Акромегалия при синдроме марфана

Вес 86 кг. Обращают внимание длинные большие руки, кисти, стопы. Лицо большое, но черты лица тонкие — заостренный нос, “птичий профиль”, узкие губы. Пальпируется увеличенная щитовидная железа (2 ст.) . Язык увеличен, “готическое небо”. Кожные покровы бледные, влажные, жирные. Мышечная ткань выражена на конечностях и практически отсутствует на ягодицах. На нижних конечностях — отеки. В легких дыхание везикулярное, ослабленное, хрипов нет, частота дыханий (чд) 36 в мин., разговорная одышка, АД 160 и 90 мм рт. ст. , 150 и 90 мм рт. ст. (Dex, Sin). Границы сердца смещены вправо, отмечается смещение границы относительной тупости вправо на 5 см от правого края грудины. При аускультации тоны сердца приглушены, не ритмичные, чсс 96-106 уд в мин., экстрасистолия . Проба с задержкой дыхания 9 секунд. Живот увеличен в поперечном размере, мягкий при пальпации , на уровне пупка определяется верхний полюс матки. Печень из под реберной дуги не пальпируется.
В матке определяется плод, находящийся в поперечном положении, головка справа. Высота стояния дна матки над лоном 24 см, окружность живота 94 см. Размеры таза dist. spinarum 35 см, dist.cristarum 37 см, dist.trochanterica 40 см, con.extema 22 см. С/б плода выслушивается ритмичное 128-140 уд в мин. Срок последней менструации, и первое шевеление плода пациентка не помнит, в женской консультации не наблюдалось. При влагалищном исследовании выявлено, что наружные и внутренние половые органы сформированы правильно, малый таз емкий, широкий. Родовые пути к родам не готовы.
Ультразвуковое исследование матки — положение плода поперечное, бипа-риетальный размер головки — 88 мм, длина бедра — 68 мм. Плацента по передней стенке 2 — 3 ст. зрелости. Относительное маловодие. Сердцебиение плода ритмичное 136 уд в мин. Дыхательные движения и активность плода снижены. Заключение. Беременность 36 недель. Относительное маловодие. Биофизический профиль плода 6 — 7 баллов. Предполагаемый вес плода 3000,0 — 3100,0.
Ан. крови общий: НВ 96 г/л. Ц.п. 0,85 Эр. 3,1х10 Тромбоциты 180х10, z 9,7х10 Соэ 2 мм/час, Ht — 38 %. В моче белок 0,095 г/л. Z 5-8 п/зр. Уд. вес 1009.
Биохимический анализ крови и показатели коагулограммы в пределах физиологической нормы беременных.
Электрокардиограмма (ЭКГ).
Эпизодически параксизмальная мерцательная аритмия, тахисистолическая форма. На ряде ЭКГ частые политопные экстрасистолы. Гипертрофия правого предсердия. Блокада правой ножки пучка Гиса (возможно как эквивалент гипертрофии правого желудочка). Гипертрофия левого желудочка.
Ультразвуковое исследование сердца (четкая визуализация из-за выраженной деформации грудной клетки затруднена). Аорта не уплотнена, не расширена, на уровне фиброзного кольца — 3 см. Полость левого, желудочка — 4,6 см (не расширена). МЖП не утолщена (1,1 см); задняя стенка левого желудочка не утолщена (0,9 см). Аортальный клапан не утолщен, кальциноза нет. Митральный клапан- проти-вофаза есть, створки не утолщены, кальциноза нет. Правый желудочек расширен до 4,3 см, стенка утолщена до 0,5 см. Правое предсердие увеличено — 5,2х3,0 см. Среднюю длину аорты определить не удается . Заключение Гипертрофия и дилятация правого желудочка. Дилятация правого предсердья. Пролапс трикуспидального клапана 2 ст.
Рентгенограмма черепа в боковой проекции (рис.4). Форма черепа долихо-цефалическая. Сагитальный размер черепа 25 см. Кости свода утолщены , уплотнены, отмечается гипертрофия затылочного бугра. Турецкое седло больших размеров, круглое. Вертикальный размер турецкого седла — 2 см, сагитальный размер — 2 см. Индекс «седла» равен 1 (H/S). Индекс «седло-череп» (Martinez- Farinas)

Контуры турецкого седла истончены, отмечается частичный остеопороз спинки турецкого седла, прерывистость его контуров. Сосудистый рисунок прослеживается слабо.
Заключение: Большие размеры турецкого седла, “индекс седла” равный 1 и индекс “седло — череп” выше 7,3 , говорит об объемном образовании гипофиза с разрушением стенок турецкого седла.
Консультация окулиста. Среды прозрачные, подвывиха хрусталика нет. Глазное дно: диски розовые, границы четкие, сосуды сетчатки извитые, вены расширены. Заключение : Ангиопатия сетчатки.

