Меню Рубрики

Акромегалия список литературы

Акромегалия — заболевание, обусловленное избыточной продукцией соматотропина и характеризующееся диспропорциональным ростом костей скелета, мягких тканей и внутренних органов.

Определяющую роль играет увеличенная продукция гормона роста, обусловленная у большого числа больных эозинофильной аденомой гипофиза (опухолевая форма заболевания) либо поражением гипоталамо-гипофизарной системы. Вторичны нарушения функции других эндокринных желез: поджелудочной, половых, щитовидной и коры надпочечников. Проявления заболевания, помимо роста опухоли гипофиза, обусловлены вторичными изменениями и осложнениями со стороны внутренних органов. Усиление анаболической фазы белкового обмена приводит к увеличению массы мягких тканей и внутренних органов, усилению периостального роста костей, задержке азота в организме. Избыток соматотропного гормона в организме способствует повышению функции Р-клеток поджелудочной железы, их гиперплазии и затем истощению резервных возможностей, что ведет к развитию сахарного диабета.

Заболевают одинаково часто мужчины и женщины преимущественно в возрасте 20-40 лет. Больные жалуются на слабость, головную боль, боль в суставах, чувство онемения конечностей, нарушение сна, повышенную потливость, женщины — на нарушение менструальной и детородной функции, лакторею, мужчины — на снижение либидо и потенции.

Изменения внешности происходят медленно и, как правило, впервые отмечаются не больным, а окружающими. С развитием заболевания появляются симптомы, специфичные для акромегалии: огрубение черт лица — увеличение надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти, промежутков между зубами. Происходит разрастание мягких тканей лица: увеличиваются нос, губы, уши; кожа образует грубые складки на лице и голове, особенно в области щек, лба и затылка.

Наблюдаются гипертрофия сальных и потовых желез, акне, фолликулиты, усиление роста волос на туловище, конечностях. Вследствие утолщения голосовых связок голос становится низким, во сне больные храпят. Отмечаются увеличение кистей и стоп главным образом в ширину, утолщение пяточных костей с развитием экзостозов. При открытых зонах роста заболевание сопровождается гигантизмом. Увеличивается объем грудной клетки, расширяются межреберные промежутки, может деформироваться позвоночнике развитием сколиоза или кифоза. Гипертрофия мышц вначале сопровождается увеличением мышечной силы, но по мере прогрессирования заболевания развиваются мышечная слабость и адинамия.

Обнаруживаются признаки спланхномегалии, повышения внутричерепного давления; по мере роста опухоли могут появиться симптомы сдавлении близлежащих нервов, симптомы нарушения функции диэнцефальной области.

Сдавление опухолью перекреста зрительных нервов приводит к снижению остроты зрения, сужению полей зрения и застойным явлениям на глазном дне. Выявляются нарушения толерантности к углеводам, сахарный диабет, диффузные или узловые формы зоба без нарушений или с нарушением функции, симптомы гипокортицизма, снижение функции половых желез, гипертензия.

Рентгенография костей скелета выявляет гиперостоз свода черепа, пневматизацию полостей височной и основной костей, усиление сосудистого рисунка, увеличение нижней челюсти, увеличение турецкого седла и его деструктивные изменения.

На рентгенограммах трубчатых костей обнаруживаются утолщение эпифизов, экзостозы. При офтальмологическом исследовании могут быть выявлены застойные диски зрительных нервов, ограничение полей зрения. В крови — высокий уровень соматотропного гормона, пролактина (1/3 больных), повышение уровня фосфора и активности щелочной фосфатазы. Проводится динамическое исследование секреции соматотропина (тест с глюкозой или тиролиберином). Течение заболевания длительное.

Протонотерапия области гипофиза, хирургическое удаление аденомы гипофиза. Препараты, снижающие секрецию гормона роста. Симптоматическое лечение.

Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта

источник

Анатомо-физиологические данные гипоталамо-гипофизарной области. Этиология, патогенез акромегалии. Клиническое течение и методы диагностики заболевания. Эффективность методов лечения. Показатели клинико-лабораторных, гормональных и инструментальных данных.

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО СРЕДНЕГО СПЕЦИАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

Ташкентская Медицинская Академия

«Акромегалия — вопросы диагностики и лечения»

5А 720102 — «Эндокринология»

Иброхимова (Шамсиева) Дилобар

Научный руководитель: проф. Нажмутдинова Д.К.

    Список условных обозначений
  • Введение
  • ГлаваI. Обзор литературы
  • 1.1 Анатомо-физиологические данные гипоталамо-гипофизарной области
  • 1.2 Этиопатогенез акромегалии
  • 1.3 Особенности клинического течения и методы диагностики акромегалии
  • 1.4 Оценка эффективности различных методов лечения
  • 2. Материалы и методы исследования
  • 2.1 Клиническая характеристика больных
  • ГлаваIII. Результаты собственных исследований
  • 3.1 Показатели клинико-лабораторных, гормональных и инструментальных данных на фоне различных методов этиопатогенетического лечения
  • Выводы
  • Список литературы

СТГ — соматотропный гормон Т4 — тироксин ТРГ — тиреотропин-рилизинг-гормон ТТГ — тиреотропный гормон КТ — компьютерная томография


За последнее десятилетие во многих странах мира были сформированы и успешно поддерживаются национальные регистры больных различными социально значимыми заболеваниями, в частности, акромегалией, позволяющие обеспечить доступность квалифицированной медицинской помощи для всех пациентов, независимо от их материального состояния и удаленности места проживания (Petersenn S., 2007, Baldvinsdottir T., 2008, Fernandez A., 2008, Mota F., 2008,). Введение в 2000 году в практику строгих международных критериев ремиссии заболевания (Giustina A. С соавт.) показало, что задача радикального лечения акромегалии до сих пор полностью не решена. В большинстве работ, посвященных изучению факторов неблагоприятного прогноза после транссфеноидальной аденомэктомии, в качестве них отмечаются размер, характер роста и инвазия опухоли, оцениваемые с помощью МРТ, либо непосредственно во время удаления аденомы (Kazunori A., 2010). Однако только дополнительное иммуногистохимическое исследование удаленной опухолевой ткани в комплексе с гормональными показателями может дать полную информацию о прогнозе биологического поведения опухоли, что в свою очередь позволит определить оптимальную тактику ведения больных акромегалией после транссфеноидальной аденомэктомии.


Несмотря на большое количество работ, посвященных оценке результатов различных видов лучевой терапии (Pollock B., 2008, Solda F., 2008, Losa M., 2008, 2010 и др.), отсутствуют данные об эффективности такого вида узкофокусированного метода как протонотерапия при длительных сроках наблюдения за больными (до 20 лет) при использовании его в качестве метода первичной терапии.


В связи с необходимостью проведения дополнительного лечения с целью достижения полной ремиссии заболевания после хирургического и/или лучевого лечения, а также наличием немалого количества больных, которым осуществление данных видов лечения невозможно ввиду наличия абсолютных, либо относительных противопоказаний, все большее значение приобретает медикаментозная терапия акромегалии. Исследования последних лет направлены на разработку патогенетической медикаментозной терапии, определение показаний к применению последней в качестве средства первичной терапии.


Последние годы в лечении акромегалии активно используются длительно действующие аналоги соматостатина (Caron P., 2007, Colao A., 2006, Cozzi R., 2006, Berg C. 2010). Не определены возможности применения данных препаратов в качестве средств первичной терапии, когда имеются противопоказания к хирургическому и лучевому лечению. Остаются не известными механизмы антипролиферативного эффекта данной группы препаратов в отношении опухоли гипофиза.


Таким образом, комплексное изучение распространенности данного заболевания, особенностей клинических проявлений, факторов риска развития различных осложнений акромегалии, а также оценка эффективности различных методов лечения и выявление прогностических факторов позволит разработать оптимальный алгоритм ведения больных с данной тяжелой патологией.


Исследовать состояние гипоталамо-гипофизарной системы с помощью инструментальных методов исследования.

акромегалия лечение диагностика

Осуществить комплексную оценку клинических, гормональных признаков активности заболевания, характера и степени осложнений, включая изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, углеводного и липидного обменов

Оценить эффективность медикаментозного лечения, транссфеноидальной аденомэктомии, лучевой терапии больных с акромегалией

Оценить психо-эмоциональный статус и качество жизни пациентов на фоне различных методов лечения.

