Акромегалия соматостатин при акромегалии

Лечение акромегалии начинается после точного обнаружения источника избыточной секреции соматотропного гормона. В этой статье я расскажу, как происходит лечение акромегалии. Добрый день, уважаемый читатель блога «Гормоны в норме!». Меня зовут Диляра Лебедева, я автор этого блога. Обо мне вы можете узнать, прочитав старницу «Об авторе».

В своей предыдущей статье «Акромегалия, гигантизм и соматотропный гормон» я рассказывала о причинах и симптомах повышения уровня соматотропина, поэтому я рекомендую вам ее прочитать, если вы еще этого не сделали. Но прежде чем начать лечение необходимо выявить истинную причину акромегалии, я как раз об этом писала в статье «Диагностика акромегалии».

Основными целями в лечении акромегалии являются следующие:

уменьшение содержания соматотропного гормона и ИФР-1 в крови
уменьшение или удаление аденомы гипофиза

Чтобы оценить эффект от проводимой терапии, приняты следующие критерии:

обратное развитие всех симптомов акромегалии
снижение СТГ менее 2,5 нг/мл
снижение ИФР-1 до возрастной нормы
уровень СТГ при повторном проведении глюкозотолерантного теста не выше 1 нг/мл

Когда обнаружена аденома гипофиза (и абсолютно неважно, макро- или микроаденома), то необходимо постараться удалить эту опухоль. Поэтому в данном случае методом выбора лечения акромегалии будет хирургическое лечение.

Если имеются противопоказания к проведению операции или пациент сам отказывается от нее, то основным методом лечения будет медикаментозное лечение.

Имеется еще лучевой метод, но он менее эффективен, чем выше описанные. Поэтому лучевой метод лечения акромегалии используется только как вспомогательный метод, когда все остальные методы уже испробованы и не дали хороших результатов.

В настоящее время для удаления аденомы гипофиза используют малоинвазивные методики хирургического вмешательства с использованием эндоскопической аппаратуры.

Проводится так называемый транссфеноидальный доступ под контролем эндоскопа. Проще говоря, операцию проводят через нос без наружных разрезов, тем более без вскрытия черепной коробки.

Но имеются определенные показания, при которых этот метод невозможен и нужно оперировать транскраниально, т. е. делается трепанация черепа. Одним из показаний могут быть очень большие размеры опухоли. В любом случае выбор доступа для операции за хирургом.

Результат успешности операции оценивается при повторной МРТ, если отсутствует опухолевая ткань. Также результативность операции оценивается по лабораторным критериям, которые были описаны выше.

В случае успешности операции ремиссия акромегалии наступает у 80-90 % пациентов с микроаденомой и у 23-56 % с макроаденомой.

Кроме общехирургических осложнений после операции могут наблюдаться:

гипопитуитаризм (снижение всех тропных гормонов гипофиза) у 25 %
несахарный диабет у 10 %

Методом выбора медикаментозное лечение акромегалии будет у:

пациентов с безуспешной операцией по удалению аденомы гипофиза
пациентов с противопоказаниями к операции
пациентов, отказывающихся от операции

Раньше для лечения использовался бромокриптин и его аналоги, тот самый препарат, который успешно используется при лечении гиперпролактинемии. Такое было до тех пор, пока не появились более эффективные препараты для лечения акромегалии.

Сейчас используются 2 группы препаратов:

Аналоги соматостатина (гормона гипоталамуса, блокирующего соматотропный гормон) длительного действия. К ним относят октреотид, лантреотид.
Блокаторы рецепторов соматотропного гормона. К ним относят пегвисомант.

Первыми назначаются аналоги соматостатина. На фоне лечения аналогами соматостатина ремиссия акромегалии достигается в 60-80 % случаев. Кроме уменьшения синтеза и секреции соматотропного гормона, аналоги соматостатина имеют еще одно свойство — это свойство подавлять рост опухоли гипофиза. Так, при их применении в течение 6-12 месяцев у 40-80 % пациентов уменьшились размеры опухоли на 25-99 % от исходного размера.

Поэтому такие препараты используют в качестве предоперационной подготовки для уменьшения размеров опухоли, а потому более успешной операции.

Побочными эффектами могут быть:

покраснение и боли в месте укола (15 %)
расстройство пищеварения (40-45 % после первой инъекции, 10 % после 6-7 инъекции)
формирование антител к препарату (5-7 %), что проявляется ухудшением лабораторных показателей на фоне эффективно начатого лечения

Препараты аналога соматостатина следующие:

Октреотид. Представлен в виде препаратов САНДОСТАТИН ЛАР (Швейцария) в дозах 10, 20, 30 мг и ОКТРЕОТИД-ДЕПО (Россия) в дозах 10, 20, 30 мг. Препараты вводятся внутримышечно 1 раз в 28 дней. Оценка эффективности через 3 месяца по уровню СТГ и ИФР-1.
Лантреотид. Представлен в виде препаратов СОМАТУЛИН (Франция) в дозе 30 мг и СОМАТУЛИН АУТОЖЕЛЬ (Франция) в дозах 60, 90, 120 мг. Препараты вводятся внутримышечно 1 раз в 14 дней. Оценка эффективности через 3 месяца по уровню СТГ и ИФР-1.

Блокаторы рецепторов СТГ являются очень перспективными препаратами. Они представляют собой генно-инженерный аналог СТГ, который блокирует рецепторы соматотропного гормона и не дает ему проявлять свое действие.

Блокаторы рецепторов СТГ назначаются, когда неэффективно лечение акромегалии аналогами соматостатина или имеется их непереносимость. Представителем этой группы препаратов является пегвисомант. Торговое название — СОМАВЕРТ, который в России еще не зарегистрирован. Препарат все еще проходит масштабные исследования и до конца не изучен, поэтому его назначают в исключительных случаях.

Лучевое лечение акромегалии проводится крайне редко, только при полной безуспешности первых двух методов. Частым осложнением этого метода будет развитие гипопитуитаризма у более 50 % пациентов через 5-10 лет. А также недостатком метода является очень медленное развитие эффекта (ремиссия может произойти через 2-5 лет после облучения).

Кроме того, в последнее время получены данные, что после облучения часто развиваются сосудистые осложнения (инсульты). Но если выбирается этот метод лечения, то предпочтение нужно отдать не дистанционной гамма-терапии, а протонотерапии или гамма-ножу. Все время, пока не наступит ремиссия, необходимо медикаментозное лечение препаратами, описанными выше.

источник

Акромегалия – заболевание, известное с древних времен и характеризующееся патологическим увеличением каких-либо отдельных частей тела, что связано с усиленной продукцией соматотропного гормона, называемого еще гормоном роста.

Болезнь возникает чаще всего после завершения роста организма в 20-40 лет у лиц обоих полов и проявляется в увеличении кистей рук и стоп, гипертрофированном увеличении черт лица. Симптомы акромегалии проявляются постоянными головными и суставными болями, нарушением репродуктивной функции. Очень часто повышение уровня соматотропного гормона в крови способствует возникновению тяжелых сердечнососудистых, легочных или онкологических заболеваний и раннюю смертность.

Эта достаточно редкая болезнь, а диагностируется она у 40 человек из миллиона, начинается незаметно и протекает постепенно, и становится заметной приблизительно, спустя 7 лет после возникновения.

Акромега́лия (от греч. ἄκρος — конечность и греч. μέγας — большой) — заболевание, связанное с нарушением функции передней доли гипофиза (аденогипофиз); сопровождается увеличением (расширением и утолщением) кистей, стоп, черепа, особенно его лицевой части, и др.

Акромегалия возникает обычно после завершения роста организма; развивается постепенно, длится много лет. Вызывается выработкой чрезмерного количества соматотропного гормона. Аналогичное нарушение деятельности гипофиза в раннем возрасте вызывает гигантизм (при отсутствии лечения гигантизм со временем может совместиться с акромегалией).