источник

Болезнь Марфана относится к наследственной патологии соединительной ткани с аутосомно-доминантным типом наследования. При этом заболевании в патологический процесс вовлекаются многие жизненно важные органы: опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистая, бронхолегочная и центральная нервная системы, глаза. Особое внимание обращает на себя диссоциация ростовых параметров: превышение длины тела (нередко на 4-6 стандартных отклонения) при резком отставании показателей массы.

В настоящем исследовании ставилась задача определить активность ряда гормонов сыворотки крови пробандов, оказывающих влияние на рост и развитие ребенка. Соматотропная функция гипофиза оценивалась на основании определения уровня СТГ в сыворотке крови больного радиоиммунологическим методом.

Принимая во внимание данные научных изысканий, согласно которым СТГ стимулирует рост тканей не непосредственно, а через образование вторичного агента — соматомедина, действующего на клеточном уровне, нами изучалась также соматомединовая активность сыворотки крови пробандов.

Представление о функциональном состоянии инсулярного аппарата поджелудочной железы было получено на основании определения активности иммунореактивного инсулина (ИРИ) сыворотки крови с помощью радио-иммуно-аналитического (РИА) набора (ВНР).

Учитывая результаты многочисленных научных изысканий о малой информативности показателей базального уровня пептидных гормонов, изучение активности СТГ и инсулина сыворотки крови больных проводилось под контролем стандартного глюкозотолерантного теста (СГТТ). Нагрузка глюкозой у лиц с болезнью Марфана проводилась из расчета общепринятой дозировки и составляла 1,75 г/кг массы тела пробанда. Исследуемая сыворотка включала четыре пробы: тощаковую, затем через 1, 2 и 3 часа после приема глюкозы per os. Показатели уровней глюкозы в сыворотке крови измерялись ортотолуидиновым методом.

По клинической картине выделялись две группы пробандов: с полным и неполным симптомокомплексом болезни Марфана.

Анализ показателей активности СТГ в четырех пробах сыворотки крови пробандов позволил выделить две группы больных, отличающихся между собой по характеру ответной реакции гормона на нагрузку глюкозой. Первая группа включала 9 детей; ей было свойственно парадоксальное увеличение активности соматотропина на СГТТ. Базальный уровень СТГ в сыворотке крови у большинства пациентов первой группы был низким и не превышал 3,8 нг/мл (1 больной) при норме 3,81±0,2 нг/мл. Дальнейший анализ показателей активности СТГ в процессе СГТТ констатировал их повышенные значения у всех 9 детей. Полученные результаты были достаточно весомы и у 3 больных соответствовали значениям 20, 25,8 и 33,3 нг/мл.

Вторую, большую группу составили 16 пробандов. Активность гормона на нагрузку глюкозой у больных второй группы существенно подавлялась, что соответствовало норме. Базальный уровень соматотропина был повышен у 6 пациентов и у 3 из них составлял 15,8, 20 и 20 нг/мл.

Таким образом, изучение показателей активности СТГ сыворотки крови у лиц с болезнью Марфана выявило их превышение у 15 пациентов, причем, наиболее высокие цифры зафиксированы у детей первой группы, патологически реагировавшей на СГТТ. Необходимо подчеркнуть, что все пробанды с парадоксальной реакцией на СГТТ имели полный симптомокомплекс болезни Марфана.

Изучение соматомединовой активности сыворотки крови проводилось у 5 больных. Отчетливое повышение активности соматомединов до 1 ед/мл выявлено лишь у 1 пробанда (Иван Т., 19 лет), у 1 пациента 16 лет активность гормона соответствовала верхним значениям нормы и составляла 0,88 ед/мл. У трех детей соматомединовая активность сыворотки крови была низкой (0,1 ед/мл, 0,35 ед/мл, 0,39 ед/мл).

