либо магнитно-резонансной томографии с контрастированием.
— Наличие эктопированной опухоли, секретирующей СТГ или соматолиберин
— Увеличение толщины мягких тканей стопы в обла­сти пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
— Изменения на глазном дне и гемианопсия, выявляемые при оценке состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрии Голдмана.

Показания для консультации специалистов:
— Окулист – оценка состояния глазного дна, полей зрения, зрительных нервов
— Консультация нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении
— Консультация онколога для исключения новообразований прямой кишки

Дифференциальный диагноз акромегалии [1,2]

источник

Подводя итог анализу эффективности различных методов лечения акромегалии, лечебный алгоритм данного заболевания можно представить следующим образом.

В случае выявления у больного микро- либо эндоселлярной макроаденомы гипофиза, имеющей высокий шанс ее радикального удаления, рекомендовано первичное хирургическое вмешательство (трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия) при отсутствии противопоказаний для его выполнения со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы и др.

Показанием (абсолютным) для первичного хирургического вмешательства также является наличие у больного хиазмального синдрома, т.е. признаков компрессии зрительных нервов, что имеет место при выраженном супраселлярном росте аденомы как мера, направленная на сохранение зрения без гарантии радикального удаления аденомы.

В случае проведения операции лицам молодого возраста с исходными высокими уровнями СТГ и ИРФ-1, рекомендован послеоперационный имммуногистохимический анализ удаленной аденомы с целью исследования степени экспрессии маркеров опухолевой прогрессии, в частности, Ki-67 для определения риска рецидива заболевания и необходимости дополнительной терапии.

В случае выявления макроаденомы гипофиза с тем или иным видом экстраселлярного роста (инфра- и особенно выраженным латероселлярным распространением) без угрозы потери зрения, когда шансы радикального удаления опухоли малы, возможно назначение первичной медикаментозной терапии длительно действующими аналогами соматостатина, сроки терапии которой определить чувствительностью (по степени снижения уровней СТГ и ИРФ-1) и переносимостью. При недостаточной чувствительности – добавить к терапии агонисты дофамина. Первичная медикаментозная терапия данными препаратами также показана в случае наличия у больного абсолютных, либо относительных противопоказаний к операции (серьезных изменений со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы, некомпенсированного сахарного диабета и др.).

При сохранении активности заболевания после проведения нейрохирургического вмешательства также показано назначение терапии длительно действующими аналогами соматостатина на длительный срок с/без комбинации с агонистами дофамина.

Как следует из полученных в работе данных, всем больным, получающим терапию длительно действующими аналогами соматостатина необходим контроль состояния желчных протоков и желчного пузыря.

Лучевая терапия может рассматриваться как дополнительный метод лечения после неудачного нейрохирургического вмешательства (иногда повторного), недостаточной чувствительности к терапии аналогами соматостатина и высоком показателе индекса пролиферации Ki-67.

Рис. 6 Алгоритм лечения акромегалии

1) Материалов Консенсусной группы по акромегалии:

«Руководство по лечению акромегалии: обновление» ‒ 2009 г.

«Критерии для лечения» ‒ 2010 г.

«Диагностика и лечение осложнений» ‒ 2012 г.

2) Медицинского руководства для клинической практике по диагностике и лечению акромегалии Американской ассоциации клинических эндокринологов ‒ 2011 г.

3) Систематических обзоров, мета-анализов и оригинальных статей.

Список литературы:

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Пособие для врачей. М.; 2012.

1. Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я, Мельниченко Г.А./Российский консенсус по диагностике, лечению и мониторингу акромегалии (проект)./ / Проблемы эндокринологии. — 2007 — т. 53. — №4. — С 37-42.

1. Melmed S, Colao A, Barkan A, Molitch M, Grossman AB, Kleinberg D, Clemmons D, Chanson P, Laws E, Schlechte J, Vance ML, Ho K, Giustina A; Acromegaly Consensus Group. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2009 May;94(5):1509-17. doi: 10.1210/jc.2008-2421.

Giustina A, Chanson P, Bronstein MD, Klibanski A, Lamberts S, Casanueva FF, Trainer P, Ghigo E, Ho K, Melmed S; Acromegaly Consensus Group. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jul;95(7):3141-8. doi: 10.1210/jc.2009-2670.

1. Melmed S, Casanueva FF, Klibanski A, Bronstein MD, Chanson P, Lamberts SW, Strasburger CJ, Wass JA, Giustina A. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary. 2012 Aug 18. [Epub ahead of print]

1. Katznelson L, Atkinson JL, Cook DM, Ezzat SZ, Hamrahian AH, Miller KK; AACE Acromegaly Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Acromegaly-2011 update: executive summary.Endocr Pract. 2011 Jul-Aug;17(4):636-46.

1. Ronchi CL, Boschetti M, Degli Uberti EC, Mariotti S, Grottoli S, Loli P, Lombardi G, Tamburrano G, Arvigo M, Angeletti G, Boscani PF, Beck-Peccoz P, Arosio M; Italian Multicenter Autogel Study Group in Acromegaly. Efficacy of a slow-release formulation of lanreotide (Autogel) 120 mg) in patients with acromegaly previously treated with octreotide long acting release (LAR): an open, multicentre longitudinal study. Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Oct;67(4):512-9.

Le Corvoisier P, Hittinger L, Chanson P, Montagne O, Macquin-Mavier I, Maison P. Cardiac effects of growth hormone treatment in chronic heart failure: A meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):180-5.

1. Melmed S, Sternberg R, Cook D, Klibanski A, Chanson P, Bonert V, Vance ML, Rhew D, Kleinberg D, Barkan A. A critical analysis of pituitary tumor shrinkage during primary medical therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jul;90(7):4405-10.

1. Caron P, Bevan J, Clermont A, Maisonobe P. Early and sustained tumour volume reduction and GH/IGF1 control in patients with GH-secreting pituitary macroadenoma primarily treated with lanreotide Autogel 120 mg for 48 weeks: the PRIMARYS study.The 15 th European congress of Endocrinology, 2013

Melmed S, Cook D, Schopohl J, Goth MI, Lam KS, Marek J. Rapid and sustained reduction of serum growth hormone and insulin-like growth factor-1 in patients with acromegaly receiving lanreotide Autogel therapy: a randomized, placebo-controlled, multicenter study with a 52 week open extension. Pituitary. 2010;13(1):18-28.

1. Andries M, Glintborg D, Kvistborg A, Hagen C, Andersen M. A 12-month randomized crossover study on the effects of lanreotide Autogel and octreotide long-acting repeatable on GH and IGF-l in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Mar;68(3):473-80.