При акромегалии отмечаются головные боли, утомляемость, ослабление умственных способностей, расстройство зрения, часто половое бессилие у мужчин и прекращение менструаций у женщин. Лечение — хирургическая операция на гипофизе, рентгенотерапия, применение гормональных препаратов, уменьшающих выработку СТГ (бромокриптин, ланреотид).

В хронологическом порядке

Рондо Хэттон (1894—1946) — американский солдат, журналист и киноактёр. Скорее всего (хотя и не точно) толчок заболеванию дало отравление ипритом во время Первой мировой войны. Став актёром, играл уродливых злодеев в фильмах ужасов.
Тийе, Морис (1903−1954) — французский рестлер, родившийся на Урале в семье французов; прообраз Шрека.
Кил, Ричард (1939—2014) — американский актёр ростом 2,18 м[4].
Андре Гигант (1946—1993) — профессиональный рестлер и актёр болгарско-польского происхождения.
Стрёйкен, Карел (род. 1948) — нидерландский характерный актёр ростом 2,13 м.
Игорь и Гришка Богдановы (Igor et Grichka Bogdanoff; род. 1949) — французские близнецы русского происхождения, телеведущие-популяризаторы космической физики[7].
Биг Шоу (род. 1972) — американский рестлер и актёр ростом 2,13 м.
Макгрори, Мэттью (1973—2005) — американский актёр с ростом 2,29 м.
Валуев, Николай Сергеевич (род. 1973) — российский боксёр-профессионал и политик.
Великий Кали (род. 1972) — индийский рестлер, актёр, пауэрлифтер ростом 2,16 м.
Антониу Силва (род. 1979) — бразильский боец смешанных единоборств.

Секреция соматотропного гормона (соматотропина, СТГ) осуществляется гипофизом. В детском возрасте соматотропный гормон управляет процессами формирования костно-мышечного скелета и линейного роста, а у взрослых осуществляет контроль за углеводным, жировым, водно-солевым обменом веществ. Секреция гормона роста регулируется гипоталамусом, вырабатывающим специальные нейросекреты: соматолиберин (стимулирует выработку СТГ) и соматостатин (тормозит выработку СТГ).

В норме содержание соматотропина в крови колеблется в течение суток, достигая своего максимума в предутренние часы. У пациентов с акромегалией наблюдается не только повышение концентрации СТГ в крови, но и нарушение нормального ритма его секреции. Клетки передней доли гипофиза в силу различных причин не подчиняются регулирующему влиянию гипоталамуса и начинают активно размножаться. Разрастание клеток гипофиза приводит к возникновению доброкачественной железистой опухоли — аденомы гипофиза, усиленно продуцирующей соматотропин. Размеры аденомы могут достигать нескольких сантиметров и превышать размер самой железы, сдавливая и разрушая нормальные клетки гипофиза.

У 45%пациентов с акромегалией опухоли гипофиза вырабатывают только соматотропин, еще у 30% дополнительно продуцируют пролактин, у остальных 25%, кроме того, секретируют лютеинизирующий, фолликулостимулирующий, тиреотропный гормоны, А-субъединицу. В 99 % именно аденома гипофиза служит причиной акромегалии. Факторами, вызывающими развитие аденомы гипофиза, служат черепно-мозговые травмы, опухоли гипоталамуса, хроническое воспаление пазух носа (синусит). Определенная роль в развитии акромегалии отводится наследственности, так как заболевание чаще наблюдается у родственников.

В детском и подростковом возрасте на фоне продолжающегося роста хроническая гиперсекреция СТГ вызывает гигантизм, характеризующийся чрезмерным, но относительно пропорциональным увеличением костей, органов и мягких тканей. С завершением физиологического роста и окостенения скелета развиваются нарушения по типу акромегалии — диспропорциональное утолщение костей, увеличение внутренних органов и характерные нарушения обмена веществ. При акромегалии происходит гипертрофия паренхимы и стромы внутренних органов: сердца, легких, поджелудочной железы, печени, селезенки, кишечника. Разрастание соединительной ткани ведет к склеротическим изменениям этих органов, повышается угроза развития доброкачественных и злокачественных опухолей, в т. ч. эндокринных.

Избыточное содержание соматотропного гормона в крови вызывает у пациента следующие изменения:

Увеличение ушных раковин, кончика носа, губ, скул;
Огрубение черт лица;
Изменение прикуса в результате расхождения зубов и появления межзубного пространства;
Увеличение языка (при рассмотрении языка больного акромегалией можно отметить отпечатки зубов на нем);
Гипертрофия гортани и связок, в результате чего изменяется голос больного (хриплый и низкий);
Утолщение пальцев, увеличение размера черепа.

Все эти изменения в организме пациента происходят постепенно и незаметно, что заставляет его сменить головные уборы, перчатки и обувь на несколько размеров больше. Кроме этого, у больного наблюдается существенная деформация скелета: искривление позвоночного столба, изменение грудной клетки (становится бочкообразной формы), расширение промежутков между ребрами. Разрастается соединительная ткань на всех органах, что делает движения пациента скованными и ограниченными. Также, вследствие нарушения обменных процессов в организме, у больного акромегалией отмечается повышенное салоотделение и увеличение активности потовых желез.

За счет увеличения внутренних органов в размерах и объеме у пациента нарастает дистрофия мышц, что приводит к появлению у него слабости, утомляемости, быстрого снижения работоспособности. Быстро прогрессирует гипертрофия сердечной мышцы и сердечная недостаточность. По данным статистики, у трети больных акромегалией наблюдается повышенное артериальное давление и нарушение работы дыхательного центра, в результате чего часто случаются приступы апноэ (временной остановки дыхания).

Выраженные изменения наблюдаются и в органах половой системы. У женщин больных акромегалией наблюдаются нарушения менструального цикла, бесплодие, выделение молока из молочных желез, которое не связано с периодом лактации. Примерно у трети больных акромегалией мужчин наблюдается снижение полового влечения и эректильная дисфункция.

По мере прогрессирования заболевания и увеличения аденомы гипофиза в размерах клинические симптомы заболевания усугубляются: пациент жалуется на двоение в глазах, боязнь света, нарушения слуха, головокружения, парестезии и онемения конечностей.

Болезнь протекает в четырех стадиях, каждая из которых характеризуется определенными процессами.

На начальной преакромегалической стадии признаки очень слабы и редко выявляются. Диагностирование возможно исключительно по данным компьютерной томографии головного мозга и показателям уровня соматотропного гормона в крови.
На гипертрофической стадии симптомы акромегалии ярко выражены.
На опухолевой стадии появляются симптомы сдавливания, соседних с опухолью, отделов головного мозга. Повышается внутричерепное давление, появляются нервные и глазные нарушения.
Стадия кахексии – последняя фаза болезни, характеризуется истощением вследствие акромегалии.

Врач заподозрит данную патологию уже на основании жалоб пациента, данных анамнеза болезни (прогрессирующий в течение нескольких лет характер симптоматики) и результатах объективного обследования больного (при визуальном осмотре обратит внимание на увеличенные в размерах части тела, при пальпации обнаружит патологических размеров внутренние органы). С целью подтверждения диагноза пациенту будут назначены дополнительные методы диагностики:

уровень содержания в крови соматотропного гормона натощак и после приема глюкозы (у лица, страдающего акромегалией, уровень соматотропина будет повышен всегда – в том числе и натощак; после приема глюкозы уровень гормона определяют еще трижды – через 30 минут, 1,5 и 2 часа; в здоровом организме после приема глюкозы содержание соматотропного гормона в крови уменьшается, а в случае акромегалии наоборот, увеличивается);
реже проводят тесты с тирео- или соматолиберином, которые стимулируют выработку гормона роста, или тест с бромкриптином, подавляющим его секрецию у лиц, страдающих акромегалией;
определение инсулиноподобного ростового фактора – ИФР-1 (концентрация этого вещества в плазме крови отражает количество соматотропного гормона, выделенного за сутки; если ИФР-1 повышен – это достоверный признак акромегалии).

