Акромегалия синдромы по авторам

Акромегалия и гигантизм – нейроэндокринные синдромы, возникающие вследствие избыточной продукции или повышенной биологической активности гормона роста.

Эти два заболевания следует рассматривать как возрастные вариации одного и того же патологического процесса, конкретные клинические проявления которого определяются степенью завершенности остеогенеза.

У детей и подростков с незакончившимся ростом хроническая гиперпродукция гормона роста проявляется гигантизмом, характеризующимся чрезмерным, превышающим физиологические границы, сравнительно пропорциональным эпифизарным и периостальным ростом костей, увеличением мягких тканей и органов.

У взрослых, поскольку после окостенения эпифизарных хрящей дальнейший рост невозможен, развивается акромегалия. При данной патологии отмечается ускоренный рост тела, но не в длину, а в ширину за счет мягких тканей, что проявляется диспропорциональным периостальным ростом костей скелета, увеличением массы внутренних органов и характерным нарушением обмена веществ.

Исходя из классической схемы гипоталамо-гипофизарной регуляции соматотропной функции можно выделить ряд возможных механизмов, способствующих ее гиперфункции и характерным клиническим проявлениям:

1) исходное нарушение регуляции на уровне гипоталамуса или вышележащих отделов центральной нервной системы, реализующееся в избыточном образовании соматолиберина или недостаточной секреции соматостатина;

2) первичное возникновение опухолевого процесса в гипофизе с нарушением гипоталамического контроля и автономной гиперсекрецией гормона роста или его активных форм;

3) увеличение образования и активности соматомединов, непосредственно влияющих на рост костно-суставного аппарата. Наиболее частой причиной развития акромегалии и гигантизма является автономная продукция гормона роста аденомой гипофиза.

В большинстве случаев при акромегалии выявляется макроаденома. По своему происхождению соматотропиномы (опухоли из соматотрофов аденогипофиза) являются моноклональными опухолями, развивающимися в результате соматической мутации соматотрофов.

При акромегалии аденомы гипофиза, секретирующие гормон роста, выявляются в 99 % случаев. Иммуногистохимически, помимо чистых соматотропных аденом (около 45 %), выделяют смешанные пролактосомотропиномы (около 30 %). Остальные 25 % аденом, кроме того, продуцируют другие аденогипофизарные гормоны (ТТГ, ЛГ, ФСГ).

Эктопированная продукция гормона роста с развитием акромегалии встречается редко при раке легкого, молочной железы, опухолях поджелудочной железы и яичников.

В большинстве случаев акромегалия развивается в возрасте от 30 до 50 лет, чаще встречается у женщин, поскольку как сама беременность, так и ее нефизиологическое прерывание являются факторами, активирующими соматотропную функцию. Подавляющее большинство случаев гигантизма и акромегалии спорадично. Акромегалия встречается с частотой 3–4 случая на 1 млн населения.

Клинически акромегалия проявляется увеличением кистей, стоп, изменением внешности, нарушениями углеводного обмена, менструального цикла и другими симптомами.

Синдром внутричерепной гипертензии: повышение внутричерепного давления или компрессия диафрагмы турецкого седла растущей опухолью обусловливает развитие головных болей при акромегалии. В последнем случае головные боли носят наиболее упорный характер, доводя больного до исступления.

Синдромы, связанные с действием избытка гормона роста на органы и ткани, проявляются прогрессирующим патологическим увеличением линейного роста и размеров тела, кистей, стоп, носа, нижней челюсти, из-за чего больные вынуждены часто менять обувь, перчатки. Изменение внешности, проявляющееся огрубением черт лица, связано с увеличением надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти. Отмечается гипертрофия мягких тканей лица (носа, губ, ушей).

Увеличение нижней челюсти ведет к изменению прикуса за счет расхождения межзубных промежутков. Язык увеличен (макроглоссия), на нем видны отпечатки зубов.

Увеличение количества и повышение функциональной активности потовых желез ведут к значительной потливости. Активация и гипертрофия сальных желез, утолщение кожи приводят к ее характерному виду (она становится плотной, утолщенной, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы). В области кожных складок и местах повышенного трения отмечается гиперпигментация. Нередко выявляется гипертрихоз.

Влияние гормона роста на мышцы и внутренние органы на начальных этапах заболевания малозаметно, а порой, особенно у спортсменов и лиц физического труда, воспринимается позитивно, поскольку увеличиваются работоспособность и физическая активность, но по мере прогрессирования заболевания мышечные волокна дегенерируют (из-за пролиферации соединительной ткани и относительного отставания роста кровеносных сосудов от увеличения массы), обусловливая нарастающую слабость, прогрессирующее снижение работоспособности.

Из-за нарушения кровоснабжения и склерозирования гипертрофированных внутренних органов развивается легочная и сердечная недостаточность, являющаяся причиной гибели больных.

Синдром апноэ во сне развивается у 80 % больных с акромегалией. Это связано с разрастанием мягких тканей верхних дыхательных путей и поражением дыхательных центров. Некомпенсированная длительная гиперпродукция гормона роста приводит к развитию концентрической гипертрофии миокарда, которая сменяется гипертрофической миокардиодистрофией, а в запущенных случаях заболевания она переходит в дилатационную, что ведет к прогрессирующей сердечной недостаточности.

Синдром репродуктивных расстройств, связанный с сопутствующей гиперпродукцией пролактина либо с пролактоподобными эффектами гормона роста, проявляется нарушением менструального цикла вплоть до аменореи, а также часто галактореей у женщин, импотенцией у мужчин.

Синдром эндокринных расстройств, связанный с влиянием гормона роста на различные виды обмена, а также с изменением деятельности других желез внутренней секреции, проявляется нарушением толерантности к глюкозе и явным сахарным диабетом, изменением фосфорно-кальциевого обмена, нарушением жирового обмена, выявляется увеличение щитовидной железы. По мере прогрессирования роста опухоли развивается клиническая картина гипоталамо-гипофизарной недостаточности, включающая формирование вторичного гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма.

Синдром нарушения функции черепных нервов: хиазмальный синдром (битемпоральная гемианопсия, сужение полей зрения); изменения на глазном дне включают отек и атрофию диска зрительного нерва; компрессия гипоталамуса и нарушение ликвородинамики ведут к появлению сонливости, иногда к полиурии, могут быть подъемы температуры, эпилептиформный синдром, аносмия, птоз, двоение, снижение чувствительности кожи лица, снижение слуха.

В основе лабораторной диагностики акромегалии лежит исследование уровня гормона роста. У многих больных он резко повышен, и в этом случае при развернутой клинической картине диагноз можно считать установленным. Однако у ряда больных уровень гормона роста лишь слегка повышен или соответствует нормальному (0,5–5,0 нг/мл). В связи с этим был предложен ряд функциональных проб. Глюкозотолерантный тест подразумевает исследование плазменного уровня гормона роста исходно, а также в пробах крови каждые 30 мин на протяжении 2,5 – 3-х ч после введения 75 г глюкозы. В норме при нагрузке глюкозой уровень гормона роста снижается. В активной фазе акромегалии уровень гормона роста не уменьшается ниже 2-х нг/мл или выявляется парадоксальное повышение уровня гормона роста. В 60 % случаев при акромегалии через 30–60 мин после введения тиролиберина (500 мкг внутривенно) определяется патологическое увеличение уровня гормона роста (на 50 – 100 % от исходного и более). В норме какая-либо реакция на тиролиберин отсутствует.

При клинически манифестной и гормонально подтвержденной акромегалии топическая диагностика аденомы гипофиза затруднений, как правило, не представляет. При макроаденоме выявляются характерные изменения на краниограмме; методом выбора визуализации аденомы является МРТ-исследование.

Целью лечения акромегалии являются ликвидация автономной гиперпродукции гормона роста, нормализация уровня ИРФ-1 в крови и отсутствие повышения плазменного уровня гормона роста в глюкозотолерантном тесте (75 г глюкозы) выше 1 нг/мл. Указанные критерии соответствуют ремиссии заболевания. Эта цель достигается удалением опухоли гипофиза или редукцией опухолевой массы.