1. Croxtall JD, Scott LJ. Lanreotide Autogel: a review of its use in the management of acromegaly. Drugs. 2008;68(5):711-23.

1. Murray RD, Melmed S. A critical analysis of clinically available somatostatin analog formulations for therapy of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Aug;93(8):2957-68. doi: 10.1210/jc.2008-0027.

1. Roelfsema F, Biermasz NR, Pereira AM, Romijn JA. Therapeutic options in the management of acromegaly: focus on lanreotide Autogel.Biologics. 2008 Sep;2(3):463-79.

1. Lucas T, Astorga R; Spanish-Portuguese Multicentre Autogel Study Group on Acromegaly. Efficacy of lanreotide Autogel administered every 4-8 weeks in patients with acromegaly previously responsive to lanreotide microparticles 30 mg: a phase III trial. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Sep;65(3):320-6.

1. Schopohl J, Strasburger CJ, Caird D, Badenhoop K, Beuschlein F, Droste M, Plöckinger U, Petersenn S; German Lanreotide Study Group. Efficacy and acceptability of lanreotide Autogel® 120 mg at different dose intervals in patients with acromegaly previously treated with octreotide LAR.Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011 Mar;119(3):156-62.

1. Bevan JS, Newell-Price J, Wass JA, Atkin SL, Bouloux PM, Chapman J, Davis JR, Howlett TA, Randeva HS, Stewart PM, Viswanath A. Home administration of lanreotide Autogel by patients with acromegaly, or their partners, is safe and effective. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Mar;68(3):343-9.

1. Caron P, Cogne M, Raingeard I, Bex-Bachellerie V, Kuhn JM. Effectiveness and tolerability of 3-year lanreotide Autogel treatment in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Feb;64(2):209-14.
2. Gutt B., Bidlingmaier M., Kretschmar K., et al. Four-year follow-up of acromegalic patients treated with the new long-acting formulation of Lanreotide (Lanreotide Autogel). Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005; 113(3):139-44.

21. Florio T., Thellung S., Corsaro A., et al. Characterization of the intracellular mechanisms mediating somatostatin and lanreotide inhibition of DNA synthesis and growth hormone release from dispersed human GH-secreting pituitary adenoma cells in vitro. Clin Endocrinol (Oxf) 2003. 59:115-28.

1. Wasko R, Jankowska A, Kotwicka M, Liebert W, Sowinski J, Warchol JB. Effects of treatment with somatostatin analogues on the occurrence of apoptosis in somatotropinomas. Neuro Endocrinol Lett. 2003 Oct;24(5):334-8.

1. Alexopoulou O., Abrams P., Verhelst J., et al. Efficacy and tolerability of lanreotide Autogel therapy in acromegalic patients previously treated with octreotide LAR. Eur J Endocrinol 2004; 151:317-24.

1. Attanasio R., Lanzi R., Losa M., et al. Effects of lanreotide Autogel on growth hormone, insulinlike growth factor 1, and tumor size in acromegaly: a 1-year prospective multicenter study. Endocr Pract 2008; 14(7):846-55.

25. Baldelli R., Ferretti E., Jaffrain-Rea M., et al. Cardiac effects of slow-release lanreotide, a slow-release somatostatin analog, in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:527–32.

26. Hradec J., Krai J., Janota T., et al. Regression of acromegalic left ventricular hypertrophy after lanreotide (a slow-release somatostatin analog). Am J Cardiol 1999; 83:1506-9.

27. Lombardi G., Colao A., Marzullo P., et al. Multicenter Italian Study Group on Lanreotide. Improvement of left ventricular hypertrophy and arrhythmias after lanreotide-induced GH and IGF-I decrease in acromegaly. A prospective multi-center study. J Endocrinol Invest 2002; 25(11):971-6.

28. Magyar D.M., Marshall J.R. Pituitary tumors and pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1978; 132:739-751.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Учись учиться, не учась! 10080 — | 7747 — или читать все.

193.124.117.139 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно

источник

Акромегалия — болезнь, которая характеризуется хронической избыточной продукцией соматотропного гормона (СТГ) или инсулиноподобного фактора роста (insulin-like growth factor 1, IGF-1) у лиц с законченным физиологическим ростом. Проявляется такими симптомами, как:

• патологический диспропорциональный периостальный рост костей;
• увеличение размеров внутренних органов и мягких тканей;
• сочетанные соматические нарушения.

1. Моноклональная опухоль (соматотропинома).
2. Смешанная аденома – помимо СТГ может продуцироваться пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ.
3. Эктопическая опухоль из клеток APUD-системы, продуцирующая СТГ или соматолиберин:
   • опухоли с эндокраниальным расположением (в глоточном или сфеноидальном синусе);
   • опухоли с экстракраниальным расположением (в легких, средостении, гонадах, кишечнике).

Ятрогенные факторы. Генетически обусловленные эндокринопатии:

• синдром МЭН-1 (множественная эндокринная неоплазия) — первичный гиперпаратиреоз, островковоклеточные опухоли, опухоли аденогипофиза. Карциноидные опухоли пищеварительного тракта, множественные лицевые ангиофибромы, колла- геномы, подкожный и висцеральный липоматоз, меланомы, лейомиомы пищевода, легких, прямой кишки, матки;
• синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — костно-фиброзная дисплазия, локальная дермопатия (появление на коже пятен цвета кофе с молоком), опухоль гипофиза;
• комплекс Карни — смешанные (СТГ-пролактинсе- кретирующие) опухоли, миксома сердца, пятнистая кожная пигментация, узелковая дисплазия надпочечников, шванномы и т.д.;
• изолированная семейная акромегалия — регистрируется при выявлении в семье 2 и более случаев акромегалии (гигантизма) при отсутствии признаков МЭН 1 или комплекса Карни. Отличается ранним дебютом заболевания, более частым развитием, у мужчин и быстрым ростом аденом.

Пептидный гормон, выделяемый клетками аденогипофиза. Основная функция — стимуляция роста и развития организма. Обладает анаболическим эффектом, усиливая синтез белка; участвует в регуляции углеводного обмена, являясь антагонистом инсулина, и пр. Большая часть эффектов СТГ опосредована участием инсулиноподобных факторов роста, главным образом IGF-1, синтезирующегося в печени и в меньшей степени в органах-мишенях. Стимулирующим действием на продукцию СТГ обладает гипоталамический рилизинг-фактор соматолиберин, подавляет продукцию СТГ гормон гипоталамуса соматостатин.