Определяя уровень соматотропина, важно помнить о том, что пик его секреции у здорового человека приходится на ночные часы, а в случае акромегалии этот пик отсутствует.

Подтверждают диагноз акромегалии результаты инструментального метода исследования – рентгенографии черепа: на снимке будет визуализироваться увеличенное в размерах турецкое седло. Чтобы увидеть непосредственно аденому гипофиза, больному проводят компьютерную или магнитно-резонансную томографию.

В случае жалоб больного на ухудшение зрения, ему назначают консультацию офтальмолога. При обследовании последний обнаружит характерное для акромегалии сужение зрительных полей. Если пациент предъявляет жалобы, свойственные патологии конкретного внутреннего органа, дополнительные методы исследования ему назначают индивидуально.

Дифференциальный диагноз в случае подозрения на акромегалию следует проводить с гипотиреозом и болезнью Педжета.

Акромегалии (см. фото) – своеобразный внешний вид больного. Основные симптомы акромегалии состоят в изменении внешнего вида больного и величины различных отделов тела:

Опасность акромегалии в ее осложнениях, которые наблюдаются со стороны практически всех внутренних органов. Частые осложнения:

нервные расстройства;
патологии эндокринной системы;
мастопатия;
миомы матки;
синдром поликистоза яичников;
полипы кишечника
ишемическая болезнь;
сердечная недостаточность;
артериальная гипертензия.

Что касается кожных покровов, то происходят такие процессы:

огрубение кожных складок;
бородавки;
себорея;
повышенная потливость;
гидраденит.

Нарушения зрительных и слуховых функций, характерные для данной патологии, могут стать причиной полной глухоты и слепоты пациента. Причем эти изменения будут носить необратимый характер!

Акромегалия многократно повышает риски появления опухолевых злокачественных новообразований, а также различных патологий внутренних органов. Еще одно опасное для жизни больного осложнение акромегалии – это синдром остановки дыхания, который, в основном, происходит в состоянии сна.

Именно поэтому пациент, желающий сберечь свою жизнь, при проявлении первых же признаков, указывающих на акромегалию, должен обратиться за профессиональной помощью к квалифицированному специалисту — эндокринологу!

Основных методов лечения этой болезни три. Это медикаментозное лечение акромегалии, лучевая терапия и хирургическое вмешательство. Лечение необходимо проводить у квалифицированного врача.

Медикаментозное лечение акромегалии осуществляется двумя группами препаратов, которые подавляют синтез СТГ.

Соматостатин – вещество-гормон, которое продуцирует гипоталамус и дельта-клетки в поджелудочной железе. Он угнетает секрецию соматотропного рилизинг-гормона в гипоталамусе, а также продукцию СТГ в передней доле гипофиза.

К препаратам этой группы относятся сандостатин (октреотид), сандостатин-ЛАР (октреотид-ЛАР) и соматулин (ланреотид).

Лечение акромегалии аналогами соматостатина способствует быстрому регрессу симптомов болезни, к снижению уровня соматотропина. Уменьшаются размеры опухоли.

Лекарственные препараты этой группы при акромегалии используют в четырех случаях:

Как первичное лечение. Особенно это касается людей пожилых и тех, кто отказался от операции либо имеет к ней противопоказания;
Предоперационная терапия для быстрого устранения клинических симптомов, уменьшения объема существующей опухоли и последующего ее удаления;
У пациентов, которым проведена лучевая терапия, в комплексе с ней, для достижения положительного, более эффективного результата;
При неэффективности хирургического вмешательства.

Соматостатин – это гормон, поэтому действие его системное, то есть на весь организм. Для уменьшения риска развития побочных явлений назначать эти препараты должен врач, индивидуально для каждого пациента.

Аналоги соматостатина – наиболее применяемая группа препаратов для медикаментозного лечения описываемой болезни.

Препараты этой группы хоть и снижают уровень СТГ, особенно если у больного наблюдается смешанная опухоль, но адекватного контроля над болезнью, используя только их, добиться сложно.

При акромегалии используют такие агонисты дофамина как, бромокриптин, абергин, хвинаголид, каберголин.

В настоящее время агонисты дофамина для лечения описываемой болезни используют, если имеет место смешанная опухоль, а также при умеренной функциональной активности соматотропиномы или недостаточной эффективности аналогов соматостатина.

К другим методам лечения, как уже говорилось, относится хирургическое удаление опухоли и лучевая терапия. Используется также криодеструкция опухолей.

Также обязательно проводится и симптоматическая терапия, лечение возникших вторично патологий. Например, применяются болеутоляющие препараты для устранения головной боли, гипотензивные – для снижения артериального давления, сахароснижающие – при появлении симптомов сахарного диабета и т. д.

Лечение при акромегалии должно быть комплексным и под чутким надзором врача.

В целях предупреждения развития акромегалии медики советуют придерживаться следующих рекомендаций.

избегать травматических повреждений головы;
своевременно пролечивать заболевания инфекционного характера;
обращаться к врачу при нарушениях обменных процессов;
тщательно лечить заболевания, поражающие органы дыхательной системы;
периодически сдавать анализы на показатели соматотропина в профилактических целях.

Акромегалия — редкое и опасное заболевание, чреватое целям рядом осложнений. Однако, своевременная диагностика и грамотное, адекватное лечение позволяет добиться стойкой ремиссии и вернуть пациента к полноценной, привычной жизни!

Исходом заболевания является истощение (кахексия). При отсутствии соответствующего лечения, при неблагоприятном течении и раннем начале (в молодом возрасте) продолжительность жизни больных составляет 3-4 года. При медленном развитии и благоприятном течении человек может прожить от 10 до 30 лет.

При своевременном лечении прогноз для жизни благоприятный, возможно выздоровление. Трудоспособность больных ограничена.

источник

Акромегалия – это редкое гормональное заболевание, которое развивается из-за повышенной выработки гормона роста гипофизом человека.

Почти всегда причиной акромегалии является доброкачественная опухоль гипофиза. Избыток гормона роста вызывает утолщение кожи, усиленный рост скелета и органов, укрупнение черт лица.

Акромегалия возникает во взрослом возрасте, обычно после 30 лет. У растущих детей избыток гормона роста может вызвать состояние, называемое гигантизмом. Оно приводит к аномально высокому росту.

Из-за того что акромегалия встречается редко и физические изменения развиваются очень медленно, эту болезнь зачастую не распознают. В то же время невылеченная акромегалия может приводить к серьезным заболеваниям и преждевременной смерти. Существующие сегодня методы лечения позволяют снизить риск осложнений и существенно уменьшить выраженность симптомов.

Источником выработки гормона роста почти всегда является гипофиз – маленькая структура, расположенная у основания головного мозга позади носа. Гормон роста – это лишь один из нескольких важных гормонов, которые производит гипофиз.

Гормон роста играет важную роль в регенерации и росте костей и других тканей, он стимулирует выработку в печени другого гормона, который называется инсулиноподобный ростовой фактор (IGF-1).

У взрослых опухоли почти всегда являются причиной избыточной выработки гормона роста.

Опухоли могут быть разными:

1. Опухоли гипофиза. Большинство случаев акромегалии вызвано доброкачественной опухолью (аденомой) гипофиза. Кроме повышенной выработки гормона, эти опухоли могут сдавливать соседние мозговые структуры, вызывая головные боли, нарушение зрения и другие неврологические симптомы.