Определение активности иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови больных при нагрузке глюкозой проводилось у 16 пробандов. Обращал на себя внимание тот факт, что повышение уровня ИРИ под влиянием СГТТ происходило почти у всех больных, однако, степень выраженности этих изменений была большей у детей с полным симптомокомплексом болезни Марфана и достигала максимальных значений 98,5 мкмЕ/мл (Дина С. 16 лет) (при норме 10-20 мкмЕ/мл).

При анализе изменений толерантности к глюкозе у пробандов с болезнью Марфана, наряду с нормальной реакцией (12) выявлена патология, преимущественно двух типов: предиабетические (4) и гипореактивные или плоские (9) сахарные кривые. При этом оба вида нарушений углеводного обмена констатированы у пациентов с полным симптомокомплексом заболевания.

Проведенное нами изучение состояния щитовидной железы, принимающей участие в процессах регуляции роста и развития, не выявило отклонений. Анализ показал физиологическое повышение уровней Т3 и Т4 у этих больных и полное отсутствие ответного выброса гипофизом СТГ на рилизинг-фактор ТТГ. Полученные нами данные полностью соответствовали исследованиям Hainer, не обнаружившим увеличения секреции СТГ в ответ на стимуляцию рилизинг-фактором ТТГ у здоровых лиц разного возраста.

Таким образом, в результате проведенных исследований изменений тиреотропной функции гипофиза и щитовидной железы обнаружено не было. Основные нарушения касались соматотропного гормона, ИРИ и толерантности тканей больных к глюкозе.

На основании статистических данных становится очевидным, что повышение уровня СТГ констатировано у 15 пробандов с болезнью Марфана, соматомедина — у 1, ИРИ — у 10 больных. Изменения типов сахарных кривых отмечены у 13 пациентов. Снижение базальной активности СТГ сыворотки крови зафиксировано у 18 больных, соматомедина — у 3, ИРИ — у 13. Нормальные значения соматотропина, соматомедина и ИРИ выявлены только у 1 пробанда.

Сравнительный анализ полученных результатов, отражающих состояние органов внутренней секреции с тяжестью клинической симптоматики основного заболевания и другими показателями метаболизма (соединительной ткани, репарации повреждений ДНК, основного обмена и др.) выявил четкую зависимость между изученными параметрами. Так, дети с полным симптомокомплексом синдрома Марфана имели более выраженную клинику болезни, проявляющуюся в ранней и тяжелой манифестации заболевания, быстром его прогрессировании и развитии необратимых инвалидизирующих расстройств. Роман Л. в 3 года опережал своих сверстников в длине тела на 3,5 стандартных отклонения при низких показателях массы. Фенотип ребенка обращал на себя внимание тяжелыми изменениями опорно-двигательного аппарата (врожденная воронкообразная деформация грудной клетки третьей степени, кифосколиоз, плоскостопие, арахнодактилия, мышечная гипотония), глаз (миопия, крайне высокой степени), расстройством сердечно-сосудистой деятельности с признаками декомпенсации. Показатели почечной экскреции оксипролина у больного превышали возрастную норму в 4 раза. Результаты СГТТ были необычны и характеризовались отсутствием подавления активности СТГ, нулевыми значениями инсулина и предиабетической сахарной кривой. У Гали Ш. в 6 лет, наряду с типичной клиникой поражения скелета и глаз имелись четкие признаки расширения корня аорты и пролапса митрального клапана. Данные почечной экскреции оксипролина у больной в 2,5 раза превышали средние значения нормы, а показатели основного обмена достигали особенно высоких цифр и составляли +114%. Сахарная кривая ребенка свидетельствовала о предиабетических изменениях углеводного обмена. Ответная реакция СТГ на СГТТ носила патологический характер.

Наташа К. в 12 лет имела длину тела 178 см, миопию -15 Д (вследствие подвывиха хрусталиков), пролапс митрального клапана и расширение корня аорты. Показатели почечной экскреции оксипролина в три раза превышали норму. Сахарная кривая была плоской. Активность СТГ достигала 33,3 нг/мл, а величина основного обмена превышала норму на 73%. Заболевание у Васи П. (16 лет) характеризовалось ранней манифестацией, тяжелым поражением многих органов и систем: полной слепотой, декомпенсацией сердечно-сосудистой системы, требующей постоянного применения медикаментозных средств, нарушениями эмоционально-волевой сферы. Наряду с парадоксальной реакцией СТГ на СГТТ, его репарационные показатели повреждений ДНК были наиболее низкими и составляли только 51% против 97% у здорового ребенка.