• Диффузное или узловое увеличение щитовидной железы, связанное с избытком СТГ и повышением почечного клиренса йода. Может развиться вторичный гипотиреоз;
• Вторичный гипогонадизм вследствие недостатка продукции гонадотропинов или сопутствующей гиперпролактинемии: женщины — нарушение менструального цикла по типу олиго- и аменореи, галакторея, бесплодие; мужчины — гинекомастия, снижение либидо, эректильная дисфункция;
• Развитие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, прямое липолитическое действие СТГ, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет;
• Патология фосфорно-кальциевого обмена — гиперкальциурия (нефролитиаз), повышение уровня неорганического фосфора в сыворотке крови.

Потеря кальция с мочой компенсируется ускорением его всасывания через ЖКТ благодаря повышению продукции ПТГ. Акромегалия может сочетаться с гиперпаратиреозом и паратиреоидными аденомами.

• Непропорциональное увеличение кистей и стоп (пастообразные кисти и стопы), утолщение пальцев (сигарообразные пальцы);
• Боли и уменьшение подвижности в суставах из-за развития вторичной остеоартропатии (разрастание костной ткани, деформация суставов);
• Деформация позвоночника по типу кифосколиоза с образованием остеофитов, развитием радикулярных болей;
• Остеопороз и остеопения;
• Мышечная слабость. Первичная гипертрофия мышечной ткани постепенно сменяется проксимальной миопатией, больных беспокоит мышечная слабость, снижение толерантности к физическим нагрузкам.

1. Спланхномегалия (увеличение массы всех внутренних органов). При прогрессии заболевания происходит замещение функционально активной ткани соединительной с развитием полиор- ганных склеротических изменений и органной недостаточности;
2. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы:
   • ангиопатии, связанные со склеротическими изменениями;
   • кардиосклероз;
   • акромегалическая кардиомиопатия — концентрическая гипертрофия сменяется дилатационной кардиомиодистрофией с развитием прогрессирующей сердечной недостаточности;
   • нарушения ритма и проводимости, клапанные нарушения вследствие гипертрофии желудочков;
   • артериальная гипертензия, обусловленная задержкой натрия и воды, снижением продукции предсердного натрийуретического пептида, инсули- норезистентностью, повышенным тонусом сосудов;
3. Изменения со стороны дыхательной системы:
   • макроглоссия. Нередко развитие обструктивных ночных апноэ, как следствие, хроническая гипоксия. Утолщение голосовых связок и появление характерного низкого грубого голоса;
   • пневмосклероз;
   • эмфизема легких;
   • развитие легочно-сердечной недостаточности;
4. Изменения со стороны прочих органов — цирроз печени, фиброз поджелудочной железы и пр.

• Потеря болевой и тактильной чувствительности пальцев конечностей, появление парестезий вследствие компрессии срединного нерва в деформированном карпальном канале, а также сегментарной демиелинизации периферических нервов;
• Головная боль;
• Сужение полей зрения, отек и атрофия дисков зрительного нерва;
• Аносмия;
• Диэнцефальная эпилепсия;
• Гидроцефалия;
• Гипопитуитаризм;
• Гипоталамические расстройства — лихорадка, нарушения пищевого поведения, изменения режима сна/бодрствования;
• Несахарный диабет;
• Поражение III-VI пары черепно-мозговых нервов с развитием птоза, диплопии, дисфункции зрачков, офтальмоплегии, лицевой аналгезии, болезненности по ходу тройничного нерва, снижения слуха.

• Характерное изменение черт лица за счет укрупнения надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти, гипертрофии мягких тканей (нос, губы,уши);
• Уплотнение и утолщение кожи, гиперпигментация, чаще в области кожных складок. Часто — гипертрихоз, гирсутизм, жирная себорея, acne vulgaris, acanthosis nigricans (черный акантоз, вид папиллярно-пигментной дистрофии кожи), повышенная влажность (гиперпродукция сальных и потовых желез);
• Пролиферативное и антиапоптотическое действие СТГ и IGF-1 приводит к повышению риска развития доброкачественных и злокачественных новообразований. Так, распространенность рака щитовидной железы, рака молочной железы и колоректального рака значительно выше аналогичных показателей в общей популяции.

• Повышение базальной концентрации СТГ более 0,4 нг/мл.;
• Минимальная концентрация СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) более 1 нг/мл (более 2,7 мЕД/л). Концентрация СТГ исследуется до и после приема внутрь 75-100 г глюкозы;
• Содержание IGF в крови выше возрастных рефе- ренсных значений. Это достоверный интегральный критерий, указывающий на гиперсекрецию СТГ и степень активности заболевания.

Примечание: Определение уровня СТГ проводится утром, натощак, путем трехкратного забора крови с помощью катетера с интервалом 20 мин. и с последующим перемешиванием. Однократное определение базальной продукции СТГ не представляет большой диагностической ценности, т.к. велик риск получения ложноположительных результатов вследствие особенностей суточного ритма секреции СТГ, а также влияния таких факторов, как стресс, физическая нагрузка, метаболические особенности, прием некоторых препаратов.

• Офтальмологическое исследование с осмотром глазного дна и исследованием полей зрения для выявления хиазмального синдрома и патологии дисков зрительного нерва;
• Исследования, позволяющие выявить сопутствующие патологические состояния (ЭхоКГ-для исключения кардиомиопатии; ФГДС — для исключения опухолей желудка; колоноскопия-для исключения колоректального рака и т.д..

Искажение результата вследствие приема лекарственных препаратов

акромегалия, гипофизарный гигантизм;

эктопическая продукция СТГ и/или соматолиберина (опухоли желудка, опухоли легких);

источник

Акромегалия — тяжелая эндокринопатия, обусловленная хронической гиперсекрецией соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1). Распространенность ее — около 60 случаев на 1 млн населения, выявляемость — 3,3 новых случаев в год

Акромегалия — тяжелая эндокринопатия, обусловленная хронической гиперсекрецией соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1). Распространенность ее — около 60 случаев на 1 млн населения, выявляемость — 3,3 новых случаев в год, частота встречаемости одинакова и у мужчин и у женщин. Средний возраст, в котором устанавливается диагноз, — 40–50 лет. Как правило, от появления первых симптомов заболевания до установления диагноза проходит приблизительно 8 лет. В конце ХIХ и в первой половине ХХ в. 30% больных при первичной диагностике имели дефекты полей зрения, в настоящее время — только около 10%, т. е. срок установления диагноза с момента появления первых симптомов значительно сократился.

Главными причинами смертности при акромегалии являются сердечно-сосудистые и респираторные заболевания, а также злокачественные новообразования (рак кишечника и молочных желез). Летальность у больных с акромегалией коррелирует как с концентрацией СТГ, так и ИРФ-1. Необходимо отметить, что редукция уровней СТГ сочетается со снижением смертности. Среди больных с концентрацией СТГ после лечения 2 SD от суммы среднего роста родителей.