2. Опухоли других органов. В редких случаях доброкачественные опухоли или рак в других частях тела (легкие, поджелудочная железа, надпочечники) становятся причиной акромегалии. Эти опухоли могут производить гормон роста наряду с гипофизом. В других случаях они вырабатывают особый рилизинг-гормон, который стимулирует сам гипофиз.

Одним из наиболее частых симптомов акромегалии является увеличение рук и ступней. Человек может отмечать, что ему больше не подходит обручальное кольцо или любимая обувь. Также могут быть жалобы на боль в спине и суставах.

Акромегалия может вызывать постепенные изменения черт лица, такие как увеличение носа, утолщение губ, расширение щелей между зубами, выступание челюсти. Акромегалия очень медленно прогрессирует, поэтому симптомы болезни могут оставаться незамеченными до 10 лет и более. Иногда люди случайно замечают изменения в своем облике по сравнению со старыми фотографиями.

Типичные признаки и симптомы акромегалии включают:

• Увеличение рук и ступней.
• Укрупнение черт лица.
• Выпячивание нижней челюсти.
• Толстая и жирная кожа.
• Сильный запах пота и кожи.
• Маленькие кожные наросты.
• Утомляемость и мышечная слабость.
• Глубокий и грубый голос из-за увеличения голосовых связок и синусов.
• Сильный храп и ночные пробуждения из-за нарушения дыхания во сне (апноэ сна).
• Нарушения зрения (двоение в глазах, нечеткое зрение).
• Головные боли.
• Увеличенный язык.
• Боль в спине.
• Боль и ограничение подвижности суставов.
• Нарушения менструального цикла у женщин.
• Пониженное либидо и эректильная дисфункция.
• Увеличение печени, сердца, почек, селезенки и других органов.
• Бочкообразная грудная клетка.

Если вы замечаете любые постепенно прогрессирующие изменения в своей внешности, будет не лишним проконсультироваться с врачом. Акромегалия развивается медленно, даже члены вашей семьи могут не заметить физических изменений, постепенно привыкнув к вашему облику. В то же время быстрая постановка диагноза очень важна, потому что за этой болезнью может стоять опухоль мозга или рак в других частях тела. Без лечения акромегалия может приводить к серьезным, необратимым последствиям.

Первым шагом при выявлении акромегалии будет внимательное изучение истории болезни и физический осмотр.

Затем врач может порекомендовать такие исследования:

1. Измерение уровня инсулиноподобного ростового фактора. Как уже говорилось, гормон роста стимулирует продукцию IGF-1 в печени. Именно это можно определить при помощи анализов крови.

2. Измерение уровня гормона роста до и после приема глюкозы. При этом тесте врач будет брать анализы крови до и после употребления богатого сахаром (глюкозой) напитка. В норме прием глюкозы приводит к падению уровня гормона роста. Но если организм вырабатывает слишком много этого гормона, то даже после теста с глюкозой его уровень останется повышенным.

3. Визуализация. После подтверждения акромегалии предыдущими тестами врач может порекомендовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) или компьютерную томографию (КТ) мозга, чтобы выявить опухоль гипофиза. Если причиной является другая опухоль, то будут назначены дополнительные исследования.

Врачи лечат акромегалию, вызванную опухолью гипофиза, хирургическими методами, облучением и медикаментами. План лечения зависит от возраста больного, размера и расположения опухоли, общего состояния здоровья. Целью терапии является возвращение уровня гормона роста и инсулиноподобного ростового фактора к норме, а также предотвращение серьезных осложнений. При успешном лечении разрастание мягких тканей может постепенно пойти на убыль. Лечение не способно обратить вспять увеличение костей, но оно предотвратит их дальнейший рост.

Если акромегалия вызвана опухолью вне гипофиза, то лечение будет направлено на устранение этой опухоли – практически это будет лечение определенного вида рака.

Врач может удалить опухоль гипофиза методом транссфеноидальной хирургии. При этой процедуре, названной в честь одного из синусов – воздушных карманов позади носа, хирург удалит опухоль через минимальный разрез в задней стенке носа.

Транссфеноидальная хирургия сложна, поэтому очень важно, чтобы операцию проводили опытные хирурги. Исследования показывают, что у более опытных хирургов исход таких операций намного лучше.

Успешное удаление опухоли может быстро вернуть уровень гормонов к норме и облегчит давление, которое опухоль оказывала на мозговые структуры. Но даже самый лучший хирург не в состоянии удалить все клетки опухоли, а неполное удаление иногда приводит к тому, что уровень гормонов после операции остается высоким. Поэтому после операции может быть назначено облучение или химиотерапия.

Если оперировать опухоль невозможно или очень рискованно, то врач может назначить медикаментозное лечение. Больному может понадобиться прием некоторых препаратов до конца жизни.

Лекарства, используемые при лечении акромегалии, включают:

1. Аналоги соматостатина. Препараты окреотид (Сандостатин) и ланреотид (Соматулин Депо) являются синтетическими аналогами соматостатина – вещества, которое подавляет выработку гормона роста. Эти препараты могут понижать уровень гормона роста в крови, а со временем могут и сокращать размеры опухоли.

2. Антагонисты рецепторов гормона роста. Препарат пегвизомант (Сомаверт) блокирует эффекты гормона роста на клетки организма. Этот препарат вводят ежедневно в виде подкожных инъекций. Сомаверт нормализует уровень инсулиноподобного ростового фактора и облегчает симптомы у большинства больных акромегалией, но не уменьшает размеры опухоли гипофиза.

3. Агонисты дофамина. Препараты карбеголин (Достинекс) и бромокриптин по-другому действуют на выработку гормона, а также уменьшают размер опухоли. Оба препарата могут приниматься в виде таблеток, но они эффективны у гораздо меньшего количества больных, чем аналоги соматостатина и антагонисты рецепторов гормона роста. В США агонисты дофамина иногда назначают параллельно с аналогами соматостатина.

Врач может порекомендовать лучевую терапию для уничтожения клеток опухоли, которые остались после операции. Этот метод применяют и самостоятельно, если медикаменты не помогают, а операция по определенной причине невозможна. Но могут потребоваться годы и многочисленные курсы лечения, чтобы облучение принесло результат.

Отдельно стоит отметить метод стереотактической радиохирургии, при котором опухоль облучают одновременно из нескольких направлений точно сфокусированными лучами. Этот метод дает возможность доставить высокую дозу радиации прямо в опухоль, ограничив при этом облучение окружающих здоровых тканей. Недостатком является дороговизна этого метода. Даже в Соединенных Штатах только ограниченное число медицинских центров может позволить себе такие процедуры.

После лечения акромегалии больному потребуется постоянное наблюдение и периодическая сдача анализов. Это наблюдение будет длиться всю оставшуюся жизнь, поскольку опухоль может в любое время начать вновь расти.

Кроме того, акромегалия статистически связана с риском предраковых полипов кишечника, поэтому время от времени больному нужно делать колоноскопию, чтобы вовремя обнаружить проблему.

Прогрессирование акромегалии может привести к таким осложнениям:

• Высокое артериальное давление (гипертония).
• Заболевания сердца (кардиомиопатия).
• Поражение суставов (артрит).
• Сахарный диабет.
• Полипы кишечника.
• Обструктивное апноэ сна.
• Запястный туннельный синдром.
• Подавление выработки других гормонов гипофиза.
• Доброкачественные опухоли матки.
• Сжатие спинного мозга.
• Потеря зрения.

Раннее лечение акромегалии может предотвратить эти осложнения. При отсутствии лечения болезнь может приводить к инвалидности и преждевременной смерти.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

источник

Акромегалия представляет собой заболевание, сопровождающееся избыточным увеличением размеров кистей, стоп и всех «оконечностей» организма под влиянием повышенной секреции гормона роста, или соматотропного гормона (СТГ), передней долей гипофиза. Эпидемио

Эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость акромегалией составляет 3,3–4,5 случая в год на 1 млн человек, тогда как ее распространенность колеблется в более широких пределах, приближаясь к 44–69 случаям на 1 млн человек.