Методом выбора при лечении больных с акромегалией является транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза. При микроаденомах в 85 % случаев уровень гормона роста после операции возвращается к норме. В случае небольших инкапсулированных аденом оперативное лечение, как правило, приводит к стойкой ремиссии заболевания. При макроаденомах полное излечение после первой операции достигается в 30 % случаев. Наихудший прогноз имеют опухоли с экстраселлярным ростом. С помощью протонотерапии на область гипофиза у большинства пациентов удается достичь снижения уровня гормона роста через 1 год после проведения курса лечения. Тем не менее через 10 лет после протонотерапии у 70 % больных спонтанный уровень гормона роста в среднем не превышает 10 нг/мл.

Для медикаментозной терапии, которая может рассматриваться лишь как временная или паллиативная, в настоящее время используются дофаминомиметики и аналоги соматостатина.

При лечении дофаминомиметиками (бромокриптием, парлоделем) у 54 % пациентов наблюдается снижение уровня гормона роста ниже 10 нг/мл, и лишь у 20 % – ниже 5 нг/мл. Уменьшение размеров опухоли отмечается не более чем у 20 % пациентов. Значительно более эффективно лечение длительно действующими аналогами соматостатина (октреотидом, сандостатином). У 90 % пациентов при этом определяется снижение уровня ГР, у 53 % больных уровень ГР снижается ниже 5 нг/мл. Имеются данные, свидетельствующие о большем проценте радикально проведенных аденомэктомий в случае, если операции предшествовало лечение октреотидом.

источник

Акромегалия — патологическое увеличение отдельных частей тела, связанное с повышенной выработкой соматотропного гормона (гормона роста) передней долей гипофиза в результате ее опухолевого поражения. Возникает у взрослых людей и проявляется укрупнением черт лица (носа, ушей, губ, нижней челюсти), увеличением стоп и кистей рук, постоянными головными болями и болями в суставах, нарушением половой и репродуктивной функций у мужчин и женщин. Повышенный уровень гормона роста в крови вызывает раннюю смертность от онкологических, легочных, сердечно-сосудистых заболеваний.

Акромегалия начинает развиваться после прекращения роста организма. Постепенно, на протяжении длительного периода, нарастает симптоматика, и происходят изменения внешности. В среднем акромегалия диагностируется спустя 7 лет от действительного начала болезни. Заболевание одинаково встречается среди женщин и мужчин, преимущественно в возрасте 40-60 лет. Акромегалия является редкой эндокринной патологией и наблюдается у 40 человек на 1 млн. населения.

Секреция соматотропного гормона (соматотропина, СТГ) осуществляется гипофизом. В детском возрасте соматотропный гормон управляет процессами формирования костно-мышечного скелета и линейного роста, а у взрослых осуществляет контроль за углеводным, жировым, водно-солевым обменом веществ. Секреция гормона роста регулируется гипоталамусом, вырабатывающим специальные нейросекреты: соматолиберин (стимулирует выработку СТГ) и соматостатин (тормозит выработку СТГ).

В норме содержание соматотропина в крови колеблется в течение суток, достигая своего максимума в предутренние часы. У пациентов с акромегалией наблюдается не только повышение концентрации СТГ в крови, но и нарушение нормального ритма его секреции. Клетки передней доли гипофиза в силу различных причин не подчиняются регулирующему влиянию гипоталамуса и начинают активно размножаться. Разрастание клеток гипофиза приводит к возникновению доброкачественной железистой опухоли — аденомы гипофиза, усиленно продуцирующей соматотропин. Размеры аденомы могут достигать нескольких сантиметров и превышать размер самой железы, сдавливая и разрушая нормальные клетки гипофиза.

У 45%пациентов с акромегалией опухоли гипофиза вырабатывают только соматотропин, еще у 30% дополнительно продуцируют пролактин, у остальных 25%, кроме того, секретируют лютеинизирующий, фолликулостимулирующий, тиреотропный гормоны, А-субъединицу. В 99 % именно аденома гипофиза служит причиной акромегалии. Факторами, вызывающими развитие аденомы гипофиза, служат черепно-мозговые травмы, опухоли гипоталамуса, хроническое воспаление пазух носа (синусит). Определенная роль в развитии акромегалии отводится наследственности, так как заболевание чаще наблюдается у родственников.

В детском и подростковом возрасте на фоне продолжающегося роста хроническая гиперсекреция СТГ вызывает гигантизм, характеризующийся чрезмерным, но относительно пропорциональным увеличением костей, органов и мягких тканей. С завершением физиологического роста и окостенения скелета развиваются нарушения по типу акромегалии — диспропорциональное утолщение костей, увеличение внутренних органов и характерные нарушения обмена веществ. При акромегалии происходит гипертрофия паренхимы и стромы внутренних органов: сердца, легких, поджелудочной железы, печени, селезенки, кишечника. Разрастание соединительной ткани ведет к склеротическим изменениям этих органов, повышается угроза развития доброкачественных и злокачественных опухолей, в т. ч. эндокринных.

Акромегалия характеризуется длительным, многолетним течением. В зависимости от выраженности симптоматики в развитии акромегалии различают несколько этапов:

Стадию преакромегалии – появляются начальные, слабо выраженные признаки заболевания. На этой стадии акромегалия диагностируется редко, исключительно по показателям уровня соматотропного гормона в крови и данным КТ головного мозга.
Гипертрофическую стадию – наблюдается ярко выраженная симптоматика акромегалии.
Опухолевую стадию – на первый план выходят симптомы сдавления расположенных рядом отделов головного мозга (повышение внутричерепного давления, нервные и глазные нарушения).
Стадию кахексии – истощение как исход акромегалии.

Проявления акромегалии могут быть обусловлены избытком соматотропина или воздействием аденомы гипофиза на зрительные нервы и близлежащие структуры головного мозга.

Избыток гормона роста вызывает характерные изменения внешности пациентов с акромегалией: увеличение нижней челюсти, скуловых костей, надбровных дуг, гипертрофию губ, носа, ушей, приводящих к огрубению черт лица. С увеличением нижней челюсти происходит расхождение межзубных промежутков и изменение прикуса. Отмечается увеличение языка (макроглоссия), на котором отпечатываются следы зубов. За счет гипертрофии языка, гортани и голосовых связок меняется голос — становится низким и хрипловатым. Изменения во внешности при акромегалии происходят постепенно, незаметно для самого пациента. Наблюдается утолщение пальцев, увеличение в размерах черепа, стоп и кистей настолько, что пациент вынужден приобретать головные уборы, обувь и перчатки на несколько размеров больше, чем ранее.

При акромегалии происходит деформация скелета: искривляется позвоночник, увеличивается грудная клетка в переднезаднем размере, приобретая бочкообразную форму, расширяются межреберные промежутки. Развивающаяся гипертрофия соединительной и хрящевой тканей вызывает деформацию и ограничение подвижности суставов, артралгии.

При акромегалии отмечается избыточная потливость и салоотделение, обусловленные увеличением количества и повышенной активностью потовых и сальных желез. Кожа у пациентов с акромегалией уплотняется, утолщается, собирается в глубокие складки, особенно в волосистой части головы.

При акромегалии происходит увеличение в размерах мышц и внутренних органов (сердца, печени, почек) с постепенной нарастающей дистрофией мышечных волокон. Пациентов начинает беспокоить слабость, утомляемость, прогрессирующее снижение работоспособности. Развивается гипертрофия миокарда, которая сменяется затем миокардиодистрофией и нарастающей сердечной недостаточностью. У трети пациентов с акромегалией наблюдается артериальная гипертензия, почти у 90% — развивается синдром сонных апноэ, связанный с гипертрофией мягких тканей верхних дыхательных путей и нарушением работы дыхательного центра.

При акромегалии страдает половая функция. У большинства женщин при избытке пролактина и дефиците гонадотропинов развиваются нарушения менструального цикла и бесплодие, появляется галакторея — выделение из сосков молока, не вызванное беременностью и родами. У 30% мужчин происходит снижение половой потенции. Гипосекреция антидиуретического гормона при акромегалии проявляется развитием несахарного диабета.