Клиническая картина у больных с акромегалией складывается из симптоматики, обусловленной избыточной секрецией СТГ/ИРФ-1 и симптомов объемного образования в хиазмально-селлярной области (табл. 2).

Симптомы избыточной секреции СТГ/ИРФ-1 включают: отечность мягких тканей и конечностей, увеличение размера кольца и/или обуви, повышенную потливость, огрубение черт лица, прогнатизм, увеличение языка, боли в суставах, ночное апноэ, нарушения углеводного обмена (нарушенная толерантность или сахарный диабет), артериальную гипертонию, кардиомиопатию, гипертриглицеридемию, гиперфосфатемию, гиперкальциурию, повышенную выявляемость полипов и аденокарциномы толстого кишечника.

Признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области развиваются, как правило, при наличии макроаденомы гипофиза с экстраселлярным ростом. Супраселлярный рост опухоли приводит к компрессии хиазмы зрительных нервов, что проявляется ограничением полей зрения (битемпоральной верхней квадрантопсией, а позже гемианопсией). Длительная компрессия может приводить к необратимым зрительным нарушениям. Распространение опухоли в третий желудочек мозга вызывает повышение внутричерепного давления и отек зрительного нерва, гидроцефалию.

Распространение опухоли гипофиза на соседние структуры приводит к развитию гипопитуитаризма (вторичной надпочечниковой недостаточности, гипотиреозу, гипогонадизму), компрессия ножки гипофиза и задней доли гипофиза — к несахарному диабету; изъязвление дна турецкого седла — к распространению опухоли в сфеноидальный синус и ликворе (истечению спинно-мозговой жидкости), латеральный (параселлярный) рост — к распространению опухоли в кавернозные синусы и параличу III, IV, VI пар черепно-мозговых нервов.

Головная боль часто сопутствует опухоли гипофиза, но этиология ее все еще неясна. Одним из возможных механизмов ее возникновения является натяжение твердой мозговой оболочки (диафрагмы турецкого седла) экспансивнорастущей опухолью.

Супраселлярный рост СТГ-секретирующей опухоли может приводить к нарушению доставки дофамина к гипофизу и тем самым к ослаблению дофаминергического ПРЛ-ингибирующего контроля, что сопровождается умеренной гиперпролактинемией и клиникой гиперпролактинемического гипогонадизма. Некоторые больные, если заболевание диагностировано в ранней стадии, могут иметь слабоуловимые изменения внешности.

При физикальном осмотре могут выявляться типичные акромегалоидные проявления: укрупнение черт лица; прогнатизм (выступание верхней челюсти), диастема (увеличение межзубных промежутков), приводящие к нарушению прикуса; большой мясистый нос; лопатовидные верхние конечности; фронтальный гиперостоз. Характерное понижение тембра голоса со звуковым резонансом встречается вследствие гипертрофии гортани и увеличения околоносовых синусов.

Генерализованная висцеромегалия проявляется увеличением языка, костей, слюнных желез, щитовидной железы, сердца, печени и селезенки. В случаях отсутствия лечения или его неэффективности прогрессивные изменения периферических тканей приводят к серьезным изменениям внешности и уродствам скелета, особенно если избыток секреции СТГ начинается до закрытия эпифизарных зон роста.

У 60–80% больных имеется себорея и гипергидроз, у 60–70% — артропатия и деструктивный остеоартрит (изменения суставов носят необратимый характер). Иногда выявляется остеопения или гипертрофический остеопороз, связанные как с гипогонадизмом, так и с повышенной экскрецией кальция с мочой, вызванной гипервитаминозом Д. У 35–50% наблюдается карпальный синдром, проявления которого исчезают при эффективном лечении.

Нередко наблюдаются парестезии и снижение периферических рефлексов, поверхностных тактильных и болевых ощущений, что объясняется сегментарной демиелинизацией нервных волокон малого диаметра. У 50% больных регистрируется проксимальная миопатия (выраженное снижение толерантности к физической нагрузке).

Часто развиваются рестриктивные заболевания легких, которым способствует кифосколиоз. У 60% больных отмечается остановка дыхания во сне (ночное апноэ). У 2/3 больных это связано с обструкцией верхних дыхательных путей (следствие разрастания челюстей и мягких тканей языка и надгортанника), у 1/3 — с центральными нарушениями. Смертность от нарушения дыхания у больных с акромегалией превышает таковую в 3 раза по сравнению с контрольной популяцией.

Сердечно-сосудистые заболевания (гипертрофия левого желудочка, артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца) являются наиболее значимыми клиническими последствиями акромегалии. Установлено, что возраст больного и длительность заболевания являются главными факторами, предопределяющими развитие сердечно-сосудистых осложнений. Однако недавно проведенные исследования показали, что структурные изменения в сердце наблюдаются даже при краткосрочной экспозиции высоких концентраций СТГ, а гипертрофия миокарда выявлена по меньшей мере у 20% пациентов младше 30 лет с нормальным уровнем артериального давления. Как минимум у 1/3 пациентов развивается артериальная гипертония, которая может усугублять течение гипертрофии миокарда и сопровождаться нарушением сердечного ритма.

Хроническая избыточная продукция СТГ приводит к нарушению метаболизма — прежде всего углеводного, липидного и минерального обменов. Нарушение углеводного обмена выявляется у 55% больных, в том числе инсулинорезистентный сахарный диабет имеют около 25% больных.

Взаимосвязь между акромегалией и риском развития злокачественных заболеваний остается противоречивой. В ходе длительного наблюдения за пациентами с акромегалией выявлено увеличение заболеваемости раком пищевода, желудка и толстого кишечника, а также повышение вторичной смертности от злокачественных заболеваний в 3 раза по сравнению с популяцией в целом.

Диагноз акромегалии основывается на наличии клинической симптоматики, биохимических параметров, данных МРТ головного мозга, рентгенографии стопы (определения толщины мягких тканей).

Лабораторная диагностика. Основные биохимические параметры для диагностики акромегалии включают определение СТГ и ИРФ-1 натощак или в любое время в течение дня. Оба исследования должны иметь высокую чувствительность (для СТГ — не менее 0,5 мкг/л).

СТГ. Однократное определение уровня СТГ часто не обладает диагностической ценностью, ввиду эпизодической секреции СТГ, короткого периода его полужизни и перекрестных концентраций СТГ у больных акромегалией и здоровых людей. Если уровень СТГ в течение дня в любое время менее чем 0,4 мкг/л и уровень ИРФ-1 в пределах нормы для возраста и пола пациента, то диагноз акромегалии у пациента исключается. Уровень СТГ 1 см). В случаях, когда размеры образования не превышают нескольких миллиметров, точность диагностики существенно повышается благодаря применению парамагнитных контрастных средств, что позволяет обнаруживать микроаденомы гипофиза, не визуализируемые с помощью других интраскопических методов.