Развитие заболевания примерно в 99% всех случаев обусловлено избыточной секрецией СТГ макроаденомой гипофиза, а также эктопией гипофиза (остатки кармана Ратке, задняя глотка, основная кость, сфеноидальный синус). Помимо этого, повышенная секреция СТГ может быть следствием секреции соматолиберина (гипоталамическая секреция соматолиберина при различных поражениях гипоталамуса), эктопированной секреции соматолиберина (аденома поджелудочной железы, бронхогенный рак, карциноид), эктопированной секреции гормона роста (рак легкого и др.) и выступать в качестве одного из компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН-1).

Заболевание чаще развивается в зрелом возрасте (30–50 лет), незначительный перевес при этом наблюдается у лиц женского пола; очень редко акромегалия наблюдается у детей. Клинические признаки болезни развиваются медленно: как правило, с момента появления первых симптомов и до установления диагноза проходит от 4 до 10 лет. Как показано в многочисленных публикациях, в последнее время период от появления первых клинических симптомов и признаков заболевания до установления диагноза несколько сократился.

Жалобы больных акромегалией разнообразны: общая слабость, разбитость, снижение трудоспособности, потливость, головная боль, различная по своему характеру и интенсивности. Изредка головные боли очень сильные, упорные, доводящие больного до исступления. Они локализуются обычно в лобно-височных областях, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок и связаны с давлением опухоли гипофиза на диафрагму турецкого седла, иногда с натяжением твердой мозговой оболочки в местах прикрепления ее к костям черепа или с повышением внутричерепного давления. Помимо перечисленных выше жалоб, имеют место повышенная сонливость, плохая переносимость повышенной температуры окружающей среды, умеренное повышение массы тела.

В некоторых случаях единственной жалобой больных является изменение внешнего облика (увеличение носа, ушных раковин, кистей, стоп). Иногда мотивом для обращения к врачу являются нарушение половой функции, мочекаменная болезнь или появление признаков сахарного диабета. Частота встречаемости субъективных признаков акромегалии при обращении к врачу следующая:

увеличение кистей и стоп — 100%,
изменение внешности — 100%,
головная боль — 80%,
парестезии — 71% ,
боли в суставах и спине — 69%,
потливость — 62%,
нарушения менструального цикла — 58%,
общая слабость и снижение трудоспособности — 54%,
увеличение веса — 48%,
снижение либидо и потенции — 42%,
нарушение зрения — 36%,
сонливость днем — 34%,
гипертрихоз — 29%,
сердцебиение и одышка — 25%.

При осмотре больного обращают на себя внимание огрубение черт лица, увеличение кистей и стоп, кифосколиоз, изменения волос, кожи. В результате увеличения надбровных дуг, скуловых костей и подбородка лицо больного приобретает суровый вид. Мягкие ткани лица гипертрофируются, что приводит к увеличению носа, ушей, губ. Кожа утолщается, появляются глубокие складки (особенно на затылке); как правило, поверхность кожи жирная (жирная себорея). Увеличиваются язык и межзубные промежутки (диастема), развивается прогнатизм, нарушающий прикус. Отмечается рост костей черепа, особенно лицевого отдела. Кисти широкие, пальцы утолщены и кажутся укороченными. Кожа на кистях также утолщена, особенно на ладонной поверхности. Стопы увеличиваются в ширину, а из-за роста пяточной кости — в длину, в связи с чем увеличивается размер обуви. Кожа конечностей утолщена, жирная и влажная, часто с обильным гипертрихозом. Часто возникают парестезии и чувство онемения пальцев. Cравнительно часто развивается туннельный синдром карпального канала как результат сдавления срединного нерва в области запястья. Увеличение объема мягких тканей и изменения надкостницы приводят к сужению ложа срединного нерва. В далеко зашедших случаях возникают различной степени тяжести деформации скелета. Степень распространенности признаков акромегалии, выявляемых при обследовании, следующая: увеличенные кисти и стопы — 100%, укрупнение черт лица — 100% (диастема — 72%, прогнатизм — 19%), отечность мягких тканей — 100%, наличие аденомы гипофиза — 100%, увеличение щитовидной железы — 65% (зоб — 41%), проксимальная миопатия — 55%, туннельный синдром карпального канала — 41%, гиперпролактинемия — 40%, сужение полей зрения — 40%, повышенная влажность и «жирность» кожи — 39%, сниженная гонадотропная секреция — 37%, повышение АД — 31%, нарушенная толерантность к глюкозе — 30% (клинический диабет — 29%), снижение функции коры надпочечников — 24%, деформация скелета и суставов — 21%, снижение уровня тироксина в крови — 14%, почечнокаменная болезнь — 12%, ИБС — 9%, галакторея — 8%.

Лечебные мероприятия при акромегалии направлены на устранение повышенной секреции СТГ гипофизом, уменьшение проявления клинических симптомов и устранение таких симптомов заболевания, как головная боль, нарушение полей зрения и др. Это достигается с помощью оперативного удаления аденомы гипофиза, облучения межуточно-гипофизарной области, имплантации в гипофиз радиоактивного иттрия, золота или иридия, криогенного разрушения гипофиза и медикаментозной терапии (агонисты дофамина и аналоги соматостатина).

Хирургическое лечение акромегалии проводится в тех случаях, когда для операции имеются следующие показания: нарушения со стороны зрения и неврологические расстройства, сильные головные боли и дальнейшее прогрессирование заболевания, не купируемое иными лечебными мероприятиями. В последние годы благодаря широкому внедрению метода транссфеноидальной микрохирургии аденом гипофиза круг показаний к оперативному лечению при акромегалии расширился. Этот метод позволил визуализировать опухоль гипофиза, избегать возможного повреждения перекреста зрительных нервов и производить полную резекцию аденомы. Поэтому транскраниальные методы удаления аденомы гипофиза, сопровождающиеся значительной летальностью, в настоящее время практически не применяются. Они задействуются лишь в случаях обширного супраселлярного распространения опухоли гипофиза. По данным различных авторов, успешное удаление аденомы со снижением базального уровня СТГ ниже 5 нг/мл наблюдается у 80–90% оперированных больных. Различные осложнения: преходящий несахарный диабет, ринорея, синусит, менингит, парез черепных нервов и др. — встречаются менее чем у 5% оперированных, а по данным P. Nomikos и соавторов (2005) — менее чем у 2%, тогда как летальность составляет 0,1%. Недостаточность гонадотропной, тиреотропной и адренокортикотропной функций гипофиза различной степени встречается у 3–60% оперированных больных. С учетом вышеперечисленных положительных эффектов хирургического лечения акромегалии этот вид терапии по праву может считаться методом выбора (P. Nomikos и соавт., 2005), так как он характеризуется высокой эффективностью, возможностью быстрого снижения содержания гормона роста в крови, низкой летальностью и малым числом рецидивов.

Наиболее распространенным методом консервативного лечения акромегалии является облучение гипофиза, которое в большинстве случаев дает хорошие результаты. Ионизирующая радиация для лечения акромегалии применялась в течение десятков лет до того, как были разработаны методы микрохирургии. Эозинофильные опухоли гипофиза более чувствительны к рентгенотерапии по сравнению с хромофобными опухолями и краниофарингиомой. Для этих целей применяют традиционную рентгенотерапию и телегамматерапию, которая имеет преимущества по сравнению с рентгенотерапией. Общая доза облучения гипофиза на курс составляет 4500–5000 рад (45–50 грей), которое проводится 5 раз в неделю с четырех полей в течение 4–5 нед (дробно-интенсивная методика облучения). Во время облучения могут появиться признаки отека мозга.