1. Определение гормонов в крови: СТГ, ИФР-1, ПРЛ, ТТГ, св. Т4.

2. Определение уровня глюкозы в венозной крови.

3. Определение показателей липидного обмена (холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП).

5. Измерение артериального давления.

7. Консультация окулиста с периметрией.

Кровоснабжение гипофиза осуществляется верхними и нижними гипофизарными артериями — ветвями внутренней сонной артерии и артериального (виллизиева) круга большого мозга. Нижние гипофизарные артерии кровоснабжают нейрогипофиз, а верхние — аденогипофиз, который связан с гипоталамусом обильной сосудистой сетью, так называемой портальной системой. Портальная система располагается в области медиального возвышения медиобазального гипоталамуса. Она включает две системы капилляров: разветвления артериол верхних гипофизарных артерий формируют первичную капиллярную сеть, капилляры которой образуют многочисленные петли и клубочки, с которыми контактируют терминали аксонов мелких пептидадренергических клеток аркуатного, вентромедиального и паравентрикулярного ядер. Капилляры первичного сплетения собираются в портальные вены, идущие вдоль гипофизарной ножки в переднюю долю, где они распадаются на капилляры синусоидного типа (вторичная капиллярная сеть), разветвляющиеся между трабекулами паренхимы железы. Синусоиды вторичной капиллярной сети собираются в выносящие вены, по которым кровь, обогащенная гормонами передней доли гипофиза, поступает в систему венозных синусов твердой мозговой оболочки и далее в общий кровоток. Иннервация аденогипофиза осуществляется главным образом постганглионарными симпатическими волокнами, идущими через сонное сплетение, связанное с верхними шейными узлами.


Благодаря своему множественному гормональному воздействию на организм аденогипофиз является ключевым регулятором эндокринной системы. Секретируемые им гормоны (JlГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ) модулируют функции соответствующих периферических эндокринных желез: щитовидной, коры надпочечников, гонад. Другие гормоны (ГР, пролактин) оказывают прямое действие на органы и ткани-мишени. Будучи связанным с нервной системой человека через гипоталамус, гипофиз входит в состав единой функциональной системы, обеспечивающей постоянство внутренней среды организма, а также циркадные (суточные), месячные, сезонные и другие ритмические колебания гормонов.


Гипоталамус — отдел промежуточного мозга, которому принадлежит ведущая роль в регуляции многих функций организма, прежде всего гомеостаза. Гипоталамус расположен на основании мозга и ограничен спереди перекрестом зрительных нервов, сзади мамиллярными телами, по бокам расходящимися трактами зрительных нервов. Сверху в гипоталамическую область внедряется III желудочек мозга. Масса гипоталамуса взрослого человека составляет около 4 г. Проводящие пути тесно связывают гипоталамус с соседними структурами головного мозга. Взаимосвязь гипофиза и гипоталамуса осуществляется через портальные сосуды аденогипофиза, стенки которых проницаемы для крупных белков. Группы клеток образуют от дельные ядра гипоталамуса, среди которых различают 32 пары. Ядро образуется из скоплений нервных клеток, не обладающих секреторной активностью, и нейросекреторных клеток, сконцентрированных в основном около стенок III желудочка, эти клетки продуцируют активные вещества — нейрогормоны.


в передней области гипоталамуса сосредоточены нейросекреторные клетки, образующие супраоптическое и паравентрикулярное ядра. Нейросекреторные клетки супраоптического ядра вырабатывают преимущественно вазопрессин, паравентрикулярного — окситоцин. В средней области гипоталамуса, вокруг нижнего края HI желудочка мозга, лежат серобугорные ядра, дуговидно охватывающие воронку гипофиза. Кверху и латеральнее от них находятся крупные вентромедиальные и дорсомедиальные ядра. В задней области гипоталамуса расположены медиальные и латеральные ядра сосцевидного тела. Кпереди от сосцевидных тел выступает дно III желудочка в виде серого бугра, этот выступ вытягивается в воронку, переходящую в дистальном направлении в гипофизарную ножку и далее в заднюю долю гипофиза. Расширенная верхняя часть воронки — срединное возвышение выстлано эпендимой, за которой идет слой нервных волокон гипоталамо-гипофизарного пучка. Наружная часть срединного возвышения образована опорными нейроглиальными клетками (эпендимными), между которыми залегают многочисленные нервные волокна. В этих нервных волокнах наблюдается отложение нейросекреторных гранул. Вентромедиальные ядра гипоталамуса принято считать центром насыщения, латеральную часть гипоталамуса — центром голода. Повреждение вентромедиальных ядер, как правило, сопровождается ожирением. Нарушение функции гипоталамуса проявляется только при двустороннем поражении. В переднем гипоталамусе расположены нейроны, чувствительные к теплу и холоду; задний гипоталамус обеспечивает теплоотдачу. Под воздействием эндогенных пирогенов (интерлейкин-1), например, при инфекционных заболеваниях передний гипоталамус в избытке продуцирует простагландин E2, что сопровождается уменьшением теплоотдачи и повышением температуры тела. В переднем гипоталамусе, кроме того, располагается центр сна, повреждение которого приводит к бессоннице. Повреждение вентромедиальной части гипоталамуса и премамиллярной области сопровождается нарушением кратковременной памяти. Передний гипоталамус стимулирует парасимпатический, а задний гипоталамус — симпатический отдел вегетативной нервной системы. Известные в настоящее время гипофизотропные гормоны гипоталамуса подразделяют на гормоны, усиливающие (рилизинг-гормоны, либерины) и тормозящие (статины) выделение соответствующих тропных гормонов. Уже с начала 70-х годов XX века стало очевидно, что роль либеринов в организме не сводится к схеме один гормон — один либерин (статин). Тиролиберин оказался способным стимулировать продукцию и ТТГ, и пролактина; гонадолиберин оказался одним общим рилизинг-гормоном и для ЛГ, и для ФСГ. Влияние соматостатина на организм оказалось уникальным: это вещество снижает не только базальную и стимулированную секрецию ГР, но и выделение АКТГ и пролактина при некоторых формах их патоло гической гиперсекреции, ингибирует секрецию глюкагона, инсулина, гастрина, а также секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида.


Роль либеринов и статинов не сводится только к регуляции деятельности аденогипофиза. Соматостатин и тиролиберин оказывают прямое действие на ЦНС, вызывая различные поведенческие и двигательные реакции. Представление об исключительно гипоталамическом происхождении рилизинг-гормонов в настоящее время отвергнуто. Тканевое происхождение либеринов и статинов значительно обширнее. Помимо гипоталамуса, нейропептиды вырабатываются в эпифизе, других внегипоталамических отделах мозга (передний мозг, задняя часть промежуточного мозга, задний мозг, двигательные нейроны спинного мозга, ядра черепных нервов), клетках поджелудочной железы и ЖКТ. При перерезке (поражении, сдавлении) ножки гипофиза уровни Л Г, ФСГ, ГР, ТТГ и АКТГ в плазме крови снижаются, тогда как уровень пролактина, наоборот, повышается. Указанный феномен известен под названием «синдром изолированного гипофиза». Таким образом, большинство гормонов гипофиза находится под преимущественно стимулирующим влиянием гипоталамуса в отличие от секреции пролактина, которая находится под тоническим ингибирующим воздействием гипоталамуса. При низкой перерезке ножки гипофиза сохраняется секреция вазопрессина и окситоцина аксонами срединного возвышения, и несахарный диабет не развивается. При удалении гипоталамуса или высокой перерезке ножки гипофиза продукция вазопрессина и окситоцина, а также всех гормонов гипофиза, кроме пролактина, выпадает.