Больные с неполным симптомокомплексом характеризовались, как правило, более легким течением- основного заболевания. Так, например, у Ивана Т., Вовы и Александра Н., Славы П. и др. не был диагностирован подвывих хрусталиков. Эндокринная функция у этих больных страдала в меньшей степени: отмечалась физиологическое подавление активности СТГ на СГТТ, нормальные колебания уровня ИРИ сыворотки крови и нормореактивные типы сахарных кривых, их репарационные возможности повреждений ДНК показывали наиболее высокие результаты (89% У Ивана Т.), а показатели основного обмена были относительно низкими ( + 8% у Славы П.).

Таким образом, исследования, проведенные нами, четко констатировали вовлечение в патологический процесс органов эндокринной системы при болезни Марфана и, в первую очередь, соматотропной функции гипофиза и инсулярного аппарата поджелудочной железы. Становится очевидным, что эндокриные расстройства не только усугубляют тяжесть основного заболевания, но в ряде случаев являются, вероятно, одним из основных патогенетических механизмов формирования кардинальных симптомов болезни. Выраженные изменения гормональных функций, обнаруженные нами у детей младшего возраста с полным тяжелым симптомокомплексом болезни Марфана, свидетельствуют в пользу первичного поражения органов эндокринной системы при этом заболевании. Так, например, известно, что некоторые крупные молекулы сывороточных белков вызывают пролиферацию мышечных клеток среднего слоя аорты. Аналогичные изменения больших сосудов установлены под воздействием СТГ, при этом предполагается непосредственное влияние гормона на сосудистую стенку. Авторы сообщают также о возможном участии соматотропина в развитии диабетических микроангиопатий. Не исключено, что в возникновении тяжелых сердечно-сосудистых расстройств при болезни Марфана (аневризма аорты и других сосудов, пролапс митрального клапана) действию СТГ отводится главная роль.

Эффект соматотропина на рост кости определяется по изучению почечной экскреции оксипролина. Результаты, отражающие обмен коллагеновых волокон, полученные нами ранее, четко соответствуют показателям активности СТГ: высокий уровень гормона регистрируется, примерно, у 3/5 обследованных больных (15 из 25). Однако, клиническая симптоматика болезни Марфана, наряду с изменениями углеводного и основного обменов, свидетельствуют о возможном повышении уровня соматотропина у большинства пациентов с этой тяжелой патологией соединительной ткани. Merimel с соавт. при обследовании больных с изолированной недостаточностью СТГ выделяют группу детей, реагировавших гиперсекрецией инсулина в ответ на глюкозу. Исследователи выдвигают гипотезу, согласно которой эти больные секретируют СТГ с измененной и радиоиммунологически не определяемой молекулой. В связи с этим логично предположение об идентичном нарушении в строении гормона роста у некоторых пробандов с болезнью Марфана. Выявленная нами гиперсекреция инсулина на СГТТ при низких показателях гормона роста служит косвенным подтверждением такой гипотезы. Нельзя также исключить вероятность увеличенной биологической активности эндогенного СТГ у пациентов с болезнью Марфана. Предположение о высокой биологической активности экзогенного СТГ высказывается Illig получившей выраженный ростовой эффект при лечении больных с высоким титром антисоматотропных антител препаратами СТГ. Следует также принять во внимание мнение Лашас Л. и Лашене Д. о значительном увеличении гормональных рецепторов в клетках больных при патологических состояниях.