В этих случаях необходимо несколько снизить разовую дозу облучения и назначить дегидратационную терапию. Эффективность терапии достигает 75%. К сожалению, после рентгенотерапии базальная секреция СТГ не возвращается до нормы, а остается умеренно повышенной при отсутствии клинических признаков прогрессирования заболевания.

В последние годы для облучения гипофиза используется облучение тяжелыми a-частицами или высокоэнергетическим протоновым пучком, которые высвобождают энергию в области аденомы гипофиза и почти не оказывают повреждающего влияния на другие ткани (кожа, кости черепа, мозговая ткань). С помощью протонового пучка доза облучения на опухоль гипофиза может составлять до 80–120 грей при однократном облучении. Эффективность терапии при этом значительно возрастает, и более 80% больных через 5 лет после облучения имеют базальный уровень СТГ ниже 10 нг/мл. Гипопитуитаризм у таких больных встречается реже по сравнению с пациентами, для лечения которых применялась традиционная рентгенотерапия.

Разработка стереотаксических методов позволила осуществлять имплантацию радиоактивного золота, иттрия или иридия в гипофиз c использованием трансэтмоидального, трансназального доступа. Чаще для этих целей применяется радиоактивный иттрий. Количество введенного иттрия зависит от размера опухоли, что определяется с помощью серии рентгенотомограмм. Форма и размер гранул радиоактивного иттрия соответствуют индивидуальным особенностям величины аденомы, при этом учитывается, что зона некроза вокруг гранулы иттрия составляет до 1 см. Как правило, в этом случае разрушаются не только эозинофильные, но и другие клетки гипофиза, приводя к недостаточности секреции других гормонов передней доли гипофиза. Данный метод не нашел широкого распространения в связи с частыми осложнениями (менингиты, гипофизарные абсцессы, постоянное истечение ликвора, повреждения зрительного нерва).

Криогипофизэктомия осуществляется жидким азотом, который имеет температуру 180°C, что позволяет полностью разрушать гипофиз. Побочные явления вмешательства (несахарный диабет, нарушения зрения) носят преходящий характер.

Для лечения гигантизма, который сопровождается гиперсекрецией СТГ и наличием аденомы гипофиза, также применяются перечисленные выше методы.

В медикаментозной терапии в начальных стадиях заболевания и при торпидном его течении применяют препараты, которые являются антагонистами по отношению к действию СТГ на периферии (эстрогены), или лекарственные средства, которые незначительно угнетают секрецию СТГ (прогестерон, медроксипрогестеронацетат, хлорпромазин). К настоящему времени перечисленные препараты практически не применяются. Более выраженное ингибирующее действие на высвобождение СТГ аденомой гипофиза оказывают агонисты дофамина (L-ДОФА) и в большей степени бромокриптин (парлодел и отечественный препарат абергин). Парлодел назначается в суточной дозе 10–25 мг. Учитывая тот факт, что в первые дни приема препарата могут возникать побочные явления в виде тошноты, гипотонии и др., парлодел рекомендуют принимать, начиная с небольших доз: первый день — 1,25 мг (половина таблетки), в последующие 4 дня дозу препарата увеличивают до 10 мг в день и к концу недели больной принимает 20–25 мг в день (по 2 таблетки) 4 раза в день с интервалом в 6 ч, во время еды. Эффективность терапии оценивают не ранее чем через месяц непрерывного лечения. В некоторых случаях доза парлодела может быть увеличена до 30 и даже 40–60 мг в сутки. У 70–90% больных имеется клиническое улучшение симптомов заболевания, а снижение гормона роста в сыворотке крови отмечается у 50–70% прошедших курс лечения пациентов. Однако уровень СТГ в крови редко опускается ниже 5 нг/мл, причем в случае отмены приема парлодела нередко вновь отмечается повышение содержания гормона роста в крови. Поэтому парлодел чаще используется при симптоматической терапии после хирургического вмешательства или после применения одного из видов лучевого лечения. В связи с тем что абергин состоит из двух изомеров: 2-бром-α-эргокриптина и 2-бром-β-эргокриптина мезилата, а для последнего характерно более медленное всасывание из кишечника, — происходит более длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в органах и тканях с сохранением длительного ингибирующего эффекта на секрецию СТГ. Таблетка абергина содержит 4 мг активного вещества, а суточная доза составляет 8–20 мг. Помимо парлодела, для лечения акромегалии применяются и другие агонисты дофамина (метизергид, лерготрил, перголид, лизурид и каберголин).

Агонистом дофамина является также норпролак (хинаголид), не относящийся к производным спорыньи. Он обладает большим сродством к D₂-дофаминовым рецепторам и оказывает хороший эффект в случае резистентности к препаратам — производным спорыньи. Препарат назначается от 0,15 до 0,3 мг 2 раза в день во время еды.

Более эффективными и патогенетическими средствами, применяемыми для лечения акромегалии, являются соматостатин и его аналоги. Ген соматостатина локализуется на 3q28 хромосоме, который экспрессируется во многих тканях (мозг, гипоталамус, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), поджелудочная железа). В тканях организма соматостатин существует в виде белка, состоящего из 14 или 28 аминокислотных остатков. Соматостатин обладает эндокринным, аутокринным или паракринным механизмом действия, в зависимости от места его синтеза. Биологическое действие соматостатина опосредуется через специфический G-белок, который отличается во всех известных пяти типах рецепторов к соматостатину, локализующихся в ЖКТ и ЦНС. Основным эндокринным эффектом соматостатина является угнетение секреции пептидных гормонов в гипофизе и ЖКТ (гормон роста, тиреотропный гормон (ТТГ), инсулин и глюкагон). Влияние соматостатина на ингибирование секреции СТГ осуществляется через рецепторы к соматостатину 2-го и 5-го типов. Инфузия соматостатина быстро нормализует секрецию СТГ у больных акромегалией. Однако в связи с непродолжительностью действия (период полураспада составляет около 3 мин), после окончания инфузии соматостатина уже через несколько часов секреция гормона роста восстанавливается до уровня, наблюдаемого до лечебной процедуры. Поэтому соматостатин не используется для лечения акромегалии.

Получение аналогов соматостатина, и в частности октреотида (сандостатин), у которого период полураспада в сыворотке крови составляет около 90 мин, изменило отношение к возможности медикаментозного лечения акромегалии. Длительность ингибирующего действия на высвобождение СТГ составляет как у здоровых, так и у больных акромегалией более 8 ч. При подкожном введении сандостатина он ингибирует высвобождение гормона роста более чем в 20 раз сильнее, чем это наблюдается при использовании соматостатина. И второе преимущество сaндостатина заключается в том, что он более чем в 22 раза сильнее угнетает секрецию СТГ, чем инсулина. У соматостатина влияние на ингибирование секреции инсулина выражено значительно сильнее. Таким образом, у сандостатина более выражена селективность влияния на секрецию гормона роста. Результаты международного многоцентрового исследования (A. G. Harris и соавт., 1988), в ходе которого были проанализированы данные лечения 178 больных, показали, что у 88% больных имелись клинические признаки уменьшения различных проявлений акромегалии. Так, снижение парестезии отмечалось у 87% больных, уменьшение интенсивности головной боли — у 84%, мышечной слабости — у 72%, проявлений туннельных симптомов — у 71% пациентов, потливости — у 67%, сонливости — у 65%, уменьшение отечности мягких тканей — у 61%, нейропатии — у 61%, артралгии (остеоартритов) — у 58%, окружности пальца кисти (по кольцу) — у 55%, уменьшение кистей и стоп — у 51% больных, улучшение черт лица — у 45%, ослабление гипертрихоза (гирсутизма) — у 23% пациентов. У некоторых больных при лечении соматостатином в течение 6 мес размеры языка уменьшились вдвое. Размер опухоли гипофиза сократился на 20–80% у 1/3 обследованных больных, что было подтверждено исследованиями с применением магнитно-резонансной томографии. Снижение уровня СТГ и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в сыворотке крови более чем на 50% отмечалось у всех леченых больных, а почти у половины содержание гормона роста было ниже 5 нг/мл.