Гормон роста (ГР) представляет собой полипептид, состоящий из 191 аминокислоты, структура которого на 92 % аналогична таковой для плацентарного лактогена или хорионического соматомаммотропина. На долю клеток, секретирующих ГР (соматотрофов), приходится до 50 % всех клеток аденогипофиза. Гормон роста, кроме того, обозначается как соматотропин или соматотропный гормон (СТГ), однако это название используется все реже, поскольку ГР не является в полной мере тропным гормоном, как ТТГ, Л Г, ФСГи АКТГ. Эффекты ГР на уровне тканей реализуются преимущественно через инсулиноподобный ростовой фактор 1 (ИФР-1) или соматомедин С, синтез которого происходит в печени под влиянием ГР. ИФР-1 представляет собой белок, состоящий из 70 аминокислот, который циркулирует в комплексе с ИФР-связывающим белком. Большое значение придается также тому ИФР-1, который образуется непосредственно в органах-мишенях под влиянием гормона роста, в частности ИФР-1, образующемуся в области эпифизарной ростовой пластинки. ИФР-1 и ИФР-2 (соматомедин А) обладают структурным сходством с инсулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподобные эффекты. Основным эффектом ГР у детей и подростков является стимуляция продольного роста костей (преимущественно длинных трубчатых костей и в меньшей степени губчатых). В пренатальном и неонатальном периодах ГР незначительно влияет на рост, о чем может свидетельствовать близкий к нормальному рост новорожденных, имеющих дефицит ГР. Гормон роста активирует обмен костной ткани, вызывая усиление костеобразования и в меньшей степени — остеорезорбции. Помимо влияния на рост костей, ГР имеет широкий спектр метаболических эффектов. ГР является анаболическим гормоном, стимулирующим синтез белка и задержку азота в организме. ГР оказывает выраженное липолитическое действие, даже при ограничении энергетической ценности пищи. Влияние ГР на водно-солевой обмен проявляется антинатрийуретическим действием, увеличением объема внеклеточной жидкости с одновременным повышением активности ренина плазмы и уровня альдостерона. ГР оказывает двухфазное действие на углеводный обмен. Введение физиологических доз ГР дает кратковременный (в течение первых 2 ч) инсулиноподобный эффект, проявляющийся незначительным снижением гликемии, а затем контринсулярный эффект. Первый эффект реализуется за счет подавления печеночной продукции глюкозы и усиления ее периферической утилизации; второй, напротив, связан с активацией печеночной продукции глюкозы и замедлением периферического клиренса углеводов. Синтез и секреция ГР контролируются двумя гипоталамическими нейропептидами — рилизинг-гормоном ГР (соматолиберин, ГР-РГ) и соматостатином. Главным продуцентом ГР-РГ является дугообразное ядро гипоталамуса. Соматостатин в гипоталамусе секретируется преимущественно в паравентрикулярной и медиальной преоптических областях, а также определяется во многих других областях головного мозга, выполняя функцию нейротрансмиттера. Кроме того, соматостатин секретируется D-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и кишечника. В течение дня уровень ГР в плазме сохраняется низким; пик содержания ГР отмечается после приема пищи, и его уровень прогрессивно увеличивается во время сна. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых.


исходное нарушение регуляции на уровне гипоталамуса или вышележащих отделов центральной нервной системы, реализующееся в избыточном образовании соматолиберина или недостаточной секреции соматостатина;


первичное возникновение опухолевого процесса в гипофизе с нарушением гипоталамического контроля и автономной гиперсекрецией ГР или его активных форм;


увеличение образования и активности соматомединов, непосредственно влияющих на рост костно-суставного аппарата.


Наиболее частой причиной развития акромегалии и гигантизма является автономная продукция ГР аденомой гипофиза. В большинстве случаев при акромегалии выявляется макроаденома. По своему происхождению соматотропиномы (опухоли из соматотрофов аденогипофиза) являются моноклональными опухолями, развивающимися в результате соматической мутации соматотрофов. В 40 % случаев всех соматотропином может быть выявлена мутация Gsp-белка, обеспечивающего димеризацию а — и Я-субъединиц G-белков, результатом которой является активация рецепторов соматолиберина (рилизинг-гормон гормона роста, ГР-РГ). Такие опухоли чаще являются микроаденомами (диаметр до 10 мм), электронно-микроскопически в них определяются гранулы высокой плотности, они реже обладают инвазивным ростом и являются более чувствительными к терапии дофаминомиметиками и аналогами соматостатина. При акромегалии аденомы гипофиза, секретирующие ГР, выявляются в 99 % случаев. Иммуногистохимически, помимо чистых соматотропных аденом (около 45 %), выделяют смешанные пролактосомотропиномы (около 30 %). Остальные 25 % аденом, кроме того, продуцируют другие аденогипофизарные гормоны: ТТГ, б-субъединицу, гликопротеидные гормоны гипофиза, ЛГ, ФСГ.


Эктопированная продукция ГР с развитием акромегалии встречается редко при раке легкого, молочной железы, опухолях поджелудочной железы и яичников. Менее чем в 1 % от всех случаев акромегалии выявляется эктопическая гиперпродукция ГР-РГ. Чаще всего речь идет о карциноидных опухолях легкого, тонкой кишки и тимуса. Соматотропинома может быть составной частью так называемого синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1), включающего еще гиперплазию или аденому паращитовидных желез и опухоли островково-клеточного аппарата (инсулиномы, гастриномы). При МЭН-1 может быть выявлена делеция хромосомы 11, которая встречается в 16 % случаев соматотропином.


Кроме того, акромегалия может быть составной частью синдрома Мак-Кьюн-Олбрайта и комплекса Карни. Первый представлен сочетанием фиброзной дисплазии костей, преждевременного полового созревания, акромегалии, пятен на коже цвета кофе с молоком, гиперфункцией других эндокринных желез. Комплекс Карни является аутосомно-доминантным заболеванием с мультицентричным ростом опухолей: миксома сердца, пигментная узловая дисплазия надпочечников, соматотропинома и др.


Патогенез. Изменения в органах при акромегалии сводятся к их истинной гипертрофии и гиперплазии (спланхномегалии), что связано с преимущественным разрастанием мезенхимальных тканей. Увеличены паренхима и строма всех внутренних органов: легких, сердца, печени, поджелудочной железы, кишечника, селезенки и т.д. С прогрессированием заболевания, в связи с пролиферацией соединительной ткани во всех органах происходят склеротические изменения, сопровождающиеся прогрессирующим развитием их недостаточности. Параллельно отмечается повышение риска возникновения доброкачественных и злокачественных новообразований во всех тканях и органах, включая и эндокринные.