В случаях отсутствия патологии гипофиза, по данным МРТ, а также при наличии клинических и биохимических признаков акромегалии, требуются визуализирующие исследования для исключения эктопических опухолей, секретирующих СТГ или ГР-РГ (опухоли бронхов, поджелудочной железы, надпочечников и яичников). С этой целью проводятся КТ (SOMATOM, HiSpeed NX/I, Pronto SE, Shimadzu) грудной клетки и органов средостения, забрюшинного пространства и органов малого таза.

Исследование глазного дна и полей зрения. При наличии макроаденомы гипофиза с супраселлярным распространением необходимо уточнить наличие влияния опухоли на оптико-хиазмальную область, для чего проводятся исследование глазного дна и периметрия (с помощью периметра Гольдмана или используемой в последнее время компьютерно-оценочной периметрии).

Необходимость разработки эффективной терапии акромегалии продиктована в основном двумя клиническими последствиями болезни — развитием сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований. В связи с этим клиницисты должны принять во внимание, что сразу после установления диагноза акромегалии пациентам следует назначать лечение, направленное на нормализацию уровня СТГ и ИРФ-1.

Имеются три основных метода лечения больных с акромегалией: хирургический, лучевая терапия и медикаментозный, а также комбинированный, поскольку практически у 50% больных единственный метод лечения не приводит к адекватному контролю над заболеванием. Целью лечения являются: уменьшение или стабилизация объема опухоли; обратное развитие симптомов и признаков акромегалии до максимально возможного низкого уровня (в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой системы, легких и метаболических нарушений); восстановление биохимических параметров до уровня, позволяющего снизить повышенный уровень смертности; профилактика рецидива. Данные цели должны достигаться без ущерба для других гормонов гипофиза.

В настоящее время биохимическими критериями «контроля» акромегалии являются следующие параметры (принятые Международным консенсусом нейроэндокринологов и нейрохирургов в 2002 г.): нормальный уровень ИРФ-1 в плазме, соответствующий полу и возрасту; снижение уровня СТГ

источник

В.С. ПРОНИН, д.м.н., профессор, Н.А. ЧУБРОВА, Е.В. ПРОНИН, Е.И. КОТЛЯРЕВСКАЯ, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Акромегалия является тяжелым полиорганным заболеванием, негативно влияющим на качество и продолжительность жизни пациентов. Этому способствует формирование при акромегалии патологического комплекса прогрессирующих гормональных, метаболических и системных нарушений, каждое из которых является независимым фактором риска ранней инвалидизации и преждевременной смерти.

Речь идет об орфанном заболевании, характеризующимся развитием полиорганной недостаточности, структурных деформаций и неопластических процессов. Патология характеризуется низким качеством жизни, ранней инвалидизацией и низкой выживаемостью. Несмотря на совершенствование методов лечения, смертность при акромегалии в 2—4 раза превышает популяционные значения. Анализ причин летальности показал, что приблизительно 30—60% пациентов умирают в результате кардиоваскулярных нарушений, 10—25% — от легочных осложнений и 9—30% — от вторичных онкологических заболеваний. По данным разных авторов, к независимым предикторам преждевременной смерти относят кардиоваскулярные нарушения; артериальную гипертензию; сахарный диабет; сохраняющиеся, несмотря на проводимое лечение, высокие уровни ГР и ИРФ-1; большую продолжительность активной стадии; пожилой возраст пациентов [1—3].

Согласно данным международных регистров, распространенность акромегалии по обращаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн жителей, тогда как результаты селективного скрининга увеличивают этот показатель до 480—1 034 больных/млн, свидетельствуя о более широком реальном присутствии данной патологии в популяции (табл. 1).

В среднем дебют заболевания приходится на 4—5-ю декады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накапливается патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, а с другой — в организме начинают преобладать инволюционные эндокринные изменения, приводящие к развитию полиорганных дистрофических и неопластических процессов. Выделяют «агрессивное» и «мягкое» течения заболевания, обусловленные возрастом дебюта и особенностями патоморфологического строения аденомы гипофиза. Несмотря на сравнительно небольшую длительность латентного периода (5—9 лет), характерным является стабильно высокий процент больных, имеющих при выявлении заболевания макроаденомы гипофиза с интраселлярной и интракраниальной компрессией. Это обстоятельство указывает на специфику акромегалии, отличающуюся от других гиперпластических заболеваний гипофиза именно ускоренной клеточной пролиферацией.

В настоящее время выделены различные патоморфологические варианты опухолей, секретирующих гормон роста (соматотропином), отличающиеся по частоте встречаемости и клиническим проявлениям (табл. 2).

Более чем в 98% случаев у больных акромегалией выявляется доброкачественная моноклональная аденома гипофиза, неокруженная гиперпластической тканью. Как правило, ГР-секретирующие аденомы отличаются медленным развитием и длительным скрытым периодом. В 25—45% случаев определяются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие, помимо ГР, пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, -субъединицу. В редких случаях (менее 2%) причиной акромегалии является эктопическая опухоль, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокраниальное (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальное (опухолевые процессы в легких, средостении, поджелудочной железе, гонадах, кишечнике) расположение. При этом опухолевые клетки продуцируют либо ГР, либо соматолиберин.

Акромегалия может быть одним из компонентов генетически обусловленных синдромов (МЭН-I, МакКьюна — Олбрайта, комплекса Карни, семейных форм акромегалии) [14, 15].

Диагноз акромегалии, активность и степень тяжести заболевания устанавливаются на основании клинической картины, результатов гормонального и инструментального обследования в соответствии с современными клиническими и лабораторными критериями [16, 17].

Основными лабораторными маркерами активности заболевания являются повышенные уровни ГР и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1), а также отсутствие подавления уровня ГР в крови на фоне пищевой нагрузки с 75 г глюкозы (величина минимального уровня ГР (ГР-надир) > 0,4 нг/мл). Содержание в крови ИРФ-1 отражает суточный соматотропиновый секреторный статус и является базовым показателем для диагностики акромегалии, а также оценки соматотропной функции после хирургического вмешательства, радиотерапии или на фоне медикаментозного лечения. Ниже представлены характеристики активной стадии и фаз ремиссии заболевания.

Активная стадия: характерные жалобы, наличие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень ГР > 0,4 нг/мл, содержание ИРФ-1 в крови выше возрастно-половой нормы, ГР-надир > 1 нг/мл (>0,4 нг/мл при использовании высокочувствительного иммунометрического метода) на фоне глюкозной нагрузки.