Читайте также: Человек с акромегалией

Наш опыт применения сандостатина для лечения больных акромегалией полностью согласуется с представленными данными. Сандостатин назначают по 100 мкг подкожно 3 раза в день. Следует отметить, что у некоторых больных эффективная доза препарата (нормализующая секрецию СТГ) составляет 100 мкг в сутки, тогда как у других необходимо увеличивать ее до 1000 и даже 1500 мкг в сутки (G. Sassolas и соавт., 1989), что связано с гетерогенностью и количеством рецепторов к соматостатину на мембранах клеток аденомы гипофиза. Показано также, что у ряда пациентов более выраженное угнетение секреции СТГ наступает при комбинированной терапии сандостатином и парлоделом. Лечение сандостатином может сопровождаться различной степени выраженности побочными явлениями в виде снижения аппетита, тошноты, рвоты, болей в животе, повышенного газообразования в кишечнике, частого стула, диареи, стеатореи; реже наблюдаются растяжение живота, сильная боль в эпигастральной области. Выраженность перечисленных побочных явлений со стороны ЖКТ снижается, если до и после инъекции сандостатина в течение нескольких часов исключить прием пищи. Несмотря на то, что введение сандостатина ухудшает постпрандиальную толерантность к глюкозе, персистирующая гипергликемия при длительном применении сандостатина встречается редко. Сандостатин угнетает сократимость желчного пузыря, и в 10–15% случаев у пациентов выявляется желчнокаменная болезнь, которая, как правило, протекает бессимптомно. Для снижения риска образования камней в желчном пузыре, а также развития других побочных явлений рекомендуется осуществлять инъекции сандостатина через 2–3 ч после приема пищи. В отличие от сандостатина, назначаемого 3 раза в сутки подкожно, сандостатин длительного действия (сандостатин ЛАР) — при внутримышечном его применении (20–30 мг) оказывает терапевтический эффект в течение 30 дней. С учетом влияния сандостатина на уменьшение размеров аденомы его применение целесообразно перед проведением хирургического лечения. Препарат показан в случаях рецидива или при неэффективности проведенного лучевого лечения акромегалии. При акромегалии, вызванной эктопированной секрецией СТГ или соматолиберина, необходимо выявление первичной опухоли, ставшей причиной развития заболевания, и ее хирургическое удаление, что приводит к ремиссии заболевания.

За последнее время появились работы, посвященные клиническому применению ланреотида и вапреотида (нового аналога соматостатина) с целью лечения акромегалии (I. Heron и соавт., 1993). Ланреотид (соматулин) (по 30 мг каждые 2 нед), как и сандостатин, вызывает снижение на 60% содержания инсулина в сыворотке крови (T. Wolthers и соавт., 1994). Одновременно отмечается дозозависимое увеличение уровня белка-1, связывающего ИФР. Длительность биологического влияния этого нового аналога соматостатина позволила авторам сделать заключение о перспективах применения этого препарата, а также сандостатина при различных заболеваниях, включая акромегалию. Эффективность проводимого лечения акромегалии, наступление и длительность стабилизации заболевания оценивались с помощью пробы с тиролиберином или при проведении глюкозотолерантного теста. Восстановление и нормализация реакции высвобождения гормона роста на эти вещества свидетельствуют о сохраняющейся ремиссии болезни. Разработан длительно действующий препарат соматулин (ланреотид), ингибирующее действие которого наблюдается около 30 дней. Описаны два случая успешного применения длительно действующего препарата ланреотида с целью терапии акромегалии. Развитие заболевания у обоих пациентов было обусловлено бронхогенными карциноидами, которые секретировали соматолиберин (J. Krassowski и соавт., 1997; M. R. Drange и S. Melmed, 1998).

Соматостатин и его аналоги (сандостатин ЛАР, октреотид и ланреотид) проявляют биологическое воздействие на секрецию гормона роста через взаимодействие с высокочувствительными специфическими рецепторами. В настоящее время различают пять подтипов таких рецепторов, локализованных на мембранах соматотрофов. Терапевтическая эффективность аналогов соматостатина при акромегалии неодинакова, что связано с морфологической структурой соматотропина и наличием тех или других подтипов рецепторов к соматостатину.

В этой связи большой научный и клинический интерес представляет исследование P. Jaquet и соавторов (2000), в ходе которого изучалась способность различных аналогов соматостатина ингибировать секрецию СТГ и пролактина в соматотропиномах in vitro. С этой целью была изучена экспрессия пяти подтипов рецепторов к соматостатину в культуре 15 аденом гипофиза больных акромегалией. Установлено, что в аденомах гипофиза больных акромегалией, секретирующих СТГ, отмечается преимущественная экспрессия рецепторов к соматостатину 2-го и 5-го типов, а в аденомах смешанного типа, секретирующих как СТГ, так и пролактин, экспрессируются рецепторы к соматостатину 1, 2 и 5-го типов. Рецепторы 2-го типа преимущественно участвуют в угнетении секреции СТГ, тогда как рецепторы 5-го типа опосредуют ингибирование секреции пролактина. Препараты соматостатина-14, соматостатина-28, октреотида, новых аналогов соматостатина BIM 23197 и BIM 23268 обладают различной селективностью к рецепторам соматостатина 2-го и 5-го типов, чем и объясняется различная эффективность изученных препаратов соматостатина и его аналогов на секрецию СТГ и пролактина. Аналоги соматостатина BIM 23197 и BIM 23268 вызывают более выраженное угнетение секреции пролактина по сравнению с октреотидом. Нативные препараты соматостатина более эффективны и «аккуратны», чем октреотид или ланреотид, когда речь идет о контроле гиперсекреции аденом при акромегалии. Полученные данные показывают, что терапевтическая эффективность различных агонистов соматостатина зависит от наличия в аденоме гипофиза рецепторов к соматостатину, и в частности рецепторов 2-го и 5-го типов.

Проводимая в настоящее время медикаментозная терапия акромегалии аналогами соматостатина или агонистами дофамина направлена на блокаду секреции СТГ гипофизарной аденомой. Несмотря на различные механизмы действия указанных препаратов, в некоторых случаях медикаментозная терапия остается неэффективной. Более того, у отдельных пациентов после применения ионизирующей радиации или гипофизэктомии секреция гормона роста остается повышенной даже в условиях применения различных лекарственных препаратов, относящихся к аналогам соматостатина и агонистам дофамина. Недавние сообщения вселяют оптимизм в отношении возможности добиться стабилизации заболевания в таких необычных резистентных случаях, когда хирургические и медикаментозные методы лечения оказываются неэффективными.

Большая надежда возлагается на новые аналоги соматостатина, и в частности новый «химерический» соматостатин/дофамин-рецепторный лиганд BIM 23A387, который in vitro является более выраженным ингибитором секреции СТГ по сравнению с комбинированным применением агонистов дофамина и аналогов соматостатина (A. Saveanu и соавт., 2002). Еще больший интерес в отношении терапевтического применения представляет соединение SOM 230, являющееся аналогом соматостатина и обладающее высокой аффинностью к рецепторам соматостатина 1, 2, 3 и 5-го типов (C. Bruns и соавт., 2002).