По мере увеличения опухоли гипофиза и сдавления нервов и тканей возникает повышение внутричерепного давления, светобоязнь, двоение в глазах, боли в области скул и лба, головокружение, рвота, снижение слуха и обоняния, онемение конечностей. У пациентов, страдающих акромегалией, повышается риск развития опухолей щитовидной железы, органов желудочно-кишечного тракта, матки.

Течение акромегалии сопровождается развитием осложнений со стороны практически всех органов. Наиболее часто у пациентов с акромегалией встречается гипертрофия сердца, миокардиодистрофия, артериальная гипертония, сердечная недостаточность. Более чем у трети пациентов развивается сахарный диабет, наблюдаются дистрофия печени и эмфизема легких.

Гиперпродукция факторов роста при акромегалии приводит к развитию опухолей различных органов, как доброкачественных, так и злокачественных. Акромегалии часто сопутствуют диффузный или узловой зоб, фиброзно-кистозная мастопатия, аденоматозная гиперплазия надпочечников, поликистоз яичников, миома матки, полипоз кишечника. Развивающаяся гипофизарная недостаточность (пангипопитуитаризм) обусловлена сдавлением и разрушением опухолью гипофиза.

В поздних стадиях (через 5-6 лет от начала заболевания) акромегалию можно заподозрить на основании увеличения частей тела и других внешних признаков, заметных при осмотре. В таких случаях пациент направляется на консультацию эндокринолога и сдачу анализов для проведения лабораторной диагностики.

Главными лабораторными критериями диагностики акромегалии являются определение содержания в крови:

соматотропного гормона утром и после теста с глюкозой;
ИРФ I — инсулиноподобного ростового фактора.

Повышение уровня соматотропина определяется практически у всех пациентов с акромегалией. Оральная проба с нагрузкой глюкозы при акромегалии подразумевает определение исходного значения СТГ, а затем после приема глюкозы — через полчаса, час, 1,5 и 2 часа. В норме после приема глюкозы уровень соматотропного гормона снижается, а при активной фазе акромегалии, напротив, отмечается его повышение. Проведение глюкозотолерантного теста особо информативно в случаях умеренного повышения уровня СТГ, либо его нормальных значениях. Также тест с нагрузкой глюкозы используется при оценке эффективности лечения акромегалии.

Соматотропный гормон действует на организм через инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ). Концентрация в плазме крови ИРФ I отражает суммарное выделение СТГ за сутки. Повышение ИРФ I в крови взрослого человека прямо указывает на развитие акромегалии.

При офтальмологическом обследовании у пациентов с акромегалией отмечается сужение зрительных полей, т. к. анатомически зрительные пути расположены в головном мозге рядом с гипофизом. При рентгенографии черепа выявляется увеличение в размерах турецкого седла, где располагается гипофиз. Для визуализации опухоли гипофиза проводится компьютерная диагностика и МРТ головного мозга. Кроме того, пациенты с акромегалией обследуются на предмет выявления различных осложнений: полипоза кишечника, сахарного диабета, многоузлового зоба и т. д.

При акромегалии основной целью лечения является достижение ремиссии заболевания путем ликвидации гиперсекреции соматотропина и нормализации концентрации ИРФ I. Для лечения акромегалии современная эндокринология применяет медикаментозный, хирургический, лучевой и комбинированный методы.

Для нормализации в крови уровня соматотропина назначают прием аналогов соматостатина — нейросекрета гипоталамуса, подавляющего секрецию гормона роста (октреотида, ланреотида). При акромегалии показано назначение половых гормонов, агонистов дофамина (бромокриптина, каберголина). В последующем обычно проводится одноразовая гамма- или лучевая терапия на область гипофиза.

При акромегалии наиболее эффективным является хирургическое удаление опухоли в основании черепа через клиновидную кость. При небольших размерах аденом после операции у 85% пациентов отмечается нормализация уровня соматотропина и стойкая ремиссия заболевания. При значительных размерах опухоли процент излеченности в результате первой операции достигает 30%. Показатель смертности при хирургическом лечении акромегалии составляет от 0,2 до 5%.

Отсутствие лечения акромегалии приводит к инвалидизации пациентов активного и трудоспособного возраста, повышает риск преждевременной смертности. При акромегалии сокращается продолжительность жизни: 90% пациентов не доживают до 60 лет. Смерть обычно наступает в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты оперативного лечения акромегалии лучше при небольших размерах аденом. При крупных опухолях гипофиза резко возрастает частота их рецидивов.

Для профилактики акромегалии следует избегать травм головы, санировать хронические очаги инфекции носоглотки. Раннее выявление акромегалии и нормализация уровня гормона роста позволят избежать осложнений и вызвать стойкую ремиссию заболевания.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Психические расстройства (ПР) часто отмечаются у больных с аденомами гипофиза, однако данные об их частоте и структуре у больных акромегалией скудны и противоречивы.
Цель: изучить виды и распространенность ПР в репрезентативной выборке больных акромегалией.
Материал и методы: в данное исследование поперечного типа было последовательно набрано 115 пациентов с акромегалией (95 женщин и 20 мужчин от 21 года до 78 лет), составлявших 71,5% от всех больных акромегалией в регистре Московской области. Диагноз «акромегалия/соматотропинома» подтверждали в соответствии с текущими клиническими рекомендациями на основании лабораторных данных (уровень СТГ, ИРФ-1 в сыворотке) и МРТ гипофиза. Все больные были консультированы психиатром, диагнозы ПР ставили по критериям МКБ-10 с помощью структурированного психиатрического интервью CIDI. Также применялись краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) и шкала самоотчета для выявления гипоманиакальных состояний в анамнезе – HCL-32.
Результаты: ПР выявлены у 79,1% обследуемых. Аффективные расстройства отмечались у 53% больных, из них расстройства биполярного спектра – у 35,7%, органические ПР диагностированы у 46,1%, расстройства шизофренического спектра – у 5,2%. Прослеживалась зависимость органических ПР от возраста больных и числа сопутствующих соматических заболеваний. Частота невротических, тревожных и стрессовых расстройств была ниже, чем обычно для пациентов с хроническими соматическими заболеваниями.
Выводы: подавляющее большинство больных акромегалией имеют ПР, виды и частота которых уникальны для данного заболевания. Показатели распространенности расстройств биполярного и шизофренического спектра во много раз превышают популяционные, что позволяет предполагать участие дофаминергических структур ЦНС как потенциального общего нарушения при акромегалии и данных видах психических болезней.

Ключевые слова: акромегалия, психоэндокринология, биполярное аффективное расстройство, шизофрения, органические психические расстройства.

Для цитирования: Старостина Е.Г., Бобров А.Е., Александрова М.М. Виды и распространенность психических расстройств у больных акромегалией // РМЖ. 2017. №1. С. 18-23

Types and prevalence of mental disorders in patients with acromegaly
Starostina E.G 1 ., Bobrov A.E. 2 , Alexandrova M.M. 3

1 M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Clinical and Research Institute, Moscow
2 Federal Medical Research Center of psychiatry and narcology named after V.P. Serbsky, Moscow
3 Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow

Mental disorders are frequently seen in patients with pituitary adenomas; however, data on their types and prevalence in patients with acromegaly are scarce and controversial.
Aim: to study types and prevalence rates of mental disorders in a representative sample of patients with acromegaly.
Methods: One hundred and fifteen (115) patients with acromegaly (95 female and 20 male, aged from 21 to 78) that represented 71,5% of the Registry on acromegaly in the Moscow region, were consecutively recruited into this cross-sectional study we consecutively recruited. The diagnosis of acromegaly / somatotropinoma was confirmed according to the current guidelines based on laboratory data (serum growth hormone and insulin-like growth factor 1) and brain MRI. All patients were seen by a psychiatrist; mental disorders were diagnosed with ICD-10 criteria using a structured psychiatric interview (CIDI). Additionally, Mini-Mental State Examination scale and Hypomania-Checklist (HCL-32) were used.
Results: Mental disorders were diagnosed in 79,1% of patients. Affective disorders were found in 53% of patients, with bipolar spectrum disorders in 35,7%. Organic mental disorders were identified in 46,1%, schizophrenia spectrum disorders, in 5,2%. There was an association between organic mental disorders and patient’s age and number of somatic comorbidities. Prevalence of neurotic, anxiety and stress disorders was lower than is commonly seen in patients with chronic somatic diseases.
Conclusion: The vast majority of patients with acromegaly have mental disorders, with their types and prevalence being unique for this disease. Prevalence rates of bipolar and schizophrenic spectrum disorders are manifold higher than those in the population, that suggests that dopaminergic transmission in the CNS might contribute as a potential common abnormality in acromegaly and these categories of mental disease.