Фаза медикаментозной ремиссии: отсутствие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень ГР 1 нг/мл на фоне глюкозной нагрузки.

Стадия полной ремиссии: отсутствие клинических признаков активности, базальный уровень ГР 40 мм). Для динамического наблюдения более удобным представляется вычисление объема опухолевой ткани по формуле De Chiro & Nelson: А х В х С х π/6, где А — сагиттальный, В — фронтальный, С — аксиальный размеры гипофиза (в см). Микро- или макроаденома гипофиза регистрируется при объеме опухоли 0,52 см3.

Лечение больных акромегалией является сложной проблемой, что связано с запоздалой диагностикой заболевания и множественностью патоморфологических вариантов опухолевого развития и необратимым характером развившихся деструктивных изменений. Основными показателями результативности лечебного пособия являются повышение качества и выживаемости больных акромегалией, что представляется невозможным без достижения и стойкого поддержания клинико-биохимической ремиссии заболевания. К составным элементам лечения относятся:

• Ликвидация (резекция или стабилизация размеров) опухоли гипофиза.

• Снижение содержания ГР и ИРФ-1 до безопасного уровня.

• Уменьшение выраженности (стабилизация или обратное развитие) клинических симптомов заболевания.

• Сохранение функциональной активности гипофиза.

• Предупреждение рецидивов.

Оперативное вмешательство на сегодняшний день считается основным методом лечения акромегалии, позволяющим добиться скорой ремиссии заболевания. Средством выбора при удалении интраселлярных микроаденом и неинвазивных макроаденом является селективная аденомэктомия трансназальным транссфеноидальным доступом. При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня ИРФ-1 в крови) наблюдается в 75—95% случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаденомы достигается лишь у 40—60% пациентов. Сам факт наличия опухоли больших размеров указывает на техническую сложность достижения клинико-биохимической ремиссии. В 43% случаев сохраняется продолженный рост и в 2—3% случаев — рецидивирующее течение. При инвазивных макроаденомах рекомендуется проведение резекции (не менее 75% от всего опухолевого объема) с последующим назначением лекарственной терапии. К прогностическим факторам неэффективного хирургического пособия относятся: значительные размеры опухоли, ее распространенность в кавернозные синусы и содержание ГР более 50 нг/мл.

По данным проведенного метаанализа, послеоперационная биохимическая ремиссия акромегалии (спорадический уровень ГР Литература

1. Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD. Factors Influencing Mortality in Acromegaly. J. Clin Endocrinology Metab., 2004, l89(2): 667-674.
2. Kauppinen-Mäkelin R, Reunanen A et al. A Nationwide Survey of Mortality in Acromegaly J Clin Endocrinol Metab., 2005, 90(7): 4081-4086.
3. Chanson P. Salenave S. Acromegaly Presse Med., 2009, 38(1): 92-102.
4. Sesmilo G. Epidemiology of acromegaly in Spain. Endocrinol Nutr., 2013, 60(8): 470-474.
5. Bates PR. Carson, MN Trainer PJ et al. Wide variation in surgical outcomes for acromegaly in the UK Clin Endocrinol (Oxf)., 2007, 68: 136-142.
6. Bex M. Abs R, Sjoen GT et al. AcroBel – the Belgian registry on acromegaly: a survey of the real-life outcome in 418 acromegalic subjects. Eur J Endocrinol., 2007, 157: 399-409.
7. Fieffe S, Morange I, Petrossians P et al. Diabetes in acromegaly, prevalence, risk factors, and evolution: data from the French Acromegaly Registry. Eur J Endocrinol. 2011, 164(6): 877-884.
8. Cannavo S Ferrau F, Ragonese M et al. Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area Eur J Endocrinol., 2010, 163(4): 509-513.
9. Rosario PW. Frequency of acromegaly in adults with diabetes or glucose intolerance and estimated prevalence in the general population. Pituitary 2011, 14(3): 217-21.
10. Schofl C, Franz H, Grussendorf M et al. Long-term outcome in patients with acromegaly: analysis of 1344 patients from the German Acromegaly Register. Eur J Endocrinol., 2012, 168(1): 39-47.
11. Schneider HJ. High prevalence of biochemical acromegaly in primary care patients with elevated IGF-1 levels. Clin Endocrinol (Oxf), 2008, 69(3): 432-435.
12. Анциферов М.Б., Пронин В.С., Алексеева Т.М., Дорофеева Л.Г. Московский регистр больных гипофизарным гигантизмом и акромегалией: современное состояние, ведение, перспективы развития. Методические рекомендации. М., 2013, 26.
13. Покрамович Ю.Г., Древаль А.В., Триголосова И.Г. и соавт. Регистр акромегалии московской области. Тезисы II Всероссийского конгресса Инновационные технологии в эндокринологии, 25—28 мая 2014 г.
14. Horvath E, Kovacs K. Pathology of Acromegaly Neuroendocrinology. 2006, 83: 161-165.
15. Saeger W. Ludecke DK, Buchfelder M et al. Pathogistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry Eur. J Endocrinol, 2007, 156: 203-216.
16. Melmed S. Colao A., Barkan A et al. Guidelines for acromegaly management: an update J Clin Endocrinol Metab., 2009, 94: 1509–1517.
17. Katznelson L Atkinson JLD, Cook DM et al. American Association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly Endocrine practice. 2011, 17(4): 1-44.
18. Григорьев А.Ю., Азизян В.Н. Эндоскопическая хирургия аденом гипофиза. Практическое руководство для врачей под ред. И.И. Дедова. М., 2011.
19. Sala E, Ferrante E, Locatelli M et al. Diagnostic features and outcome of surgical therapy of acromegalic patients: experience of the last three decades. Hormones (Athens). 2014, 13(1): 95-103.
20. Barkan AL. Radiotherapy in acromegaly: the argument against Clin Endocrinol., 2003, 58: 132-135.
21. Bevan JS. The anti-tumoral effects of somatostatin analog therapy in Acromegaly J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90: 1856-1863.
22. Caron P. Beckers A, Cullen DR. et al. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (lanreotide autogel) in the management of acromegaly J Clin Endocrinol Metab., 2002, 87: 99-104.
23. Пронин В.С., Потешкин Ю.Е., Гитель Е.П. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином. Геотар-Медиа, 2013. 191.
24. Fougner SL, Bogota OC, Berg JP et al. The clinical response to somatostatin analogues in acromegaly correlates to the somatostatin receptor subtype 2a protein expression of the adenoma Clin Endocrinol (Oxf)., 2008, 68: 458-465.
25. Casarini AP, Jallad RS, Pinto EM et al. Acromegaly: correlation between expression of somatostatin receptor subtypes and response to octreotide-lar treatment Pituitary., 2009, 12(4): 297-303.
26. Ferone D, de Herder WW, Pivonello R et al. Correlation of in vitro and in vivo somatotropic adenoma responsiveness to somatostatin analogs and dopamine agonists with immunohistochemical evaluation of somatostatin and dopamine receptors and electron microscopy J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93: 1412–1417.
27. Cuevas-Ramos D, Fleseriu M. Somatostatin receptor ligands and resistance to treatment in pituitary adenomas. J. Mol Endocrinol., 2014, 52(3): 223-240.
28. Plöckinger U, Albrecht S, Mawrin C et al. Selective Loss of Somatostatin Receptor 2 in Octreotide-Resistant Growth Hormone-Secreting Adenomas J Clin Endocrinol Metab., 2008, 93(4): 1203-1210.
29. Gadelha M, Bronstein MD, Brue T et al. Pasireotide LAR demonstrates superior efficacy versus octreotide LAR or lanreotide ATG in patients with inadequately controlled acromegaly: results from a phase III, multicentre, randomized study (PAOLA) 16th European Congress of Endocrinology (ECE) 2014 3—7 May, Wroslaw, Poland. Endocrine abstract 2014, 35: 907.
30. Breitschaft A, Hu K, Hermosilo Resendiz K. et al Management of hyperglycemia associated with pasireotide (SOM230): healthy volunteer study. Diabetes Res Clin Pract., 2014, 103(3): 458-465.
31. Vilar L, Czepielewsk MA, Naves LA et al Substantial shrinkage of adenomas cosecreting growth hormone and prolactin with use of cabergoline therapy Endocr Pract., 2007, 13(4): 396-402.
32. Marazuela M, Ramos-Levi A, Sampedro-Nunez M, Bernabeu I. Cabergoline treatment in acromegaly: pros. Endocrine, 2014.
33. Sesmilo G, Resmini E, Bernabeu I et al. Escape and lipodystrophy in acromegaly during pegvisomant therapy, a retrospective multicentre Spanish study. Clin Endocrinol (Oxf), 2014.
34. Losa M, Piani C, Mortini P. Medical treatment of aggressive pituitary tumors: temozolomide 2nd Workshop Aggressive pituitary tumors, Munich, Germany, December 1—3, 2011, 32.
35. Del Porto LA, Liubinas SV, Kaye AH. Treatment of persistent and recurrent acromegaly J. Clin. Neurosci., 2011, 18(2): 181-190.