Новым этапом в лечении акромегалии следует считать разработку препаратов, действующих на уровне рецепторов. Биологическое воздействие гормона роста зависит от нескольких этапов, начинающихся после взаимодействия гормона со своим рецептором. Комплексирование СТГ с рецептором вызывает функциональную димеризацию двух идентичных поверхностей рецептора, что способствует трансдукции биологического сигнала и генерации ИФР-1. В 1997 г. был разработан аналог гормона роста, названный пегвисомантом. Он представляет собой конъюгацию полиэтиленгликолевых фрагментов 4 и 5 kDa с аминокислотным остатком лизином.

P. J. Trainer и соавторы (2000) cообщили об успешном применении с целью лечения акромегалии пегвисоманта — препарата, который является антагонистом рецепторов СТГ. Пегвисомант применяется подкожно в виде интраабдоминальных инъекций 1 раз в суточной дозе 10, 15 или 20 мг. V. S. Herman-Bonert и соавторы (2000) успешно использовали пегвисомант для лечения шести больных акромегалией, резистентных к терапии октреотидом. При этом трое больных получали плацебо или пегвисомант в дозе 30 или 80 мг в неделю в течение 6 нед, а еще три пациента получали плацебо и пегвисомант в дозе 10–20 мг/день в течение 12 нед. Содержание ИФР-1 в сыворотке крови нормализовалось у всех шести больных, резистентных к аналогу соматостатина. Механизм действия пегвисоманта обусловлен его комплексированием с печеночными рецепторами к СТГ и ингибированием образования ИФР-1. Пегвисомант открывает новые горизонты медикаментозного лечения заболеваний, обусловленных гиперсекрецией гормона роста.

Пегвисомант, являющийся антагонистом рецепторов гормона роста, блокирует биологическое действие СТГ, что проявляется снижением и нормализацией содержания ИФР-1 в сыворотке крови больных акромегалией в 97% случаев, тогда как уровень гормона роста в сыворотке крови больных остается неизменным (V. S. Herman-Bonert и соавт., 2000; P. J. Trainer и соавт., 2000). Блокада рецепторов СТГ сопровождается не только нормализацией ИФР-1, но и изменением содержания липопротеинов, кортизола, лептина, биохимических маркеров костной ткани, что является свидетельством эффективности пегвисоманта в отношении нормализации биохимических показателей, которые исходно были нарушены у больных акромегалией под влиянием избыточной секреции СТГ (C. Parkinson и соавт., 2003).

Успешная терапия заболевания, как правило, приводит к стабилизации процесса, и больные в течение многих лет сохраняют трудоспособность. В некоторых случаях ремиссия болезни наступает спонтанно вследствие кровоизлияния в гипофиз с последующим развитием синдрома «пустого турецкого седла» — состояния, при котором ткань гипофиза лишь частично заполняет объем турецкого седла, тогда как остальное пространство гипофизарной ямки занято спинномозговой жидкостью. Указанный синдром может развиться не только после кровоизлияния в гипофиз, но и после нейрохирургических вмешательств, oблучения ионизирующей радиацией аденом гипофиза или длительного лечения агонистами дофамина (парлодел, лизурид и др.).

Лечение акромегалии аналогами соматостатина, агонистами дофамина, помимо снижения секреции СТГ, сопровождается уменьшением размеров опухоли, тогда как терапия пегвисомантом оставляет интактной секрецию СТГ и размеры соматостатиномы. При прогрессирующем росте опухоли гипофиза наблюдаются симптомы сдавления зрительных нервов, сужение полей зрения вплоть до полной слепоты. Такие пациенты должны быть направлены к нейрохирургу для оперативного лечения. Причиной смерти больных акромегалией являются сердечно-сосудистые заболевания и болезни легких.

Перспективным направлением является генная терапия опухолей гипофиза, в частности макроаденом (соматостатиномы, пролактиномы, кортикотропиномы), когда применение всех перечисленных выше методов лечения не приводит к желаемому результату. Внушают оптимизм полученные за последние годы данные. Использование аденовирусных векторов для доставки тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSV-TK), вслед за назначением ганцикловира (GCV), применяется для генной терапии некоторых злокачественных опухолей (W. F. Anderson, 1998). Эффективность генной терапии обусловлена тем, что введение вирусных промотеров обеспечивает экспрессию «гена-самоубийцы». Экспериментальные и клинические исследования показывают, что использование этой методики дает определенные положительные результаты в безнадежных случаях, в частности при опухолях поджелудочной железы с метастазами в печень (A. Block и соавт., 1997). К сожалению, при этом инфицируются не только клетки опухоли, но и здоровые клетки организма, что на данном этапе сдерживает широкое применение указанных способов терапии. Задача состоит в том, чтобы определить те условия, при которых экспрессия «гена-самоубийцы» ограничивалась бы только клетками опухолевой ткани, что возможно при использовании клеточно-специфических промотеров. В опухолях гипофиза имеются клеточно-специфические промотеры, к которым относятся рецепторы к гипофизотропным гормонам и ряд факторов транскрипции, вовлеченных в развитие гипофиза. E. J. Lee и соавторы (1999) доказали, что аденовирусный вектор, содержащий промотеры гипофизарных гормонов (СТГ-продуцирующие опухолевые клетки и опухолевые клетки, продуцирующие a-субъединицу), обладает высокой цитотоксичностью для 95% клеток, продуцирующих гормон роста и a-субъединицу, и минимальной клеточной токсичностью для негипофизарных клеток (клетки рака молочной железы). Эти исследования показывают, что аденовирусные векторы, содержащие специфические гипофизарные промотеры, могут послужить основой для разработок эффективной специфической терапии различных аденом гипофиза.

Nomikos P., Buchfelder M., Fahlbusch R. The outcome of sorgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical ‘cure’//Eur J Endocrinol. 2005; 152: 379-387.
Saveanu A., Lavaque E., Grunz G. et al. Demonstration of enhanced potency of a chimeric somatostatin-dopamin molecule, BIM 23A387, in suppressing growth hormone and prolactin secretion from human pituitary somatoroph adenoma cells//J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 5545-5552.
Bruns C., Lewis I., Briner U. et al. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and unique antisecretory profile//Eur J Endocrinol. 2002; 146: 707-716.
Krassowski J., Zgliczynski S., von Werder K. еt al. Acromegaly caused by the ectopic GHRH secretion by the bronchial carcinoid//Endocrinol Pol. 1997; 48; 4: 143.
Drange M. R., Melmed S. Long-acting lanreotide induces clinical and biochemical remission of acromegaly caused by disseminated growth hormone-releasing hormone-secreting carcinoid//J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 3104-3109.
Jaquet P., Saveanu A., Gunz G. еt al. Human somatostatin receptor subtypes in acromegaly: distinct patterns of messendger ribonucleic acid expression and hormone suppression identify different tumor phenoypes//J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 781-792.
Trainer P. J., Drake W. M., Katznelson L. et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone receptor antagonist pegvisomant//N Engl J Med. 2000; 342: 1171-1177.
Herman-Bonert V. S., Zib K., Scarlett J. A., Melmed S. Growth hormone receptor antagonist therapy in acromegalic patients resistant to somatostatin analogs//J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 2958-2961.
Parkinson C., Kassem M., Heickendorff L. et al. Pegvisomat-induced serum insulin-like growth factor-1 normalization in patients with acromegaly returns elevated markers of bone turnover to normal//J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5650-5665.
Block A., Chen S. H., Kosai K. et al. Adenoviral-mediated herpes simplex virus thymidine kinase gene transfer: regression of hepatic metastasis of pancreatic tumors//Pancreas. 1997; 15: 25-34.
Lee E. J., Anderson L. M., Thimmapaya B., Jameson J. L. Targeted expression of toxic genes directed by pituitary hormone promoters: a potential strategy for adenovirus-mediated gene therapy of pituitary tumors//J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 786-794.

Е. М. Клебанова, кандидат медицинских наук
М. И. Балаболкин, доктор медицинских наук, профессор
В. М. Креминская, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

источник