Клиническая картина акромегалии

Читайте также:  Фото стоп при акромегалии

Укрупнение конечностей — 100

Выраженная потливость — 62

Выраженная утомляемость — 61

Боли в спине, суставах — 56

Нарушения менструального цикла — 52

Боли в области сердца — 36

Укрупнение черт лица — 100,

Укрупнение конечностей — 100

Изменения кожи: себорея, акне — 24

Повышенная влажность кожных

Нарушения углеводного обмена — 49

Симптоматика акромегалии может быть сгруппирована следующим образом: Синдром внутричерепной гипертензии: повышение внутричерепного давления и/или компрессия диафрагмы турецкого седла растущей опухолью обусловливает развитие головных болей при акромегалии. В последнем случае головные боли носят наиболее упорный характер, доводя больного до исступления. Синдромы, связанные с действием избытка ГР на органы и ткани, проявляются прогрессирующим патологическим увеличением линейного роста (при гигантизме) и (при акромегалии) размеров тела, кистей, стоп, носа, нижней челюсти, из-за чего больные вынуждены часто менять обувь, перчатки. Изменение внешности, проявляющееся огрубением черт лица, связано с увеличением надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти. Отмечается гипертрофия мягких тканей лица: носа, губ, ушей. Увеличение нижней челюсти ведет к изменению прикуса (прогнатизм) за счет расхождения межзубных промежутков (диастема). Так, люди, привыкшие перекусывать нитку при шитье, отмечают невозможность выполнения этого действия. Язык увеличен (макроглоссия), на нем видны отпечатки зубов. Увеличение количества и повышение функциональной активности потовых желез ведут к значительной потливости (при осмотре можно иногда увидеть ручейки пота, стекающие по телу больного). Активация и гипертрофия сальных желез, утолщение кожи приводят к ее характерному виду (плотная, утолщенная, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы). В области кожных складок и местах повышенного трения отмечается гиперпигментация. Нередко выявляется гипертрихоз. Влияние ГР на мышцы и внутренние органы на начальных этапах заболевания малозаметно, а порой, особенно у спортсменов и лиц физического труда, воспринимается позитивно, поскольку увеличиваются работоспособность и физическая активность, но по мере прогрессирования заболевания мышечные волокна дегенерируют (из-за пролиферации соединительной ткани и относительного отставания роста кровеносных сосудов от увеличения массы), обусловливая нарастающую слабость, прогрессирующее снижение работоспособности. Гипертрофией хрящевой ткани объясняют появление артралгии; онемение и потеря чувствительности пальцев рук (симптом карпального туннеля) обусловлены сдавлением срединного нерва в карпальном туннеле; осиплость голоса — сдавлением возвратного гортанного нерва. Из-за нарушения кровоснабжения и склерозирования гипертрофированных внутренних органов развивается легочная и сердечная недостаточность, являющаяся причиной гибели больных. Синдром апноэ во сне развивается у 80 % больных с акромегалией. Это связано с разрастанием мягких тканей верхних дыхательных путей и поражением дыхательных центров. Некомпенсированная длительная гиперпродукция ГР ведет к развитию концентрической гипертрофии миокарда, которая сменяется гипертрофической миокардиодистрофией, а в запущенных случаях заболевания она переходит в дилатационную, что ведет к прогрессирующей сердечной недостаточности. Синдром репродуктивных расстройств, связанный с сопутствующей гиперпродукцией пролактина либо с пролактоподобными эффектами ГР, проявляется нарушением менструального цикла вплоть до аменореи, а также часто галактореей у женщин, импотенцией у мужчин. Синдром эндокринных расстройств, связанный с влиянием ГР на различные виды обмена, а также с изменением деятельности других желез внутренней секреции, проявляется нарушением толерантности к глюкозе и явным сахарным диабетом (с характерными жалобами на жажду, обильное и учащенное мочеиспускание и т.п.), изменением фосфорно-кальциевого обмена (повышение уровня неорганического фосфора, усиление выделения кальция с мочой), нарушением жирового обмена под влиянием липолитического действия ГР (повышение в крови содержания свободных жирных кислот, холестерина); выявляется также увеличение щитовидной железы. По мере прогрессирования роста опухоли развивается клиническая картина гипоталамо-гипофизарной недостаточности, включающая формирование вторичного гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма. Синдром нарушения функции черепных нервов: — хиазмальный синдром (битемпоральная гемианопсия, сужение полей зрения); изменения на глазном дне включают отек и атрофию диска зрительного нерва; — компрессия гипоталамуса и нарушение ликвородинамики ведут к появлению сонливости, иногда к полиурии (два последних симп тома отчасти могут быть обусловлены наличием сахарного диабета), могут быть подъемы температуры, эпилептиформный синдром, аносмия, птоз, двоение, снижение чувствительности кожи лица, снижение слуха. Выраженность клинической картины зависит от формы, стадии и степени активности заболевания. Течение заболевания бывает доброкачественным, медленно прогрессирующим и злокачественным. Некоторые авторы выделяют особую «дезертирующую» форму акромегалии с периодами спонтанных ремиссий, обусловленных, вероятно, кровоизлиянием в опухоль. Злокачественный же вариант характеризуется быстрым прогрессированием клинических проявлений акромегалии и стремительным ростом опухоли с ранним формированием хиазмального синдрома. При акромегалии нередко выявляются узловой или диффузный зоб, аденоматозная гиперплазия надпочечников, фиброзно-кистозная мастопатия, фибромиома матки, поликистоз яичников, полипоз кишечника. Полипы кишечника встречаются в 22-53 % случаев, кишечные аденокарциномы — в 7 % всех случаев акромегалии.

Диагностика. В основе лабораторной диагностики акромегалии лежит исследование уровня ГР. У многих больных он резко повышен, и в этом случае при развернутой клинической картине диагноз можно считать установленным. Однако у ряда больных уровень ГР лишь слегка повышен или соответствует нормальному @,5-5,0 нг/мл). В связи с этим был пред ложен ряд функциональных проб, имеющих большую информативность. Глюкозотолерантный тест подразумевает исследование плазменного уровня ГР исходно, а также в пробах крови каждые 30 мин на протяжении 2,5-3 ч после введения 75 г глюкозы. В норме при нагрузке глюкозой уровень ГР снижается. В активной фазе акромегалии уровень ГР не уменьшается ниже 2 нг/мл или выявляется парадоксальное повышение уровня ГР. В 60 % случаев при акромегалии через 30-60 мин после введения тиролиберина E00 мкг внутривенно) определяется патологическое увеличение уровня ГР (на 50-1000 % от исходного и более). В норме какая-либо реакция на тиролиберин отсутствует. Наиболее информативным исследованием при лабораторной диагностике акромегалии является определение уровня ИРФ-1 соматомедина С).

У взрослых единственной причиной повышения уровня ИРФ-1 является акромегалия, а выявление нормального уровня ИРФ-1 практически исключает этот диагноз. ИРФ-1 (в отличие от ГР) имеет более длительный период полужизни в плазме и отражает уровень ГР на протяжении длительного времени. При клинически манифестной и гормонально подтвержденной акромегалии топическая диагностика аденомы гипофиза затруднений, как правило, не представляет. При макроаденоме выявляются характерные изменения на краниограмме; методом выбора визуализации аденомы является МРТ-исследование.

Молитковской Н.Н. и др. были оценены результаты аденомэктомии отдельно в группах больных с макро — и микроаденомами в раннем п/о периоде (5-7 сутки), а также через 6,12, 24 месяца с целью определения влияния размеров опухоли гипофиза на исход оперативного вмешательства.


Как видно из представленных данных оптимальный результат (полная ремиссия заболевания) получен при удалении микроаденом гипофиза, регистрируемый в раннем послеоперационном периоде, а также через год после аденомэктомии. При этом через 24 месяца после операции у 50% больных данной группы, отмечено повышение уровня ИРФ-1, хотя у половины больных имелись нормальные показатели базального уровня СТГ и его реакции в ответ на нагрузку глюкозой. Расхождения результатов СТГ и ИРФ-1 указываются в литературе без установления их точных причин.


Автором [24,25] также проведено исследование возможных прогностических факторов, влияющих на показатели послеоперационной ремиссии в различные временные интервалы от момента аденомэктомии путем сравнения групп пациентов в зависимости от достижения нормализации основных маркеров ремиссии заболевания.


Результаты исследования указывают, что основными прогностическими показателями успешности хирургического лечения в раннем послеоперационном периоде (5-7 сутки) являются объем опухоли гипофиза (р=0,0002), возраст больных (р=0,048), показатели уровня СТГ и СТГ/ОГТТ до операции (соответственно р=0,014 и р=0,04). В отдаленном послеоперационном периоде таковыми маркерами являются: степень исходной гормональной активности аденомы, то есть уровни СТГ и СТГ/ОГТТ до операции: р=0,005 и р=0,002 соответственно; а также уровни СТГ, СТГ/ОГТТ и ИРФ-1, полученные в раннем послеоперационном периоде (5-7 сутки после операции), соответственно р=0,01, р=0,02 и р=0,03.


Кроме того, автором установлено, что степень инвазии опухоли в окружающие структуры, определяемая по данным МРТ и в ходе оперативного вмешательства (при визуализации с помощью эндоскопа) достоверно влияет на исход оперативного вмешательства.

источник

Автор: Аметов А.С., Доскина Е.В.

Качество: Отсканированные страницы

Описание: Благодаря успехам современной медицинской науки, в том числе в области теоретической и клинической эндокринологии, появилась возможность более ранней и точной диагностики заболеваний, обусловленных нарушениями работы желёз внутренней секреции. Так, ещё в середине прошлого, XX в., такие патологии, как акромегалия и гигантизм, верифицировались лишь тогда, когда имела место развёрнутая картина болезни и диагноз был «написан на лице», а лечить таких пациентов подчас могли только симптоматическими методами. Семидесятые годы прошлого века стали важнейшей вехой в развитии нейроэндокринологии. Разработаны радиоиммунные методы определения гормонов, появились новые методы томографических исследований гипофиза, созданы стимуляторы дофаминовых рецепторов, стали синтезироваться препараты, нашедшие применение в лечении больных акромегалией и гигантизмом. В настоящее время разработаны диагностические методики, позволяющие не только определять патологию на ранних этапах, но и вовремя начинать рациональную терапию. Мы обладаем значительным (и постоянно увеличивающимся) арсеналом возможностей (новые хирургические методики и лучевая терапия), а также современными лекарственными средствами для лечения акромегалии, гигантизма и их осложнений.
Начиная работать над данной книгой, мы ставили перед собой следующие задачи.