Key words: acromegaly, psychoendocrinology, bipolar disorder, schizophrenia, organic mental disorder.
For citation: Starostina E.G., Bobrov A.E., Alexandrova M.M. Types and prevalence of mental disorders in patients with acromegaly // RMJ. 2017. № 1. P. 18–23.

В статье рассмотрены виды и распространенность психических расстройств у больных акромегалией

В данное исследование поперечного типа последовательно набирали всех больных, находившихся в отделении эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с диагнозом «акромегалия», верифицированным в соответствии с существующим алгоритмом [1]. Единственным критерием исключения из исследования был отказ больного от психиатрического обследования (1 человек).
В исследование вошли в общей сложности 115 пациентов (95 женщин и 20 мужчин) в возрасте 55,1±13,1 года (от 21 года до 78 лет). Все больные проходили обследование по клиническому стандарту, включая определение уровня СТГ и ИРФ-1 (гормональные исследования выполнялись иммуноферментным методом на анализаторе Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, США), а также МРТ гипофиза с контрастным усилением. У 33 больных имелась микроаденома, у 81 – макроаденома гипофиза; у 1 пациента аденома на МРТ не визуализировалась. 32 пациента из обследованных ранее не получали лечение по поводу акромегалии, а 83 пациента в период исследования продолжали или уже завершили лечение. Из них 75 больных получали медикаментозную терапию (только аналогами соматостатина – 54, только агонистами дофамина – 13, комбинированную – 8), а на момент обследования (в течение последнего месяца) активную медикаментозную терапию получали 52 пациента. Хирургическое лечение, преимущественно в виде транссфеноидальной аденомэктомии гипофиза, ранее было выполнено 39 больным, лучевое лечение – 14. Общее число больных на разных видах лечения превышает 115, т. к. многие получали 2 и более вида лечения. К моменту обследования 27 (23,5%) человек имели контролируемую и 88 (76,5%) – неконтролируемую фазу акромегалии.
У подавляющего большинства больных акромегалией имелось одно и более сопутствующих соматических заболеваний (табл. 1).

Все больные были консультированы психиатром, который ставил диагнозы ПР по критериям МКБ-10 [25] с использованием валидизированной на русском языке Международной схемы диагностической беседы с больным (CIDI) [26]. Для углубленной оценки некоторых ПР использовались Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) и опросник самоотчета для выявления гипоманиакальных состояний в анамнезе HCL-32 [27]. Указанные методики позволяют оценивать не только текущий психический статус, но и ПР на протяжении жизни.
Статистический анализ. Полученные данные обрабатывали методами описательной статистики с расчетом среднего значения и стандартного отклонения или медианы и интерквартильного диапазона (в зависимости от типа распределения данных). Статистическую значимость различий между группами оценивали с помощью t-критерия и критерия Манна – Уитни (в зависимости от типа распределения данных), а также теста хи-квадрат и точного теста Фишера при сравнении частот. За уровень статистической значимости принимали значение ошибки I рода альфа, равное 0,05.

Все больные акромегалией в Московской области включаются в регистр больных акромегалией [28] и в обязательном порядке проходят обследование и лечение в отделении терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского». Мы оценили психический статус у всех пациентов с акромегалией, находившихся на лечении в отделении кроме 1 случая отказа от обследования психиатра (сплошная выборка). На момент завершения набора 115 пациентов представляли собой большую часть регистра больных акромегалией (71,5%); по возрасту и по гендерному соотношению исследуемая группа подобна регистру больных акромегалией, что позволяет говорить о репрезентативности выборки. Этим она принципиально отличается от серии больных в упомянутом выше и считавшемся до последнего времени наиболее информативным исследовании Sievers et al. [14]. Эти авторы пригласили на психиатрическое обследование 145 больных акромегалией, которые за последние 6 лет лечились в двух крупных клиниках Мюнхена, однако согласились на обследование всего 56% пациентов; таким образом, выборка немецких авторов не была ни сплошной, ни репрезентативной.
Результаты клинико-психопатологического обследования больных акромегалией приведены в табл. 2. У подавляющего большинства больных акромегалией – 91 из 115 (79,1%) – были выявлены ПР. В таблице представлены результаты двух типов анализа частоты ПР. В крайней правой колонке дана суммарная распространенность каждого вида ПР. Однако у многих больных акромегалией было более одного диагноза, т. е. имелась психиатрическая коморбидность. Так, у 37 больных было диагностировано по 2 разных ПР, у 7 – по 3, еще у 10 – по 4 и более. В такой ситуации принято выделять ведущий диагноз, который в наибольшей степени определяет состояние психической сферы конкретного пациента, имеет наиболее выраженные клинические проявления, или связанные с ними нарушения функционирования, или в наибольшей степени влияет на прогноз.