Трудность интерпретации нарушений углеводного обмена при болезни Марфана объясняется неоднородностью этих изменений, обусловленных, по всей вероятности, различными патогенетическими механизмами. Так, низкая активность инсулина у некоторых детей, по-видимому, свидетельствует об истощении инсулярного аппарата поджелудочной железы, возникающей вследствие повышенной секреции СТГ при болезни Марфана. Аналогичные изменения обмена происходят у больных акромегалией. Преимущественное включение в энергетический обмен свободных жирных кислот, обусловленное у больных акромегалией повышенной продукцией СТГ, сопровождается уменьшением утилизации глюкозы и длительным усилением секреции инсулина, что в конечном итоге приводит к резкому уменьшению резервных возможностей железы. Казалось, что низкие значения активности инсулина плазмы, выявленные у детей с болезнью Марфана, должны были бы послужить причиной развития у них сахарного диабета, как это нередко бывает при акромегалии. Однако, ни в одном из 83 наблюдавшихся нами (в течение 12 лет) случаев заболевания не было найдено симптомов сахарного диабета. Тщательный анализ литературы позволил обнаружить лишь единичное сообщение о сочетании болезни Марфана и сахарного диабета. Принимая во внимание данные научных изысканий об общем механизме действия инсулина и соматомединов, не исключено, что ключ к частичному решению вопроса об отсутствии сахарного диабета у лиц с болезнью Марфана может быть найден при изучении соматомединовой активности сыворотки крови у этих больных. Небольшое количество исследований, проведенных нами в этом направлении, неоднородный возрастной состав больных и различная степень тяжести заболевания у пробандов не позволяют сделать пока достоверных выводов из этой работы. Нельзя также, по-видимому, не учитывать вероятность повышенного усвоения глюкозы тканями (плоские сахарные кривые) и возможность компенсаторного увеличения секреции соматостатина у детей с болезнью Марфана. Введение соматостатина больным акромегалией приводит к быстрому снижению уровня СТГ (на 50- 75%) и инсулина, что дает основание авторам рекомендовать этот гормон для лечения подобных заболеваний.

Таким образом, становится очевидной необходимость дальнейшего изучения показателей активности СТГ и инсулина плазмы совместно с рядом метаболических параметров, контролируемых данными гормонами. Получение этих результатов будет способствовать более углубленному изучению патогенетических механизмов болезни Марфана и, следовательно, назначению адекватной терапии. В связи с этим представляют интерес исследования Casanueva и соавт., доказавших участие НЭЖК в регуляции секреции СТГ вплоть до полной ее блокады при концентрации НЭЖК выше 3 мэкв/л. Работа испанских авторов подтверждает патогенетическую обоснованность лечения детей с болезнью Марфана энпитами с высоким содержанием жира. Положительный эффект, достигнутый С. М. Барашневой при диетотерапии таких детей высоко жировыми энпитами, еще раз подчеркивает необходимость включения данного препарата в комплекс терапевтических мероприятий, рекомендуемых при болезни Марфана.

Применение соматостатина — гормона-ингибитора, на который возлагаются большие надежды в лечении целого ряда заболеваний (язвенная болезнь желудка, акромегалия и др.) также, вероятно, сможет сыграть немалую роль в эффективной терапии болезни Марфана.

источник

Что такое синдром Марфана? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Боровикова О. И., гинеколога-эндокринолога со стажем в 10 лет.

Синдром Марфана (Marfan; СМ) — генетически обусловленное заболевание, при котором происходит системное поражение соединительной ткани. [1]

Этиологией заболевания является мутация в гене FBN1 (фибриллина 1), расположенном в коротком плече пятнадцатой хромосомы в локусе 21.1. [2]

Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу, характеризуется высокой пенетрантностью (частотой появления гена) и различной экспрессивностью. [5]

Соотношение представителей мужского пола и женского одинаковое.

Наблюдается постоянно прогрессирующее развитие заболевания. У новорожденных детей выявляются удлинённые тонкие пальцы на верхних и нижних конечностях и удлинённые тонкие конечности (долихостеномелия). [1] У таких пациентов, помимо долихостеномелии, отмечается:

• повышенное физическое развитие;
• недостаток веса;
• удлинённый череп;
• вытянутое лицо;
• арахнодактилия (аномально удлинённые узкие пальцы);
• слабость и недоразвитие мышечной системы и жировой клетчатки;
• неловкие движения. [3]

Кожа имеет повышенную растяжимость, разболтанные суставы. У большинства больных наблюдается высокое аркообразное нёбо, изменения формы грудной клетки (воронкообразная, килевидная) и искривления позвоночника (сколиоз в 60%, кифоз (изгиб позвоночника с образованием горба), ювенильный остеохондроз), уплощение свода стопы, аускультативные признаки порока сердца (шумы). [4] Длина третьего пальца руки — 10 см и больше (скрининговый тест у детей 7-18 лет): возрастает соотношение размаха верхних конечностей к длине тела.