  1. Познакомить врачей, работающих в различных областях медицины, с такими тяжёлыми нейроэндокринными патологиями, как акромегалия и гигантизм.
  2. Акцентировать внимание специалистов на многообразных проявлениях и осложнениях патологий — акромегалии и гигантизма, что не исключает возможности любому практикующему врачу проводить диагностический поиск, чтобы исключить данные патологии.
  3. Показать возможности современных диагностических методик.
  4. Продемонстрировать с точки зрения доказательной медицины современные средства лечения больных с акромегалией и гигантизмом.
  5. Помочь врачу-клиницисту в потоке медицинской информации структурировать и систематизировать свои знания о редких нейроэндокринных патологиях — акромегалии и гигантизме.

В настоящей книге отражены новые представления о клинической картине, диагностике, принципах лечения и реабилитации больных акромегалией и гигантизмом. Она будет интересна врачам-эндокринологам, радиологам, хирургам, терапевтам, педиатрам, кардиологам, стоматологам, а также семейным врачам и другим специалистам. Издание, несомненно, будет полезно студентам медицинских институтов, интернам и ординаторам.
Читатели познакомятся с историей изучения акромегалии и гигантизма, смогут проанализировать изменения со стороны разных органов и систем, происходящие под действием гиперсекреции гормона роста.
Читатели не только получат необходимые теоретические и практические сведения, но и познакомятся с историческим экскурсом — с тем, как изменялись представления о диагностике и лечении акромегалии и гигантизма, а также с представлениями пациентов или гипотетических больных акромегалией и гигантизмом на примере художественных произведений, а также с галереей самых высоких людей, проживавших и проживающих в разных уголках мира.
Разумеется, издание не свободно от недостатков, и авторы с благодарностью примут критические замечания коллег.
В заключение авторы выражают глубокую благодарность коллегам: врачам НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «Российские железные дороги» Э.А. Войчик, Т.А. Мелишкевич, H.Л. Бурмистровой, Е.И. Лучиной, B.C. Плевако за помощь в подборе интересных клинических примеров.

Читайте также:  Лечение аденомы гипофиза акромегалия

«Акромегалия и гигантизм»

Распространённость и основные особенности акромегалии и гигантизма
Хронологические данные
Физиологические основы акромегалии и гигантизма

  1. Анатомия гипоталамо-гипофизарной области и механизмы действия гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1
  2. Значение гиперпродукции гормона роста в развитии акромегалии и гигантизма

Основные патологоанатомические особенности акромегалии и гигантизма
Клинические проявления гигантизма
«Галерея самых высоких людей»
Классификация акромегалии и гигантизма

  1. I. Классификация А.Б. Андрусенко (1998)
  2. II. Классификация аденом гипофиза Б.А. Кадашева (2007)

Клинические проявления и осложнения акромегалии и гигантизма

  1. Изменения центральной и периферической нервной системы при акромегалии
  2. Изменения центральной и периферической нервной системы при гигантизме
  3. Изменения покровной системы (кожи и её придатков) у больных акромегалией
  4. Изменения покровной системы (кожи и её придатков) у больных гигантизмом
  5. Изменения костно-мышечной и суставной системы у больных акромегалией
  6. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы у больных акромегалией
  7. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы у больных гигантизмом
  8. Изменения со стороны дыхательной системы у больных акромегалией
  9. Изменения со стороны дыхательной системы у больных гигантизмом
  10. Изменения репродуктивной системы у больных акромегалией
  11. Изменения репродуктивной системы у больных гигантизмом
  12. Изменения со стороны эндокринной системы у больных акромегалией
  13. Изменения со стороны эндокринной системы у больных гигантизмом
  14. Изменения органов зрения у больных акромегалией
  15. Изменения органов зрения у больных гигантизмом
  16. Изменения ЛOP-органов у больных акромегалией
  17. Изменения ЛOP-органов у больных гигантизмом
  18. Изменения органов желудочно-кишечного тракта у больных акромегалией
  19. Изменения органов желудочно-кишечного тракта у больных гигантизмом
  20. Изменения почечно-выделительной системы у больных акромегалией
  21. Изменения почечно-выделительной системы у больных гигантизмом
  22. Изменения в психическом статусе у больных акромегалией
  23. Изменения в психическом статусе у больных гигантизмом
  24. Изменения челюстно-лицевой области у больных акромегалией
  25. Витальные осложнения

Диагностика акромегалии и гигантизма

Оценка проявлений и осложнений акромегалии

  1. Дифференциальная диагностика акромегалии

Стадии и степени активности акромегалии
Основные принципы лечения больных акромегалией и гигантизмом

  1. Хирургическое лечение акромегалии
  2. Лучевая терапия
  3. Медикаментозное лечение
  4. Симптоматическая терапия
  5. Мониторинг состояния
  6. Прогноз
  7. Клинические наблюдения: пример типичного случая акромегалии
  8. Пример типичного случая гигантизма

Вопросы для самоконтроля
Приложение

  1. Особенности обследования детей с увеличенными темпами роста
  2. «Великаны вчера и сегодня»
  3. Рекомендуемая литература

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2013

Акромегалия – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма) [1].

Гигантизм – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста, возникающее у детей и подростков с незаконченным физиологическим ростом, характеризующееся пропорциональным ростом костей скелета в длину, приводящее к значительному увеличению роста субъекта [1].

Название протокола: Диагностика и лечение акромегалии и гигантизма
Код протокола:

Код МКБ-10: Е-22

Сокращения, используемые в протоколе:
СТГ – соматотропный гормон
ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста
МРТ – магнитно-резонансная томография
КТ – компьютерная томография
ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест

Дата разработки протокола: апрель 2013.

Категория пациентов: больные акромегалией и гигантизмом

Пользователи протокола: врачи-эндокринологи поликлиник и стационаров, нейрохирурги, врачи ПМСП, невропатологи, окулисты, врачи других специальностей, выявившие акромегалию впервые.

Классификация

По этиологическому принципу
Спорадическая опухоль гипофиза (соматотропинома)

Эктопическая секреция гормона роста:
— эндокраниальная (опухоль глоточного кольца и сфеноидального синуса)
— экстракраниальная (опухоли поджелудочной железы, легких и средостения)

Эктопическая секреция соматолиберина:
— эндокраниальная (гамартромы, ганглиоцитомы)
— экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ)

Синдромы генетических нарушений:
— синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
— синдром МЭН-1 (синдром Вермера)
— комплекс Карни
— изолированная семейная низкорослость

Классификация соматотропином по морфофункциональным характеристикам
Моногормональная опухоль гипофиза (соматотропинома):
— плотногранулированная
— редкогранулированная

Плюригормональная опухоль гипофиза:
— продуцирующая СТГ и пролактин (соматопролактинома)
— продуцирующая СТГ и другие гормоны аденогипофиза (смешанные опухоли гипофиза) (1)

По размеру
— микроаденомы (менее 10 мм.) и макроаденомы (более 10 мм.).

По характеру роста
— эндоселлярная,
— экстраселлярная с пара- или супраселлярным ростом (без зрительных нарушений или со зрительными нарушениями),
— инфраселлярная,
— гигантская.

В клинике акромегалии различают: активную стадию и стадию ремиссии, прогрессирующее и торпидное течение [1,2,3].

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Определение базального уровня СТГ в сыворотке крови 2-3 раза
— Определение в крови уровня пролактина.
— Определение в крови уровня ИРФ-1 (соматомедина-С)
— Компьютерная, либо магнитно-резонансная томография области турецкого седла с контрастированием.
— Оценка состояния глазного дна, области пе­рекреста зрительных нервов, периметрия Голдмана.

В стационаре:
— ОГТТ с 75 г глюкозы с определением СТГ на 0, 30, 60, 90, 120 мин (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!).
— МРТ или КТ органов грудной клетки и брюшной полости для выявления эктопированной опухоли (при наличии показаний)

Дополнительные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Определение в крови уровня ТТГ, св. Т4
— Гликемия натощак
— Коагулограмма
— Время свертывания крови
— Кровь на ВИЧ
— Кровь на гепатит «В», «С»
— Кровь на RW
— Липидный спектр крови (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
— Креатинин крови
— АЛТ, АСТ крови
— УЗИ органов брюшной полости и малого таза
— Рентгенография органов грудной клетки
— Определение величины толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
— ЭКГ

В стационаре
— Определение в крови уровня АКТГ, кортизола, ФСГ, ЛГ
— ОГТТ
— ЭХО-кардиография
— Колоноскопия (при наличии показаний)

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
— укрупнение черт лица, кистей и стоп,
— длительные головные боли,
— ночные апноэ.
Анамнез, как правило, длительный. От момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза акромегалии проходит от 5 до 15 лет) [1,2].