Как по суммарной распространенности, так и в качестве ведущего ПР у больных акромегалией чаще всего выявлялись патологии аффективного спектра (син.: расстройства настроения) (43,5%). Наиболее распространенными из них были различные варианты биполярного аффективного расстройства (БАР). Классическим БАР I типа с чередованием маниакальных и депрессивных фаз страдали 3 пациента, диагноз «БАР II типа» установлен у 11 пациентов [29], БАР II типа характеризуется чередованием депрессивных фаз с гипоманиакальными (т. е. не достигающими выраженности мании). Депрессии при этом чаще нетяжелые, но затяжные, а в клинической картине гипоманиакальных состояний преобладет стойкое благодушие, завышенная самооценка, необоснованный оптимизм, укорочение сна, повышенная активность, гневливость, импульсивность и усиление либидо.
Помимо БАР, в общую группу расстройств биполярного спектра (РБС) были отнесены циклотимии и ряд расстройств, вошедших в категорию «другие биполярные расстройства». У большинства из последних, наряду с хроническими гипоманиакальными состояниями в анамнезе, возникали эпизоды клинически очерченной депрессии, как правило, неглубокой и атипичной, что позволяло отнести эти случаи к БАР IV типа [29].
Различий в частоте выявления РБС у больных с активной и контролируемой фазами акромегалии не выявлено. Уровни СТГ и ИРФ-1 у больных с РБС и без РБС также не различались. Какие-либо ассоциации между РБС и различными экзогенными факторами и биологическими характеристиками пациентов отсутствовали.
Таким образом, суммарная распространенность РБС у больных акромегалией составила 33,7%, что в разы превышает популяционные показатели, которые характеризуются большим разбросом, но в среднем составляют 2–3% [30]. Частота РБС в нашем исследовании также существенно превышает таковую у больных акромегалией в упоминавшейся выше наиболее крупной работе Sievers et al. [14]. Хотя немецкие авторы выявили достаточно высокую частоту аффективных расстройств при акромегалии (от 21,0% – текущая частота до 34,6% – прижизненная частота), она была обусловлена в основном увеличением частоты депрессий, а не РБС. Подобное расхождение можно объяснить тем, что в дополнение к международной схеме диагностической беседы с больным CIDI [26], которую использовали и мы, и Sievers et al. и которая недостаточно чувствительна для выявления гипомании, циклотимии и гипертимии, мы применяли шкалу HCL-32 для оценки гипоманий в анамнезе. Это позволило нам выявить случаи БАР II и IV типа, которые в исследовании Sievers et al. могли быть не идентифицированы или отнесены к депрессиям.
Механизм потенциальной ассоциации РБС и акромегалии остается неясным. По данным литературы, у больных БАР без акромегалии уровни ИРФ-1 (но не СТГ) в сыворотке значимо выше, чем у здоровых лиц, причем высокие концентрации ИРФ-1 отмечаются у 32% больных БАР [31]. Повышение ИРФ-1 в сыворотке при БАР, которое сохранялось даже после лечения расстройства, подтверждено в последнем метаанализе Tu et al. [32]. В нашем исследовании уровни ИРФ-1 у больных акромегалией с РБС не превышали таковые у больных акромегалией без РБС, но это можно объяснить тем, что: 1) ИРФ-1 так или иначе повышен как лабораторный симптом акромегалии, и на этом фоне его потенциальное повышение, обусловленное БАР, выявить проблематично; 2) в исследовании мы определяли уровень ИРФ-1 однократно на момент психиатрического обследования и не имели данных об этом показателе на момент дебюта РБС. В любом случае роль ИРФ-1 как возможного нейромедиатора РБС нуждается в дальнейшем изучении; он может оказаться маркером как акромегалии, так и РБС. Подчеркнем, что, судя по данным анамнеза, у многих наших больных РБС предшествовали задолго до манифестации акромегалии, и не исключено, что в будущем появятся новые данные, доказывающие роль РБС как потенциальных триггеров субтипов акромегалии.
Можно предположить, что высокая частота аффективных расстройств связана с механическим воздействием соматотропиномы как таковой на лимбическую область и глубокие отделы префронтальной коры с последующим изменением настроения, поведения и личностного реагирования [33]. В таком случае у больных с макроаденомами указанные нарушения должны были быть выражены в большей степени, чем у больных с микроаденомами, но проведенное нами предварительное сравнение ПР у больных с микро- и макросоматотропиномами не выявило разницы в их видах и частоте встречаемости.
Второе место по частоте среди ведущих диагнозов занимали органические ПР (ОПР) (46,1% суммарно и 16,6% как ведущие). В структуре их клинической картины важное место занимали признаки психоорганического синдрома, клиническая картина которого складывается из когнитивных, эмоциональных и астенических нарушений. Объективно подтвержденные нарушения памяти отмечались у подавляющего большинства пациентов с ОПР (92,3% случаев). При этом лишь у 2-х больных акромегалией они достигали степени легкой деменции (сосудистого и смешанного типа). У остальных больных когнитивная дисфункция выражалась в легких или умеренных нарушениях внимания, абстрактного мышления, счета, зрительно-пространственной координации. Кроме того, в клинической картине ОПР присутствовали симптомы психической утомляемости, эмоциональной лабильности и «недержания эмоций» (у 66% – плаксивость, раздражительность, быстрая смена настроения, у 62,6% – выраженная эксплозивность), а также психовегетативная симптоматика.
Выявленная высокая частота ОПР (46,1%) значимо превышает среднюю частоту непсихотических ОПР у больных соматических стационаров (34,4%; p=0,014) [34] и частоту ОПР у стационарных больных сахарным диабетом 2-го типа (29%; р=0,003) [35]. Может ли более высокая частота органического поражения головного мозга у больных акромегалией быть связана непосредственно с повышенным уровнем СТГ или ИРФ-1? Для ответа на этот вопрос мы сравнили частоту ОПР у больных с контролируемой и неконтролируемой фазой акромегалии (табл. 3) и не получили статистически значимой разницы ни для суммарной частоты ОПР, ни для частоты ОПР как ведущих диагнозов. Не было выявлено и разницы в уровне СТГ и ИРФ-1 у больных с ОПР и без ОПР.

Таким образом, сама по себе гиперсекреция СТГ и высокие уровни ИРФ-1 не были ассоциированы с наличием ОПР у больных акромегалией, хотя поперечный характер исследования и сопоставление диагнозов со значениями гормонов только в одной временной точке не позволяют полностью исключить эту связь. С другой стороны, оказалось, что больные с ОПР были старше, чем пациенты без ОПР (62,4±10,5 и 50,1±13,0 года соответственно; р Литература

Только для зарегистрированных пользователей

источник

Акромегалию диагностируют у 3-4 на 1 млн человек в год. В среднем диагноз ставят в возрасте 40 лет у мужчин и 45 лет у женщин. У больных молодого возраста СТГ-секретирующие опухоли проявляют себя более агрессивно.

Более чем в 95% случаев акромегалия вызвана СТГ-секретирующими опухолями гипофиза. В редких случаях она возникает при эктопической секреции соматолиберина, в основном карциноидами и опухолями панкреатических островков. Смертность у больных акромегалией в 3,5 раза выше среднего уровня, и наиболее частая причина смерти — сердечно-сосудистые заболевания. По своему происхождению соматотропные аденомы моноклональны. Установлено, что причиной акромегалии является gsp-мутация в субъединице Gspla в клетках, секретирующих СТГ, приводящая к продолжительной секреции гормона роста.

Клинические признаки акромегалии:
• Огрубение черт лица.
• Выступающая нижняя челюсть и фронтальный синус.
• Увеличение кистей и стоп.
• Гипергидроз.
• Макроглоссия.

• Признаки гипопитуитаризма.
• Сахарный диабет (10-25%).
• Папилломы (показан скрининг на полипы толстой кишки).
• Артериальная гипертензия (25-30%).

• Кардиомиопатия (50-80%).
• Запястный туннельный синдром.
• Ночное апноэ (5%)

Поскольку секреция гормона роста носит пульсирующий характер, однократное определение его количества считают неинформативным. Для постановки диагноза обычно нужны многократные исследования.

Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) сохраняется в плазме крови в 1,5 раза дольше, чем гормон роста, и служит превосходным первичным маркером для скрининг-теста при подозрении на акромегалию. Повышение его количества почти всегда подтверждает данный диагноз. У пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом и недостаточным питанием возможны ложнонизкие цифры сывороточного ИФР-1.

«Золотым стандартом» для постановки диагноза считают тест на толерантность к глюкозе при ее приеме внутрь (при использовании хемилюминесцентного анализа). У здоровых людей концентрация гормона роста становится ниже 1 мкг/л через 2 ч после приема 100 г раствора декстрозы (глюкозы).

СТГ-секретирующие опухоли иногда также синтезируют пролактин, поэтому женщины могут обращаться с симптомами гиперпролактинемии и лишь слабыми признаками акромегалии. Такое совмещение секреций разных гормонов может быть обнаружено через несколько лет. Сначала у пациентки присутствует высокая концентрация пролактина, а несколькими годами позже начинается избыточный синтез гормона роста.

Особое внимание следует уделять выявлению сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку они становятся главной причиной смерти у таких больных. Эти пациенты входят в группу повышенного риска разрастания полипов толстой кишки с возможной малигнизацией, что также влияет на продолжительность жизни. В свете этого больные должны проходить колоноскопию каждые 3-5 лет, пока не будут получены какие-то более точные данные. В настоящее время неясно, нужно ли проводить также более тщательный скрининг для выявления рака других локализаций, включая молочные железы, легкие и предстательную железу.

Главные задачи лечения акромегалии состоят в облегчении симптомов, уменьшении размера опухоли, нормализации уровней ИФР-1 и гормона роста и предотвращении роста опухоли. Медикаментозное лечение акромегалии приобрело особую значимость с тех пор, как стали очевидными недостатки лучевой терапии и хирургического вмешательства.

Наиболее эффективные препараты — аналоги соматостатина. Применение октреотида существенно изменило лечение акромегалии, снижая и нормализуя ИФР-1 у 90 и 65% пациентов соответственно. Октреотид обычно вводят п/к 3 раза в день. FDA рекомендует пролонгированную форму (сандостатин Лар*) в виде внутримышечной инъекции 1 раз в месяц.