Офтальмологические симптомы (близорукость, подвывих хрусталика в 75% случаев, его округлость или гипоплазия, отслойка сетчатки) и астенические признаки (усталость, вялость) обращают на себя внимание со второго года жизни, изменения формы грудной клетки появляются в возрасте старше четырёх лет, патология сердца и сосудов выявляется в дошкольном возрасте. [1]

Почти у всех больных выявляются пороки сердца и аорты. Часты бедренные и паховые грыжи, поражение клапанов в венах, их варикозное расширение, геморрагический синдром, рецидивирующие вывихи, поражение лёгочной системы (самопроизвольный пневмоторакс, эмфизематозное расширение лёгких), опущение почек. [2]

В четверти случаев зарегистрировано снижение интеллекта, у половины пациентов выявляются нарушения эмоционально-волевой сферы. Часто появляются депрессивные состояния, нейроциркуляторная дистония. [3]

По данным многих исследований, абсолютное большинство больных с синдромом Марфана отмечают ухудшение эмоционального фона, утрату чувства радости и увлечённости профессиональной деятельностью, частую смену настроения, повышенную возбудимость, чувство тревоги. Результатом этого является снижение социальной активности, ухудшение качества жизни и значительное уменьшение социальной адаптации. [3]

У таких пациентов часто наблюдается трахеобронхиальная дискинезия (нарушение дыхательной системы) за счёт слабости соединительнотканного каркаса бронхов. Это проявляется рецидивирующими воспалительными заболеваниями бронхолегочной системы, обструктивными нарушениями, бронхиальной астмой, эмфиземой лёгких (повышенное содержание воздуха в лёгочной ткани). [4] Встречаются осложнения, которые проявляются скоплением воздуха в грудной клетке, сопровождающиеся сдавлением лёгких и средостения (срединной области грудной клетки), подкожной эмфиземой. Наблюдается неадекватный ответ на бронхолитики. Обструктивные явления (непроходимость) затрагивают преимущественно верхние отделы респираторного тракта. [3]

Описаны характерные изменения на электрокардиограмме, включающие синдром раннего возбуждения желудочков, преждевременные желудочковые комплексы, нестабильность конечной части желудочкового комплекса в задненижних отведениях. [3]

Патология ритма чаще всего проявляются блокадой правой ножки пучка Гиса или смешанной экстрасистолией. [6]

У больных синдромом Марфана с патологией ритма сердечной деятельности и проводимости синдром вегетативной дисфункции чаще протекает по ваготоническому типу, в виде пресинкопальных, обморочных и астеновегетативных состояний, болезненных ощущений в области сердца, цефалгии напряжения (головной боли) и зачастую сочетается с психопатологическими расстройствами. [4]

Органы пищеварения также задействованы в патологическом процессе, что проявляется дискинезией (нарушением моторики) билиарного тракта со снижением моторики гладкомышечной мускулатуры, недостаточностью кардии, грыжевыми выпячиваниями пищеводного отверстия диафрагмы, аномалиями желчевыводящих протоков, долихосигмой (увеличением сигмовидной кишки), хроническим гастродуоденитом (воспалением слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки), дисбиозом (нарушением нормальной микрофлоры) кишечника, изменениями поджелудочной железы. [3]

У пациентов с синдромом Марфана чаще, чем у здоровых людей, встречаются приобретённые аномалии почек: повышенная подвижность почек, нефроптоз (опущение почки), пиелоэктазии (аномальное расширение лоханок), повышена частота удвоения почек.

Более половины веса человека представлено соединительной тканью, из неё состоит наша главная опора — скелет, внешние покровы — кожа. Сосуды, кровь и лимфа тоже состоят из соединительной ткани.

К клеткам соединительной ткани относятся фибробласты и их разновидности (остеобласты, хондроциты, одонтобласты, кератобласты), макрофаги (гистиоциты) и тучные клетки (лаброциты). [7]

Мезенхима — проводник конституциональных, генетических и эпигенетических составляющих жизни человека. Патология соединительной ткани детерминирует определенное патологическое действие на весь организм в целом, на его физиологию и его конституциональные особенности. [3]

При болезни Марфана происходит замена нуклеотидов в гене, содержащем информацию о структуре пептида фибриллина-1. Этот белок относится к гликопротеидам, принимает участие в микрофибриллярном комплексе, он обеспечивает основу эластических фибрилл соединительной ткани.