Физикальное обследование:
Основные клинические проявления [1,2,3]:
— Изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, увеличение надбровных дуг), увеличение верхней и нижней челюсти, прогнатия, расширение межзубных промежутков – диастема, увеличение конечностей.
— Увеличение внутренних органов – спланхномегалия
— Себорея, гипергидроз, акне
— Признаки объем ного образования хиазмально-селлярной области: головная боль, нарушения полей зрения, парезы черепно-мозговых нервов, гиперпитуитаризм, гиперпролактинемия
— Парестезии, артралгии, корешковые и туннельные синдромы
— Артериальная гипертензия, кардиомегалия
— Нарушение менструального цикла, галакторея, снихение либидо, потенции
— Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет
— Гиперхолестеринемия, гипрертриглицеридемия
— Склонность к новообразованиям (полипы ЖКТ, узловой зоб, миома матки)

Лабораторные методы исследования [1,2,3]:
— Повышение базального уровня СТГ в сыворотке крови в 2-3 и более раз
— Через 2 часа на фоне ОГТТ с 75 г глюкозы уровень СТГ >1 нг/мл (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!)
— Повышение уровня ИРФ-1 (соматомедина-С) в крови
— Повышение уровня пролактина в сыворотке крови при соматомамматропиномах

Инструментальные методы исследования:
— Наличие аденомы гипофиза при проведении компьютерной, либо магнитно-резонансной томографии с контрастированием.
— Наличие эктопированной опухоли, секретирующей СТГ или соматолиберин
— Увеличение толщины мягких тканей стопы в обла­сти пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
— Изменения на глазном дне и гемианопсия, выявляемые при оценке состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрии Голдмана.

Показания для консультации специалистов:
— Окулист – оценка состояния глазного дна, полей зрения, зрительных нервов
— Консультация нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении
— Консультация онколога для исключения новообразований прямой кишки

Дифференциальный диагноз акромегалии [1,2]

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Различные нарушения углеводного обмена (НУО) являются частыми осложнениями акромегалии, их распространенность достигает 10–80% [1–3]. В структуре всех НУО распространенность сахарного диабета (СД) составляет 19–56%, ранних НУО (РНУО) – 16–46%, что в 3–4 раза превышает популяционную распространенность [4–8]. Подобные результаты были получены в исследовании, проведенном в 2010–2012 гг. в Московской области (МО). В нем было обнаружено, что распространенность СД составила 52,6%, а РНУО – 25,8%, что в 4 и в 1,3 раза соответственно превышало распространенность СД 2-го типа и РНУО в случайной выборке взрослого населения МО (рис. 1) [9].

При детальной оценке распространенности различных видов РНУО (изолированной нарушенной гликемии натощак (иНГН), изолированной нарушенной толерантности к глюкозе (иНТГ)) и СД в исследовании М. Stelmachowska-Banas et al. было обнаружено, что СД встречался в 20% случаев акромегалии, в 19% – НГН, в 15% – НТГ [10]. В работе А. Espinosa de los Monteros НУО наблюдались у 72% пациентов, в структуре которых НГН составила 9%, НТГ – 36%, СД – 32% [11]. По результатам исследования структуры распространенности РНУО в МО, полученным в 2012 г., было выявлено, что распространенность иНГН и комбинации НГН и НТГ (НГН+НТГ) составила 14 и 15% соответственно, а иНТГ наблюдалась более чем в 2 раза реже (6%). Данные закономерности распространенности отличаются от распространенности различных форм РНУО в случайной выборке населения МО и в группе риска развития СД 2-го типа, где распространенность иНТГ в 1,6 и 1,3 раза выше соответственно, чем иНГН, и в 2,5 и 2,4 раза выше соответственно, чем НГН+НТГ (рис. 2) [3].

Можно выделить 2 класса факторов риска развития СД при акромегалии: общепопуляционные (возраст, женский пол, наличие артериальной гипертензии, отягощенный анамнез по СД 2-го типа) [2, 8, 9, 12] и специфические для акромегалии (длительность и активность заболевания, проводимое лечение) [9, 13, 14]. По данным, основанным на исследовании факторов риска развития СД у 97 больных акромегалией в МО, возраст, индекс массы тела и инсулиноподобный ростовой фактор-1 (ИРФ-1) были независимыми предикторами развития СД [13].

Итак, распространенность СД и РНУО при акромегалии существенно выше, чем в популяции. Знание закономерностей распространенности вторичных НУО при акромегалии в зависимости от пола, возраста, длительности течения болезни и лечения аналогами соматостатина (АСС), сравнение с популяционными данными позволяют составить более детальное представление об особенностях, связанных с вторичным характером НУО, и механизмах их развития.

Противоположное действие соматотропного гормона (СТГ) и ИРФ-1 на основные пути метаболизма глюкозы обеспечивает гетерогенность механизмов развития вторичного СД и СД 2-го типа. В жировой ткани СТГ стимулирует липолиз, что ведет, с одной стороны, к увеличению липотоксичности, с другой стороны, к повышению количества субстратов для глюконеогенеза и, соответственно, увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани СТГ снижает элиминацию глюкозы и гликолиз [15]. Интересно, что данные нарушения уже наблюдаются у больных акромегалией с нормальной толерантностью к глюкозе [16, 17]. В противоположность СТГ, ИРФ-1, стимулируя активность гибридных ИРФ-1 / инсулиновых рецепторов, снижает липолиз, мышечную и печеночную инсулинорезистентность (ИР), а также стимулирует секрецию инсулина (рис. 3) [18, 19]. Более того, описано, что введение ИРФ-1 больным с контролируемой акромегалией ведет к снижению ИР и уровня глюкозы, что связано, по всей вероятности, с антагонистическим действием ИРФ-1 на рецепторы к СТГ [20].

Для больных с активной акромегалией в условиях гиперсекреции СТГ более характерна выраженная ИР по сравнению с больными, находящимися в состоянии ремиссии [21], или с популяционной группой [6, 22]. Тем не менее исследований, подтверждающих прямую взаимосвязь между активностью заболевания и ИР, немного [23–25]. В недавно опубликованной работе Niculescu-2013 было показано, что ИРФ-1 в большей степени, чем СТГ коррелирует с индексами ИР и инсулиночувствительности (ИЧ) (НОМА, Matsuda, QUICKI) [24]. С учетом патофизиологических эффектов ИРФ-1 (стимуляция элиминации глюкозы, секреции инсулина) данные результаты, по всей вероятности, могут быть объяснены конкурирующим ингибированием рецепторов инсулина в условиях супрафизиологической секреции ИРФ-1 [26]. C другой стороны, еще в 1967 г. было показано, что у больных с активной стадией акромегалии, не страдающих диабетом, секреция инсулина повышается в ответ на углеводную нагрузку, причем степень стимуляции секреции инсулина при углеводной нагрузке прямо пропорциональна активности заболевания [27]. В дальнейшем в многочисленных исследованиях было показано, что у больных с активной стадией акромегалии наблюдается как повышение уровня инсулина натощак, так и увеличение инсулинемии в ходе перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) [28].

Таким образом, при акромегалии ИР, вызванная гиперсекрецией СТГ, в определенной степени компенсируется повышением секреции инсулина, обусловленной гиперсекрецией ИРФ-1. Этим можно объяснить умеренные, легко компенсируемые НУО при СД, возникающие у больных акромегалией, и иногда – его обратное развитие после хирургического удаления опухоли гипофиза [28].

Различные виды терапии могут по-разному влиять на углеводный обмен при акромегалии [29]. Описано, что на фоне хирургического лечения наблюдается снижение ИР [19, 28, 30], что зачастую ведет к нормализации углеводного обмена. В исследовании, проведенном среди 10 больных с впервые выявленной акромегалией в МО в 2014 г., было выявлено, что из 7 больных с НУО (2 – СД и 5 – РНУО) 6 больных достигли нормогликемии через 6 мес. после проведения хирургического лечения и лишь у 1 больного сохранялись РНУО [28]. Причем при обследовании данных больных в течение 6 мес. наиболее выраженные изменения показателей ИЧ отмечались в течение первых 3-х мес. наблюдения, что диктует необходимость своевременного контроля уровня гликемии и проведения ПГТТ через 3 мес. после хирургического лечения акромегалии.