Длительные наблюдения за пациентами, принимающими аналоги соматостатина, показали, что со временем не происходит привыкания и потери чувствительности к препаратам (тахифилаксии). Уменьшение размера опухоли отмечают у 50% больных, хотя в большинстве случаев она сокращается менее чем на 50%. Самые частые побочные эффекты связаны с нарушениями в желудочно-кишечном тракте — диареей, болями в животе и тошнотой. Наиболее серьезное побочное действие — холелитиаз, возникающий у 25% больных.

Ведение этих больных такое же, что и при холелитиазе в целом; необходимости в УЗ-наблюдении нет. Сообщений об использовании аналогов соматостатина во время беременности пока еще очень мало.

Нормализация количества ИФР-1 у больных, принимающих агонисты дофамина, происходит лишь в 10-15% случаев и, наиболее вероятно, при гипофизарных опухолях, секретирующих как гормон роста, так и пролактин. Хирургическая операция рекомендована при микроаденомах и опухолях, ограниченных турецким седлом, с положительным исходом до 90%. Однако у больных акромегалией с макроаденомами операция дает эффект менее 50%. Но даже в этом случае в результате уменьшения объема опухоли обычно наступает улучшение в плане клинических проявлений и снижение количества ИФР-1.

Лучевая терапия почти всегда способствует сокращению размера опухоли и снижению содержания гормона роста, но зачастую не нормализует количество ИФР-1. Ввиду низкой эффективности, высокого риска гипопитуитаризма и недостатка сведений об отдаленном воздействии на нейропсихические функции лучевую терапию следует применять только при устойчивости к другим видам лечения. Лучевая хирургия (гамма-нож) представляется высшим достижением в данной области, но широкие изучения эффективности и отдаленной безопасности пока еще очень мало.

Самым важным из последних открытий в лечении акромегалии стал новый антагонист СТГ-рецепторов. Это рекомбинантная модифицированная молекула гормона роста, соединенная с полиэтиленгликолем, предотвращающая димеризацию СТГ-рецептора. В клинической практике содержание ИФР-1 сыворотки крови нормализуется более чем у 90% больных, хотя концентрация гормона роста, извлеченного из гипофиза, остается повышенной на треть. Этот препарат (пегвизомант) в настоящее время рекомендован в виде подкожных инъекций объемом приблизительно 1 мл.

источник

Хроническая гиперпродукция гормона роста клинически проявляется гигантизмом или акромегалией в зависимости от того, когда (до или после завершения пубертатного периода) она развивается.

Гигантизм — нейроэндокринное заболевание, характеризующееся чрезмерным увеличением клеточной массы организма, сравнительно пропорциональным увеличением костей скелета, мягких тканей и органов. Возникает у детей и подростков с незавершенным физиологическим ростом. При акромегалии избыток СТГ (соматотропный гормон) начинает появляться после завершения роста скелета.

Патологическим считается рост > 200 см у мужчин и > 190 см у женщин. Если гиперпродукция гормона роста возникает после закрытия эпифизарных зон роста, то развивается акромегалия, сопровождающаяся диспропорциональным периостальным ростом костей скелета, увеличением объема внутренних органов и нарушением обмена веществ.

Распространенность. Частота акромегалии — 60—70 случаев на 1 млн жителей, у женщин она в 1,4 раза выше, чем у мужчин. Несмотря на незначительную распространенность заболевания, смертность при акромегалии (при отсутствии своевременной диагностики и адекватного лечения) в 4—10 раз превосходит таковую в общей популяции, что связано с продолжительностью периода патологического повышения уровней СТГ и инсулиноподобного ростового фактора (ИРФ1) в крови.

Около 50% нелеченных больных умирают, не достигнув 50 лет. При этом — чем выше уровень гормона роста и чем больше длительность заболевания, тем меньше продолжительность жизни больных. К преждевременному летальному исходу приводят острые сердечно-сосудистые, цереброваскулярные, респираторные нарушения, а также осложненный сахарный диабет (СД) и злокачественные неоплазии.

Этиология. Ведущей причиной заболевания является формирование аденомы гипофиза с автономной гиперсекрецией СТГ или его активных форм — соматотропиномы. Эти моноклональные опухоли развиваются в результате соматической мутации Gsp-белка, обеспечивающего димеризацию α- и β-субъединиц G-белков, результатом которой является постоянная активация рецепторов соматотрофов к соматолиберину, что и служит непосредственной причиной их гиперплазии. В 40—45% случаев определяются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие, помимо СТГ, пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, α-субъединицу.

Акромегалия может быть одним из компонентов синдрома McCune—Albright, который включает в себя преждевременное половое развитие, костно-фиброзную дисплазию, локальную дермопатию (появление на коже пятен цвета кофе с молоком), опухоль гипофиза. СТГ-секретирующая опухоль гипофиза также выявляется при синдроме множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН1). Описаны случаи семейной акромегалии, являющейся элементом комплекса Carney — аутосомно-доминантного заболевания с мультицентричным ростом опухолей, к которому, помимо соматотропиномы, относятся миксома сердца, пигментная узловая дисплазия надпочечников и др. [1, 14].

Больные акромегалией предъявляют жалобы на изменение внешности, увеличение размеров кистей, стоп, головную боль, избыточную потливость, мышечную слабость, онемение пальцев рук и ног, нарушение прикуса, боли в суставах, ухудшение зрения, бесплодие. Для них характерно укрупнение черт лица за счет увеличения надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти (прогнатизм), гипертрофии мягких тканей (носа, губ, ушей). Отмечается прогрессирующий рост размеров головы, кистей, стоп (сигарообразные пальцы, ластообразные кисти). Кожные изменения являются результатом пролиферации соединительной ткани и накопления внутриклеточного матрикса. Кожа становится плотной, утолщенной, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы. В области складок и в местах повышенного трения отмечается гиперпигментация. Нередко выявляются гипертрихоз, гирсутизм, себорея, акне, повышенная влажность кожных покровов (в результате избыточного образования сальных и потовых желез). Увеличение содержания в коже кислых мукополисахаридов приводит к развитию интерстициального отека.

Типичный признак акромегалии — увеличение клеточной массы всех внутренних органов (спланхномегалия) — языка (макроглоссия), слюнных желез, легких, сердца, печени, почек, кишечника и т.д. По мере развития заболевания происходит поступательное замещение функционально-активной ткани соединительной, с развитием полиорганных склеротических изменений. Наблюдается увеличение объема мышечной ткани за счет разрастания соединительнотканных образований с постепенным развитием проксимальной миопатии. В результате гипертрофии хрящевой ткани возникают деформации суставов с нарушением их подвижности и появлением болевого синдрома.

Нарушение кровоснабжения и склерозирование гипертрофированных внутренних органов приводит к легочно-сердечной недостаточности. Характерно наличие эмфиземы легких и пневмосклероза. Концентрическая гипертрофия миокарда сменяется гипертрофической миокардиодистрофией, а в запущенных случаях она переходит в дилатационную, что способствует развитию прогрессирующей сердечной недостаточности. Акромегалическая кардиомиопатия в немалой степени возникает под влиянием артериальной гипертензии.

Развивается синдром внутричерепной гипертензии: повышение внутричерепного давления и/или компрессия диафрагмы турецкого седла растущей опухолью обусловливают возникновение головных болей, которые иногда носят упорный характер, доводя больного до исступления.

Поражение центральной и периферической нервной системы связано с агрессивным ростом опухоли гипофиза и сдавлением периферических нервных стволов гиперплазированными мягкими тканями и костными образованиями. Определяются потеря тактильной и болевой чувствительности пальцев рук (в результате сдавления срединного нерва в карпальном туннеле); нарушение зрительных функций вследствие развития хиазмального синдрома, проявляющегося битемпоральной гемианопсией, прогрессирующим сужением полей зрения, отеком и атрофией дисков зрительных нервов); аносмия, диэнцефальная эпилепсия, лихорадка, нарушения пищевого поведения, сна и бодрствования (обусловлено опухолевой компрессией гипоталамуса и вышележащих отделов ЦНС с нарушением гемо- и ликвородинамики); поражение III—VI пар черепно-мозговых нервов, что проявляется птозом, диплопией, офтальмоплегией, лицевой аналгезией, снижением слуха. Прорастание аденомы в третий желудочек может вызывать обструктивную гидроцефалию и несахарный диабет.