Межклеточный матрикс позволяет соединительной ткани поддерживать постоянную структуру, в нём находится огромное количество факторов роста, которые обеспечивают постоянное обновление клеток.

В крупных сосудах, связочном аппарате содержится большое количество эластиновых фибрилл, поражение которых и даёт основные клинические проявления синдрома Марфана.

При синдроме Марфана значительно поражается трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), нарушается связывание его неактивной формы, что приводит к повышению биоактивности данного фактора, с чем связано появление многих проявлений болезни. [4]

Патология фибриллина приводит к патологии формирования волокон, что вызывает утерю прочности и эластичности кожи и других соединительнотканных структур.

Изменение структуры коллагеновых волокон приводит к нарушению первичного звена гемостаза у пациентов с синдромом Марфана. [6]

Имеются данные о дефектах мембранных и цитоплазматических механизмов проведения сигнала непосредственно в самом тромбоците, приводящих к нарушениям агрегации (объединения). Показано наличие самостоятельного мембранного дефекта тромбоцитов, протекающего с нарушением реакций высвобождения и транспорта внутриклеточного кальция. [6]

Эластические фибриллы имеют вполне определенные механизмы участия в системе гемостаза. В сосудах с низкой скоростью сдвига происходит адгезия («прилипание») тромбоцитов к эластину через фибронектин. [7] Регистрируется снижение его уровня в крови у людей с синдромом Марфана. Фибронектин, в свою очередь, образуется в клетках эндотелия и участвует в последующих репаративных процессах, создавая основу для производства других компонентов соединительной ткани — фибробластов. [4] Таким образом, совершенно неоспоримо участие сосудистой стенки в реакциях свертываемости крови, и неизбежен вывод о возможных патологиях протекания нормальных гемостатических процессов при изменении состояния её структурных компонентов и процессов сосудистой регуляции.

Отмечена роль гормонального дисбаланса в развитии и усугублении дефектов соединительнотканных структур. [3]

Тромботические проявления детерминированы нарушением реологии (вязкости) крови в патологически извитых сосудах брахиоцефальной зоны. [3]

Поражение желудочно-кишечного тракта детерминировано тем, что эта система богата коллагеном. Наблюдаются дискинезия билиарного тракта по гипомоторному типу, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, аномалии желчных путей, долихосигма, хронический гастродуоденит со стёртой клинической картиной, склонностью к торпидному течению. [3]

1. стёртая (поражено не более двух систем, изменения выражены незначительно);
2. выраженная (незначительные изменения в трёх системах либо значительное поражение одной и более систем).

Выделяют различные типы по степени тяжести:

Частота тяжёлых форм — 1 к 25000-50000 (при общей частоте диагностированных случаев 1 к 10000-15000).

• прогрессирующая форма;
• стабильная форма.

Чаще всего первые признаки синдрома Марфана проявляются еще в детском периоде, с возрастом происходит прогрессирование симптомов, усиление клинических проявлений.

К самым частым осложнениям синдрома Марфана относятся:

• Снижение зрения, вплоть до слепоты, обусловленное слабостью цинновой связки (ресничного пояска) и подвывихом, вывихом хрусталика. [7]

• Сердечная недостаточность по застойному типу, обусловленная нарушением сократимости сердечной мышцы, недостаточностью митрального клапана. [6]
• Разрывы крупных сосудов, связанные с дилатацией (расширением), истончением стенки сосудов. Чаще всего происходит поражение аорты (в основном из-за изменения гемодинамики при беременности). [7]
• Расслаивающая аневризма аорты, приводящая к смерти больных.

Диагностика Синдрома Марфана основывается на клинических данных, выявлении изменений в гене FBN1. [5]

Часто при сборе генеалогического анамнеза выявляются родственные случаи со скрытым течением заболевания. [1]

Способы обнаружения арахнодактилии: [3]

1. Симптом Steinberg (признак первого пальца). Первый палец виден из-под hypothenar при напряжённом кулаке.
2. Симптом Walker-Murdoch (признак запястья). При обхватывании кистью в области лучезапястного сочленения контралатеральной верхней конечности первый палец заходит за пятый.
3. Определение пястного индекса. Определяется при помощи рентгенографии. Средняя длина пясти, делённая на усреднённую ширину отрезка от второй до четвертой пястной кости. При нормальном соотношении этот показатель соответствует 5,4-7,9, в то время, как при синдроме Марфана — больше 8,4.