Необходимо отметить, что наиболее внимательно и часто следует контролировать уровень гликемии у больных акромегалией, находившихся на терапии сахароснижающими препаратами до проведения хирургического лечения, в связи с возможностью развития гипогликемии, связанной как со снижением ИР, и, соответственно, усилением их сахароснижающего действия, так и с возможным развитием вторичной надпочечниковой недостаточности после проведенного хирургического лечения.

Читайте также:  Акромегалия фото стопы

В случае невозможности или неэффективности хирургического лечения для медикаментозной терапии акромегалии в настоящее время применяются 2 типа препаратов, снижающих активность заболевания: АСС пролонгированного действия (октреотид и пасиреотид) и блокатор рецепторов СТГ – пегвисомант.

Механизм действия АСС заключается в активации соматостатиновых рецепторов (sst), причем октреотид стимулирует преимущественно активность sst 2-го типа (sst2), а пасиреотид – преимущественно sst 5-го типа (sst5).

Недавно было выяснено, что как на α-, так и на β–клетках поджелудочной железы также есть sst, причем на β-клетках – 2 (sst2) и 5 (sst5) типов, а на α-клетках – sst2. Действие АСС на клетки поджелудочной железы разнонаправлено: активация sst β-клеток обеспечивает снижение секреции инсулина, а активация sst α-клеток – снижение секреции глюкагона [31, 32]. Также АСС действуют на ИР. Снижение секреции ИРФ-1 на фоне терапии АСС ведет к уменьшению активности гибридного рецептора ИРФ-1 / инсулина в периферических тканях, снижению количества транспортеров глюкозы 4 (ГЛЮТ–4) и увеличению гликемии. С другой стороны, снижение секреции СТГ обеспечивает замедление липолитических процессов, что ведет к уменьшению продукции глюкозы печенью (рис. 4).

В ряде клинических исследований также было обнаружено, что АСС уменьшают ИР, но при этом ведут к снижению секреции инсулина, что в некоторых случаях может приводить к ухудшению углеводного обмена при акромегалии [13, 28, 33–36]. В одном из последних исследований, посвященных данной проблеме, было продемонстрировано повышение уровней глюкозы плазмы натощак (ГПН), гликированного гемоглобина (HbA1c), гликемии в ходе ПГТТ, несмотря на снижение ИР на фоне терапии АСС. Важно отметить, что в данном исследовании было обнаружено повышение уровня ИЧ (QUICKI и Matsuda индексов) и снижение уровня инсулина плазмы натощак (ИПН) и инсулинемии в ходе ПГТТ. Данные изменения наблюдались у всех больных, независимо от состояния активности заболевания. Интересно, что количество больных с нормогликемией было в 2 раза больше в группе больных с неконтролируемой акромегалией на фоне терапии АСС, чем в группе больных, достигших ремиссии заболевания [13]. В другом исследовании, проведенном в 2003 г., при оценке гликемии у больных акромегалией с отсутствием НУО в ходе ПГТТ были обнаружены увеличение показателей гликемии через 120 мин после перорального введения глюкозы и повышение уровня HbA1c. Более того, была выявлена зависимость между ухудшением показателей глюкозы в ходе ПГТТ и снижением уровня инсулина, особенно в течение первых 30 мин теста [14].

В исследовании, проведенном в 2013 г. в ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» среди больных акромегалией без ранее выявленного СД и РНУО, было обнаружено, что у больных с впервые выявленной акромегалией уровень инсулинемии как натощак, так и в ходе ПГТТ был наибольшим; у больных, перенесших хирургическое лечение, пик секреции инсулина наблюдался на 60-й мин ПГТТ, а у больных, получающих терапию АСС, уровень ИПН был самый низкий, и практически отсутствовала первая фаза секреции инсулина (рис. 5).

Причем частота развития различных НУО у больных акромегалией, контролируемой на фоне терапии октреотидом, достигала 90%, в то время как среди больных, достигших ремиссии после хирургического лечения акромегалии, не превышала 20% [37]. При оценке динамики состояния углеводного обмена, проведенной среди 10 больных с впервые выявленной акромегалией, было выявлено, что из 9 пациентов с нормогликемией у 2 больных развились РНУО через 3 мес. терапии АСС, и у 1 больного СД трансформировался в РНУО через 6 мес. терапии АСС [28].

Несмотря на то, что в некоторых работах было подтверждено негативное действие АСС на углеводный обмен при акромегалии [28, 30, 34], метаанализ 31 исследования, проведенного с 1987 по 2008 г., включающего 690 больных, показал, что терапия октреотидом ведет к снижению секреции инсулина, но при этом значимых изменений уровня ГПН и HbA1c не происходит [33]. При оценке динамики распространенности НУО среди больных акромегалией, получающих терапию АСС, было обнаружено, что у 25% больных отмечалось улучшение состояния углеводного обмена, у 46% изменений не произошло и у 29% наблюдалось прогрессирование НУО [33].

При сравнительном исследовании влияния октреотида и пасиреотида на углеводный обмен у 358 больных акромегалией было выявлено, что ухудшение углеводного обмена чаще наблюдалось на фоне терапии пасиреотидом (57,3 и 21,7% соответственно) [38]. В настоящее время проводятся мультицентровые исследования причин ухудшения состояния углеводного обмена на фоне терапии пасиреотидом. По предварительным данным, выраженный диабетогенный эффект пасиреотида объясняется стимуляцией sst5 поджелудочной железы, незначительной стимуляцией sst2, что ведет к более значимому снижению секреции инсулина, и отсутствием подавления секреции глюкагона [39].

Пегвисомант, препарат, блокирующий рецепторы к СТГ, улучшает состояние углеводного обмена у больных акромегалией в связи со снижением ИР и отсутствием подавляющего действия на секрецию инсулина [40, 41]. Интересно отметить, что добавление пегвисоманта к терапии АСС ведет к стабилизации показателей гликемии, нарушенной на фоне монотерапии АСС, к дальнейшему улучшению показателей компенсации углеводного обмена при отмене АСС и переводу больных на монотерапию пегвисомантом.

Итак, с учетом высокой распространенности вторичного СД и РНУО при акромегалии, а также особенностей патогенеза НУО становится очевидной необходимость разработки специфических подходов к профилактике и лечению вторичного СД при этом заболевании. Правильно подобранное лечение акромегалии и успешная коррекция углеводного обмена с учетом проводимой специфической терапии акромегалии – залог снижения риска сердечно-сосудистых катастроф, что, возможно, положительно отразится на показателях смертности пациентов с акромегалией.