Читайте также: Суставы при акромегалии

При поражении височных долей наблюдаются сложные парциальные припадки, при поражении лобных долей — характерные изменения интеллекта и личности, а при локализации опухоли в задней ямке — стволовые нарушения. Синдром апноэ во сне связан с разрастанием мягких тканей верхних дыхательных путей и поражением дыхательных центров. Кроме того, наблюдаются изменения других желез внутренней секреции: диффузное или узловое увеличение щитовидной железы, связанное с избытком гормона роста и повышением почечного клиренса для йода. У 15—25% больных развивается вторичный гипотиреоз.

Вторичный гипогонадизм у 60% женщин проявляется нарушением менструального цикла вплоть до аменореи, галактореей, бесплодием, у 40% мужчин — гинекомастией, снижением либидо, эректильной дисфункцией. Причиной этих нарушений являются недостаток продукции гипофизом гонадотропинов в результате влияния опухоли на окружающие клетки или сопутствующая гиперпролактинемия (при наличии смешанной опухоли — соматопролактиномы).

При акромегалии наблюдаются нарушение толерантности к углеводам или манифестный СД (в 50% случаев), что связано с развитием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в результате прямого липолитического действия гормона роста.

Нарушение фосфорно-кальциевого обмена проявляется гиперкальциурией и повышением уровня неорганического фосфора в крови. Потеря кальция с мочой компенсируется ускорением его всасывания через желудочно-кишечный тракт благодаря повышению продукции паратгормона. Описано сочетание акромегалии с третичным гиперпаратиреозом и паратиреоидной аденомой. У 10% больных наблюдается нефролитиаз.

У больных акромегалией наблюдается склонность к развитию сочетанных доброкачественных или злокачественных пролиферативных процессов. При клиническом обследовании нередко выявляются диффузный (или узловой) зоб, аденоматоз надпочечников, фиброзно-кистозная мастопатия, фибромиома матки, поликистоз яичников, полипоз кишечника, колоректальный рак.

Характерный лабораторный показатель акромегалии — повышение в крови уровня гормона роста ≥ 10 нг/мл. Кровь берут утром натощак с помощью катетера, 3 порции каждые 20 мин с последующим перемешиванием. Учитывая пульсирующий характер секреции СТГ, некоторые авторы предлагают брать кровь 5 раз в течение 12 ч с последующим усреднением результатов. При нормальном или пограничном с нормой уровне гормона роста для подтверждения диагноза проводят дополнительную функциональную пробу, а также исследование уровня ИРФ1, соматомедина С, являющегося гормоном-посредником. Достоверный критерий акромегалии — увеличение содержания в крови ИРФ1 с учетом возрастной нормы (см. таблицу). Кроме того, на акромегалию указывают повышение уровня неорганического фосфора; гиперкальциурия; признаки нарушения толерантности к глюкозе или явная гипергликемия; увеличение содержания в крови жирных кислот, триглицеридов, холестерина.

Для оценки степени активности заболевания используют оральный глюкозотолерантный тест. Утром натощак больной выпивает чай, содержащий 75 г глюкозы. Кровь для определения СТГ берут через предварительно поставленный катетер до и затем в течение 2 ч после приема глюкозы каждые 30 мин.

В норме гипергликемия способствует снижению секреции гормона роста ( 50% от базального уровня (тест положительный). Проведение этого теста позволяет также оценить эффективность парлодела для последующего медикаментозного контроля соматотропной функции.

Проба с тиролиберином. Утром натощак больному ставят катетер и берут кровь для определения уровня СТГ и пролактина с интервалом в 15 мин. Затем внутривенно медленно вводят 200 мкг тиролиберина. Повторные пробы крови для оценки уровня этих гормонов проводят на 15, 30, 60, 90-й и 120-й минутах. В норме введение тиролиберина способствует достоверному повышению уровня пролактина и не сопровождается увеличением секреции гормона роста. При активной фазе акромегалии в 40—50% случаев наблюдается парадоксальное повышение секреции обоих гормонов, на 50—100% превышающее базальный уровень. Парадоксальные результаты проб с парлоделом и тиролиберином наряду с исходным сочетанным повышением содержания СТГ и пролактина в крови указывают на наличие смешанной аденомы гипофиза (соматопролактиномы).

Для своевременного выявления аденомы гипофиза принципиально важна топическая диагностика. Первоначально проводят рентгенографию черепа в боковой проекции. При акромегалии можно выявить увеличение турецкого седла (в норме его сагиттальный размер — 12—15 мм, вертикальный — 8—9 мм), локальный или тотальный остеопороз спинки или стенок турецкого седла, наличие двухконтурности, истончение передних и задних клиновидных отростков, неровность участка внутреннего контура костной стенки турецкого седла, утолщение костей свода черепа, гиперостоз внутренней пластинки лобной кости (эндокраниоз), гиперпневматизацию придаточных пазух.

В зависимости от размеров выделяют микро- ( 10 20 мм) аденомы. По локализации опухоли подразделяют на интраселлярные и экстраселлярные, по распространению — на супраселлярные, инфраселлярные и параселлярные.

Отсутствие рентгенологических признаков опухоли гипофиза не исключает ее наличия при акромегалии и требует применения компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии с введением парамагнитных контрастирующих веществ, которые с разной скоростью накапливаются в здоровой и опухолевой ткани.

Характерным рентгенологическим признаком акромегалии является увеличение (> 22 мм) толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости. Этот показатель у больных акромегалией, в отличие от здоровых, не зависит от массы тела, возраста и продолжительности заболевания.

Кроме того, проводят офтальмологическое исследование, включающее осмотр глазного дна и периметрию. Оно позволяет выявить наличие хиазмального синдрома и патологию дисков зрительных нервов. Нарушения полей зрения наблюдаются только при макроаденомах с супраселлярным ростом. Прежде всего, происходит нарушение центрального зрения, поскольку 90% аксонов, проходящих через хиазму, начинаются в желтом пятне. При этом больные жалуются, что все окружающее видят как в тумане или как в сумерках. При прогрессирующем сдавлении хиазмы развивается битемпоральная гемианопсия, при прорастании опухоли в пещеристые синусы с поражением глазодвигательных нервов — глазодвигательные расстройства.

Важным является проведение ЭХО-кардиографии и колоноскопии с целью своевременного выявления признаков кардиомиопатии и исключения колоректального рака.

Целью лечения акромегалии является ликвидация (или блокирование) избыточной продукции СТГ, нормализация секреции СТГ и ИРФ1, устранение клинических симптомов заболевания и улучшение качества жизни больного. Основными факторами, определяющими выбор метода лечения, являются размер и характер роста аденомы, состояние зрительных функций, уровни гормона роста и ИРФ1, возраст больного, наличие сопутствующей патологии, а также желание пациента выполнять предписания врача.

Существуют три метода лечения акромегалии (хирургический, лучевой и медикаментозный). В настоящее время хирургический метод занимает лидирующие позиции в лечении акромегалии благодаря разработке технологии селективной аденомэктомии трансназально-транссфеноидальным доступом с применением эндоскопической техники. Эндоскопический видеомониторинг дает возможность дифференцировать опухоль от нормальной ткани гипофиза и определять характер взаимоотношений аденомы с окружающими структурами. В случае радикального удаления опухоли у больных акромегалией очень быстро нормализуется уровень гормона роста и ИРФ1, что сопровождается существенным улучшением их самочувствия и регрессом клинических проявлений. Результаты операции зависят от размеров опухоли и характера ее распространения.

Другой метод лечения — облучение области гипофиза гамма-лучами либо протоновым пучком. Эффект лучевой терапии развивается в течение нескольких лет, через 5 лет уровень гормона снижается на 75% по сравнению с исходным. В последнее время широкое распространение получил метод стереотаксической радиохирургии — более локальный и менее безопасный для окружающих тканей.