источник

ИРФ-1 инсулиноподобный ростовой фактор 1

КТ компьютерная томография

ЛГ лютеинизирующий гормон

МРТ магнитно-резонансная томография

МЭН-1 синдром множественного эндокринной неоплазии 1 типа

ОГТТ оральный глюкозотолерантный тест

СТГ соматотропный гормон (гормон роста)

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

1. 2014 Клинические рекомендации «Акромегалия:клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения» (Российская ассоциация эндокринологов).

Врач (эндокринолог) должен заподозрить наличие акромегалии у пациента, если он имеет два и более из следующих клинических проявлений:

• Впервые выявленный сахарный диабет
• Распространенные артралгии
• Повышенная утомляемость
• Головные боли
• Синдром запястного канала
• Синдром ночного апноэ
• Повышенное потоотделение
• Дневная сонливость
• Впервые выявленная или трудно поддающаяся лечению гипертония
• Бивентрикулярная гипертрофия, диастолическая или систолическая дисфункция
• Сужение полей зрения
• Полипы толстого кишечника
• Прогрессирование выраженности неправильного прикуса

Первоначальный диагноз акромегалии обычно основан на клинической симптоматике (рис. ниже), хотя вследствие медленного развития физикальных изменений заболевание в течение многих лет может оставаться нераспознанным.

Распространенность проявлений акромегалии на момент постановки диагноза (цит. из Holdaway & Rajasoorya. Pituitary 1999)

Во время сбора жалоб и анамнеза обратить внимание на наличие случаев заболевания акромегалией, аденом гипофиза у родственников. При положительном результате требуется дополнительное генетическое исследование с целью исключения МЭН-1 синдрома, семейной акромегалии, FIPA (семейные изолированные аденомы гипофиза).

Дифференциальный диагноз спорадической акромегалии проводится с МЭН-1-синдромом, редкими генетическими синдромами: McCune–Albright и Carney Complex, изолированной семейной акромегалией, а также гипотиреозом, пахидермопериостозом, болезнью Педжета.

Клиническая картина акромегалии с развитием аденомы может быть проявлением МЭН-1-синдрома, для которого наряду с соматоропиномой характерно наличие гормонально-активных опухолей паращитовидных желез, островков поджелудочной железы, а иногда и опухоли легких.

Для редкого синдрома McCune–Albright, помимо клинической картины акромегалии (20% пациентов), характерна также специфическая триада: полиостотическая фиброзная дисплазия, преждевременное половое созревание, специфические пигментные пятна бледно-кофейного цвета. У 1/3 больных выявляется аденома гипофиза.

Carney Complex – очень редкое заболевание, одним из проявлений которого может быть акромегалия. Преобладают такие клинические симптомы как: пятнистая кожная пигментация; миксомы сердца, кожи, слизистых; шванномы. В ряде случаев развивается карцинома щитовидной железы, аденомы грудных желез, опухоли яичек с кальцификацией клеток Сертоли, поликистоз яичников. Возможен атипически
протекающий, периодически манифестирующий АКТГ — независимый гиперкортицизм. Акромегалия манифестирует, как правило, в 3-й декаде жизни. Большинство пациентов с данным заболеванием (до 75%) имеет бессимптомное увеличение уровня СТГ, ИРФ-1, пролактина или имеет нарушенные функциональные тесты (СТГ/ОГТТ).

Наличие изолированной семейной акромегалии устанавливается, если в семье зафиксировано 2 и более случая акромегалии или гигантизма при отсутствии МЭН-1 синдрома или Carney Complex. Данные случаи акромегалии отличаются от спорадической более ранним возрастом постановки диагноза (25 лет), преобладанием мужчин (соотношение м:ж=1,5:1,0), и практически во всех случаях наличием макро- или гигантской аденомы гипофиза. Причиной высокого риска развития данного синдрома является наличие врожденной мутации одного из взаимодействующих с рецептором белков – aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP-мутация).

При гипотиреозе возможны сходные с акромегалией изменения в виде утолщения кожи, отечности лица, макроглоссии, повышенной дневной сонливости, огрубения голоса.