  1. Holdaway I.M., Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly // Pituitary. 1999 Jun. Vol. 2 (1). Р. 29–41.
  2. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management // Endocr Rev. 2004. Vol. 25. Р. 102–152.
  3. Древаль А.В., Триголосова И.В., Виноградова А.В., Тишенина Р.С., Мисникова И.В., Губкина В.А., Ковалева Ю.А., Барсуков И.А. Распространенность ранних нарушений углеводного обмена среди больных акромегалией // Проблемы эндокринологии. 2012. № 6. С. 3–7.
  4. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. Sixth Edition revision. 2014. Р. 6.
  5. Biering H., Knappe G., Gerl H., Lochs H. Prevalence of diabetes in acromegaly and Cushing syndrome // Acta Med Austriaca. 2000. Vol. 27. Р. 27–31.
  6. Kasayama S., Otsuki M., Takagi M., Saito H., Sumitani S., Kouhara H., Koga M., Saitoh Y., Ohnishi T., Arita N. Impaired betacell function in the presence of reduced insulin sensitivity determines glucose tolerance status in acromegalic patients // Clin Endocrinol (Oxf). 2000. Vol. 52. Р. 549–555.
  7. Gierach M., Gierach J., Pujanek M., Skowrońska A., Rutkowska E., Junik R. Aberrations in carbohydrate metabolism in patients with diagnosed acromegaly, hospitalized in the Endocrinology and Diabetology Department of Collegium Medicum University of Nicolaus Copernicus in Bydgoszcz in the years 2001-2009 // Endokrynol Pol. 2010 May-Jun. Vol. 61 (3). Р. 260–263.
  8. Kreze A., Kreze-Spirova E., Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly // Braz J Med Biol Res. 2001. Vol. 34. Р. 1429–1433.
  9. Dreval A.V., Trigolosova I.V., Wolffenbuttel B.H.R. et al. Prevalence of carbohydrate metabolism disorders in patients with acromegaly // Endocrine Connection. 2014. Vol. 3 (93). Р. 1–6.
  10. Stelmachowska-Banaś M., Zdunowski P., Zgliczyński W. Abnormalities in glucose homeostasis in acromegaly. Does the prevalence of glucose intolerance depend on the level of activity of the disease and the duration of the symptoms? // Endokrynol Pol. 2009. Vol. 60 (1). Р. 20–24.
  11. Espinosa-de-los-Monteros A., Gonza ́lez B., Vargas G., Sosa E., Mercado M. Clinical and biochemical characteristics of acromegalic patients with different abnormalities in glucose metabolism // Pituitary. 2011. Vol. 14. P. 231–235.
  12. Fieffe S., Morange I., Petrossians P., Chanson P., Rohmer V., Cortet C., Borson-Chazot F., Brue T., Delemer B. Diabetes in acromegaly, prevalence, risk factors, and evolution: data from the French Acromegaly Registry // Eur J Endocrinol. 2011 Jun. Vol. 164 (6). Р. 877–884.
  13. Urbani C., Sardella C., Calevro A., Rossi G., Scattina I., Lombardi M., Lupi I., Manetti L., Martino E., Bogazzi F. Effects of medical therapies for acromegaly on glucose metabolism // Eur J Endocrinol. 2013 Jun 7. Vol. 169 (1). Р. 99–108.
  14. Biagetti B., Obiols G., Valladares S., Arnez L., Dalama B., Mesa J. Abnormalities of carbohydrate metabolism in acromegaly // Med Clin (Barc); 2013 Nov 16. Vol. 141 (10). Р. 442–446.
  15. Moller N., Jorgensen J.O.L. Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects // Endocrine Reviews. 2009. Vol. 30 (2). Р. 152–177.
  16. Foss M.C., Saad M.J., Paccola G.M. et al. Peripheral glucose metabolism in acromegaly // J Clin Endocrinol Metab. 1991. Vol. 72. Р. 1048–1053.
  17. Muggeo M., Saviolakis G.A., Businaro V. et al. Insulin receptor on monocytes from patients with acromegaly and fasting hyperglycemia // J Clin Endocrinol Metab. 1983. Vol. 56. Р. 733–738.
  18. Pratipanawatr T. Thongchai Pratipanawatr, Wilailak Pratipanawatr, Clifford Rosen et al. Effect of IGF-I on FFA and glucose metabolism in control and type 2 diabetic subjects // AJP. 2002. Vol. 282. No. 6. Р. 1360–1368.
  19. Benyoucef S., Surinya K.H., Hadaschik D., Siddle K. Characterization of insulin/IGF hybrid receptors: contributions of the insulin receptor L2 and Fn1 domains and the alternatively spliced exon 11 sequence to ligand binding and receptor activation // Biochem J. 2007. Vol. 403. Р. 603–613.
  20. O’Connell T., Clemmons D.R. IGF-I/IGF-binding protein-3 combination improves insulin resistance by GH-dependent and independent mechanisms // J Clin Endocrinol Metab. 2002. Vol. 87. Р. 4356–4360.
  21. Moller N., Schmitz O., Joorgensen J.O., Astrup J., Bak J.F., Christensen S.E., Alberti K.G., Weeke J. Basal- and insulinstimulated substrate metabolism in patients with active acromegaly before and after adenomectomy // J Clin Endocrinol Metab. 1992. Vol. 74. Р. 1012–1019.
  22. Coculescu M., Niculescu D., Lichiardopol R., Purice M. Insulin resistance and insulin secretion in non-diabetic acromegalic patients // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007. Vol. 115. Р. 308–316.
  23. Hopkins K.D., Holdaway I.M. Insulin secretion and insulinlike growth factor-I levels in active and controlled acromegaly // Clin Endocrinol (Oxf). 1992. Vol. 36. Р. 53–57.
  24. Niculescu D., Purice М., Coculescu М. Insulin-like growth factor-I correlates more closely than growth hormone with insulin resistance and glucose intolerance in patients with acromegaly // Pituitary. 2013. Vol. 16. Р. 168–174.
  25. Puder J.J., Nilavar S., Post K.D., Freda P.U. Relationship between disease-related morbidity and biochemical markers of activity in patients with acromegaly // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. Р. 1972–1978.
  26. Guler H.P., Zapf J., Froesch E.R. Short-term metabolic effects of recombinant human insulin-like growth factor I in healthy adults // N Engl J Med. 1987. Vol. 317. Р. 137–140.
  27. Luft R., Cerasi E., Hamberger C.A. Studies on the pathogenesis of diabetes in acromegaly // Acta Endocrinol (Copenh). 1967. Vol. 56. Р. 593–607.
  28. Древаль А.В., Триголосова И.В., Виноградова А.В. Механизмы развития нарушений углеводного обмена при акромегалии в зависимости от лечения // Проблемы эндокринологии. 2015 (в печати).
  29. Pereira A.M., Biermasz N.R., Roelfsema F., Romijn J.A. Pharmacologic therapies for acromegaly. A review of their effects on glucose metabolism and insulin resistance // Treat Endocrinol. 2005. Vol. 4. Р. 43–53.
  30. Ronchi C.L., Varca V., Beck-Peccoz P., Orsi E., Donadio F., Baccarelli A., Giavoli C., Ferrante E., Lania A., Spada A., Arosio M. Comparison between six-year therapy with long-acting somatostatin analogs and successful surgery in acromegaly: effects on cardiovascular risk factors // J Clin Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91. Р. 121–128.
  31. Zambre Y., Ling Z., Chen M.C., Hou X., Woon C.W. et al. Inhibition of human pancreatic islet insulin release by receptor-selective somatostatin analogs directed to somatostatin receptor subtype 5 // Biochem Pharmacol. 1999. Vol. 57 (10). Р. 1159–1164.
  32. Singh V., Brendel M.D., Zacharias S., Mergler S., Jahr H. et al. Characterization of somatostatin receptor subtype-specific regulation of insulin and glucagon secretion: an in vitro study on isolated human pancreatic islets // J Clin Endocrinol Metab. 2007. Vol. 92 (2). Р. 673–680.
  33. Mazziotti G., Floriani I., Bonadonna S., Giustina A. et al. Effects of somatostatin analogs on glucose homeostasis: a meta-analysis of acromegaly studies // J Clin Endocrinol Metab. 2009. Vol. 94. Р. 1500–1508.
  34. Steffin B.A. et al. 12-month, prospective, cross-sectional study in patients with acromegaly receiving Lanreotide-Autogel. Either 60mg/month or 120mg/month // Eur J Endocrin. 2006. Vol. 155. Р. 73–78.
  35. Parkinson C., Drake W.M., Roberts M.E., Meeran K., Besser G.M., Trainer P.J. A comparison of the effects of pegvisomant and octreotide on glucose, insulin, gastrin, cholecystokinin, and glucose metabolism in acromegaly // European Journal of Endocrinology. 2013. Vol. 107. Р. 169.
  36. Ronchi C., Epaminonda P., Cappiello V., Beck-Peccoz P., Arosio M. Effects of two different somatostatin analogs on glucose tolerance in acromegaly // Journal of Endocrinological Investigation. 2002. Vol. 25. Р. 502–507.
  37. Древаль А.В., Триголосова И.В., Виноградова А.В., Иловайская И.А., Тишенина Р.С. Особенности нарушений углеводного обмена при акромегалии в зависимости от проводимого лечения // Ожирение и метаболизм. 2013. № 4. С. 21–25.
  38. Colao A., Bronstein M.D., Freda P. Pasireotide Versus Octreotide in Acromegaly: A Head-to-Head Superiority Study // JCEM. March 2014. Vol. 99. Issue 3.
  39. Schmid H.A., Brueggen J. Effects of somatostatin analogs on glucose homeostasis in rats // J Endocrinol. 2012. Vol. 212. Р. 49–60.
  40. Jørgensen J.O.L., Feldt-Rasmussen U., Frystyk J., Chen J.-W., Kristensen L.O., Hagen C., Ørskov H. Cotreatment of acromegaly with a somatostatin analog and a growth hormone receptor antagonist // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. Р. 5627–5631.
  41. Barkan A.L., Burman P., Clemmons D.R., Drake W.M., Gagel R.F., Harris P.E., Trainer P.J., van der Lely A.J., Vance M.L. Glucose homeostasis and safety in patients with acromegaly converted from long-acting octreotide to pegvisomant // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. Р. 5684–5691.

Только для зарегистрированных пользователей

источник