Из-за отсроченного эффекта облучения и высокого риска развития осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы, постлучевая энцефалопатия) показания к лучевому лечению в настоящее время значительно сужены.

Для медикаментозной терапии акромегалии в настоящее время используются три класса перспективных препаратов: агонисты дофамина, длительно действующие аналоги соматостатина и антагонисты рецепторов гормона роста.

Среди стимуляторов дофаминергических рецепторов наибольшую известность получил полусинтетический алкалоид спорыньи — бромокриптин (парлодел), вызывающий парадоксальное снижение уровня гормона роста примерно у 40—50% больных. Относительная эффективность и продолжительность действия парлодела способствовали его широкому применению в клинической практике для контроля соматотропной секреции. Эффективная терапевтическая доза препарата составляла 10—20 мг/сут [6].

Клинически улучшение проявлялось уменьшением головной боли, отечности мягких тканей — смягчались черты лица, уменьшались размеры кистей, стоп, а также выраженность арталгий, потливости, снижалось АД. Исчезала галакторея, нормализовался менструальный цикл с восстановлением фертильности у женщин, повышались либидо и потенция у мужчин. Однако препарат был эффективен только у 40—50% больных. Причем снижение уровня гормона роста не всегда сопровождалось нормализацией уровня ИРФ1. Кроме того, отмечалось значительное число пациентов, не чувствительных к парлоделу.

В настоящее время на смену парлоделу пришли селективные и пролонгированные Д2-агонисты дофамина — квинаголид (норпролак) и каберголин (достинекс). Благодаря селективному действию и отсутствию стимуляции Д1-дофаминовых рецепторов они отличаются более значительным клиническим эффектом и менее выраженными побочными свойствами. Квинаголид в суточной дозе 0,3 мг способен нормализовать уровни СТГ и ИРФ1 примерно у 40—50% больных. Каберголин отличается более продолжительным действием (до 72 ч) и еще меньшим количеством побочных эффектов.

В исследовании R.Abs и соавт. [3] показано, что при приеме каберголина уровень ИФР1 нормализовался у 50% больных с соматопролактиномами и только у 30% пациентов с изолированной гиперсекрецией гормона роста. Терапия достинексом способствовала уменьшению размеров аденомы гипофиза в 16—20% случаев, при смешанной аденоме это уменьшение составляло до 50% исходного объема опухоли.

Менее оптимистические результаты были получены в исследовании А.Colao и соавт. [6], в котором оценивались результаты длительного применения достинекса у 34 больных акромегалией. Несмотря на достигнутую клиническую и гормональную ремиссию, только у 3 больных со смешанными аденомами гипофиза наблюдалось достоверное уменьшение их размеров [3, 5].

Среди побочных эффектов Д2-агонистов дофамина — желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна, ортостатическая гипотония, аритмии, периферический вазоспазм. Эти явления регистрируются на начальных этапах лечения и носят преходящий характер.

Агонисты дофамина назначают при смешанной аденоме гипофиза (соматопролактинома) с умеренной функциональной активностью. Подтверждением ее наличия является сочетанное повышение в крови уровней СТГ и пролактина, а также парадоксальные результаты фармакологических проб с парлоделом и тиролиберином.

В последнее время широкое распространение в терапевтической практике получили синтетические аналоги соматостатина. Нативный соматостатин представляет собой циклический пептид, состоящий из 14 аминокислот с одной дисульфидной связью. Соматостатин подавляет базальную и стимулированную секрецию гормона роста, в меньшей степени — ТТГ, ингибирует секрецию глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина, ВИП. Кроме того, он воздействует на ЦНС, почки, надпочечники, щитовидную железу. Многочисленные эффекты соматостатина опосредуются через специфические рецепторы, расположенные в головном мозге, передней доле гипофиза, эндокринной и экзокринной частях поджелудочной железы, в серозной оболочке желудочно-кишечного тракта, легких, в тканях иммунной системы.

Выделяют 5 подтипов специфических рецепторов, локализованных в различных тканях организма и функционально связанных посредством G-белка с системой внутриклеточных мессенджеров:

подтип 1 располагается в ЦНС, легких, желудочно-кишечном тракте,
подтип 2 — в ЦНС, гипофизе и желудочно-кишечном тракте,
подтип 3 — в ЦНС и поджелудочной железе,
подтип 4 — в ЦНС и легких,
подтип 5 — только в гипофизе.

Свойство соматостатина ингибировать функциональную и пролиферативную активность клеток в дальнейшем было использовано при разработке его лекарственных форм [12]. Использование нативного соматостатина оказалось невозможно ввиду его короткого периода полужизни ( 30%. Наилучшие результаты наблюдались у больных с базальным уровнем СТГ 1 нг/мл, дозу препарата оставляют прежней. Если уровень СТГ сохраняется > 5 нг/мл и отсутствует клинический эффект, то дозу препарата увеличивают до 30 мг.

В дальнейшем проводят регулярный контроль клинических и биохимических показателей, включая определение уровней СТГ и ИРФ1, для оперативной коррекции дозы и возможной смены тактики лечения [10].

Перспективным направлением лечения акромегалии является использование препаратов, вызывающих конкурентное ингибирование рецепторов периферических тканей к гормону роста. Рецептор гормона роста состоит из двух субъединиц, одновременная активизация которых под влиянием гормона роста способствует димеризации функционирующего рецептора, обеспечивая индукцию синтеза и секреции ИРФ1.

Пегвисомант — генноинженерный 8-аминокислотный аналог эндогенного гормона роста, обладает способностью активно соединяться с одной из субъединиц рецептора, блокируя активизацию другой и препятствуя таким образом нормальному функционированию рецептора и биологическому действию гормона роста. Использование этого антагониста у больных акромегалией позволяет предупредить периферические эффекты избытка СТГ независимо от его реальных значений и цитологических особенностей опухолевой ткани.

Препарат обеспечивает высокоспецифичное соединение с рецептором гормона роста и не дает перекрестных соединений с другими рецепторами цитокинов, включая рецепторы к пролактину. Как показали первые клинические испытания, такая терапия более эффективна и специфична по сравнению с лечением другими препаратами. Пегвисомант применяется ежедневно в дозе 10—40 мг подкожно. Уже через 2—3 нед лечения отмечается значительный регресс клинических симптомов, а через 3 мес — нормализация уровня ИРФ1 у 97% больных [1].

В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании пегвисоманта, проведенном в 2000 г. P.Trainer и соавт., у больных акромегалией наблюдались нормализация гормональных и биохимических показателей, а также клиническая ремиссия. У всех пациентов зарегистрировано достоверное снижение уровня ИРФ1 в сыворотке крови. Через 12 нед на фоне приема максимальной дозы пегвисоманта (20 мг/день) ИРФ1 снижался на 85%. У 6 больных, резистентных к терапии октреотидом и получавших пегвисомант, также нормализовался уровень ИРФ1.

Среди побочных эффектов пегвисоманта — покраснение в месте инъекций и подташнивание. У 2 пациентов наблюдалось более чем 10-кратное повышение уровней АСТ и АЛТ, которые нормализовались после прекращения приема препарата. В 16% случаев отмечалось временное повышение титра специфических антител к гормону роста и пегвисоманту, что не повлияло на нормализацию уровня ИРФ1.

Неясным остается вопрос о монотерапии пегвисомантом, поскольку препарат блокирует только периферические эффекты СТГ и не действует на его секрецию. Более того, при применении препарата отмечено некоторое повышение уровня гормона роста в крови, что объясняется либо увеличением продукции соматолиберина, либо замедлением метаболизма гормона роста. При обследовании 139 пациентов, длительно получавших пегвисомант, не выявлено статистически достоверного уменьшения аденомы гипофиза. Напротив, имеются отдельные наблюдения, указывающие на ее увеличение или рецидив. Поэтому при терапии пегвисомантом необходимо контролировать функциональное состояние печени и размеры аденомы гипофиза.

Поскольку клиническое изучение препарата продолжается, показанием для его использования являются неэффективность или непереносимость аналогов соматостатина у больных акромегалией после нерадикально проведенной аденомэктомии.

источник