Диагноз акромегалии исключается при выявлении снижения функции щитовидной железы и повышенного ТТГ в сочетании с нормальными уровнями СТГ как базальными, так и в ходе ОГТТ, а также нормальным уровнем ИРФ-1.

Редкое семейное заболевание, известное как пахидермопериостоз, может быть ошибочно принято за акромегалию, так как характеризуется грубыми чертами лица, выраженным утолщением кожи с грубыми кожными складками, преимущественно в области лба и волосистой части головы и гипертрофической остеоартропатией. Характерным симптомом данного заболевания является увеличение кистей с изменением дистальных фаланг в виде барабанных палочек, а также гиперостоз дистальных отделов длинных трубчатых костей (выраженное утолщение кортикального слоя), что определяется с помощью рентгенографии. Выявление нормальных уровней СТГ как базальных, так и при проведении функциональных тестов, отсутствие признаков аденомы гипофиза отвергает диагноз акромегалии.

При болезни Педжета (деформирующая остеодистрофия) происходит избирательное утолщение проксимальных отделов длинных трубчатых костей, их дугообразное искривление с грубой трабекулярной перестройкой, увеличение черепа за счет утолщения лобной и теменных костей с уменьшением лицевого скелета (последнее не характерно для акромегалии). Основным лабораторным признаком болезни Педжета является высокая активность общей щелочной фосфатазы. При этом отсутствуют характерные для акромегалии изменения мягких тканей, области турецкого седла, определяется нормальное содержание СТГ и ИРФ-1 в крови.

При выявлении ряда клинических симптомов, крайне подозрительных на акромегалию следующим этапом является проведение лабораторных исследований:

Уровни ИРФ-1 подвергаются циркадным изменениям значительно в меньшей степени, чем уровни СТГ благодаря длительному периоду полужизни, в связи с чем, однократное определение уровня ИРФ-1 имеет значительные преимущества перед однократным измерением уровня СТГ и отражает его интегрированную секрецию.

Более того, уровни ИРФ-1 могут измеряться в любое время дня, пребывание натощак не обязательно, что создает максимальные удобства для больного и врача.

Этот показатель является надежным маркером для диагностики, мониторинга и особенно скрининга акромегалии. 

При интерпретации показателя ИРФ-1 необходимо учитывать, что ложное его повышение возможно при беременности благодаря выработке плацентой большого количества малых молекул СТГ с достаточной биологической активностью.

Существуют также состояния и заболевания, при которых имеется ложное снижение уровня ИРФ-1. К ним относятся: системные заболевания и состояния, сопровождающиеся повышенным катаболизмом (ВИЧ-инфицированные лица, больные СПИДом, при обширных ожогах и абдоминальных хирургических вмешательствах), печеночная и почечная недостаточность, хроническое недоедание, сахарный диабет. В случае некомпенсированного сахарного диабета у пациента с клиническими симптомами акромегалии требуется повторное определение уровня ИРФ-1 после компенсации углеводного обмена.

Кроме того, применение оральных эстрогенов подавляет секрецию СТГ и может вызвать снижение уровня ИРФ-1 у больной с акромегалией при исходном незначительном или умеренном его повышении.

Рекомендуется использование одной и той же лабораторной методики для повторных определений содержания ИРФ-1 у каждого конкретного пациента ввиду расхождения показателей между различными лабораториями.

В настоящее время показана нецелесообразность применения в качестве диагностических маркеров акромегалии таких составляющих ИРФ-1 – комплекса, циркулирующего в крови, как ИРФ-1 связывающий белок -3 и свободная кислая субъединица, так как они не обладают преимуществами в отношении чувствительности и специфичности в сравнении с ИРФ-1. Определение уровня свободного ИРФ-1 и ИРФ-1 связывающих белков также признано не целесообразным для диагностики акромегалии.

При высоком уровне ИРФ-1 необходимо провести анализ уровня гормона роста с применением ОГТТ (75 г глюкозы per os с исследованием уровня СТГ каждые 30 минут в течение 2-х часов). Нормальные показатели СТГ/ОГТТ – менее 1 нг/мл после нагрузки глюкозой в любой из 5 точек, кроме базальной. 

Некоторые исследователи считают, что при сочетании типичных клинических симптомов акромегалии с высоким уровнем ИРФ-1 можно пренебречь данным тестом. 

При наличии СД – возможно исследование ритма СТГ (5 точек в течение 2-х часов с интервалом в 30 мин.).

Рекомендовано использование первого и второго международных стандартов (IS) для рекомбинантного СТГ (IS 88/624 и 98/574), которые содержат 95% гормона роста с молекулярной массой 24 кДа вместо IS 80/505, состоящего из смеси изоформ СТГ.

В целом, уровни СТГ и ИРФ-1 тесно коррелируют друг с другом. Однако, до 30% больных имеют расхождения данных показателей. Наиболее частым вариантом является сочетание повышенного уровня ИРФ-1 с нормальными уровнями СТГ, что вероятнее всего отражает начало заболевания. Значительно реже встречаются повышенные уровни СТГ (как базальные, так и в ходе ОГТТ) с нормальным показателем ИРФ-1. Такое расхождение может быть связано с неправильной стандартизацией проб, влиянием возраста, гонадного статуса, генетическими различиями связывающих белков и. наконец, стрессом во время забора проб крови. Если степень расхождения показателей существенна и имеются клинические признаки, дающие веские основания заподозрить акромегалию, абсолютно оправдано проведение повторных лабораторных тестов.

Наличие гиперкальциемии является показанием к проведению дополнительных исследований с целью исключения первичного гиперпаратиреоза. При выявлении последнего – исключить наличие у пациента МЭН-1 синдрома.

Тест с СТЛ (100 мкг в/в) также не является ценным как в диагностике СТГ-продуцирующих аденом, так и в диагностике эктопической продукции соматолиберина.

Показанием для определения в сыворотке крови уровня СТЛ является подозрение на его эктопическую продукцию, которое основывается на отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза и выявлении объемного образования в грудной либо брюшной полости у пациента с клинической картиной акромегалии. При данном заболевании уровни СТЛ превышают 300 пг/мл, тогда как во всех остальных
случаях, включая и гипоталамическую гиперпродукцию СТЛ , его уровень составляет менее 50 пг/мл.

Определение содержания СТГ в крови, оттекающей из нижних каменистых синусов, показано в случаях, когда необходимо уточнение локализации микроаденомы ввиду отсутствия ее четких МРТ-признаков, либо в случае подозрения на гиперплазию гипофиза. Как правило, сочетают с внутривенным

Диагностический алгоритм акромегалии представлен на рис. ниже.

Диагностический алгоритм акромегалии (из Melmed. New Engl J Med 2006)

источник