В 2010 году группа специалистов систематизировала международные Гентские критерии для верификации синдрома Марфана. Верификация зависит от данных генеалогического анамнеза. [3]

При отсутствии генеалогического анамнеза:

1. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + эктопия хрусталика = СМ;
2. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + выявленные изменения в гене FBN1 = CM;
3. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + >, = 7 системных признаков = СМ;
4. эктопия хрусталика + наличие изменений в гене FBN1 + дилатация аорты = СМ;

При наличии генеалогического анамнеза:

1. Эктопия хрусталика + случай СМ в семье = СМ;
2. >, = 7 системных проявлений + случай СМ в семье = СМ;
3. увеличение диаметра аорты >, = 2 ϭ + случай СМ в семье = СМ.

В пятнадцати процентах появление ребёнка с синдромом Марфана спорадическое (случайное), у родителей могут быть слабые проявления. У родственников пациентов встречаются заболевания желудочно-кишечного тракта, поражения позвоночника, заболевания глаз. [3]

При малейшем подозрении на синдром Марфана необходима консультация офтальмолога. В анализе мочи таких пациентов отмечается повышение уровня оксипролина, гликозаминогликанов, но эти показатели низкоспецифичны, могут быть при различных дисплазиях соединительной ткани. Выделение оксипролина является показателем тяжести заболевания. Наблюдается нарушение свертываемости крови на тромбоцитарном уровне. [3]

Оценка системных признаков вовлечённости соединительной ткани

источник

Описаны закономерности роста ребенка, рассмотрены аспекты генетической и гормональной регуляция роста, методы оценки роста ребенка и диагностика высокорослости и ее причины.

Consistent patterns of child growth are studied, the aspects of genetic and the hormonal control of growth, evaluation methods of the child growthand diagnostics of excessive height and its reasons were also studied.

Рост — это генетически запрограммированный процесс, который проявляется в увеличении линейных размеров организма и его органов при наличии оптимальных средовых факторов существования. Он носит ступенчатый характер: периоды ускорения сменяются периодами снижения темпов, а скорости линейного и объемного роста всего тела и его частей не совпадают по времени.

При рождении длина тела ребенка колеблется в пределах от 46 до 55 см. После рождения рост неуклонно увеличивается. На первом году жизни прибавка в росте составляет около 25 см, достигая к году в среднем 75 см. За второй год рост увеличивается на 12–13 см. Возраст от 2 лет до начала полового созревания является самым длинным периодом роста ребенка и в наибольшей степени определяет окончательный рост индивидуума. Пубертатный период характеризуется скачком роста (10–15 см в год) и обусловлен влиянием соматотропного гормона гипофиза (СТГ), а также повышением продукции половых гормонов (андрогенов и эстрогенов).

Одним из основных проявлений СТГ, его физиологического действия является рост эпифизарного хряща. Действие СТГ на процессы роста осуществляется путем прямого воздействия на зону роста, через увеличенную выработку инсулинового фактора роста-1 (ИФР-1), синтезируемого в печени через местные ростовые факторы в эпифизарной зоне роста.

Половые стероиды оказывают непосредственное воздействие на ростовые зоны. Кроме того, они способствуют повышению амплитуды секреции СТГ.

Рост ребенка подчиняется определенным законам [1]:

Закон неуклонного торможения энергии роста. Наиболее высока скорость роста с 8-й по 25-ю неделю внутриутробного периода. С 34-й недели гестационного периода происходит замедление роста на фоне существенных нарастаний массы тела. К рождению ребенка малые прибавки в длине и массе его тела объясняют феноменом «объемного торможения» вследствие ограниченного объема полости матки. Торможение энергии роста хорошо прослеживается в первые два года жизни ребенка. В последующем падение скорости роста носит прерывистый характер.

Закон неравномерности изменений скорости роста. Характеризуется чередованием направлений роста: фазы максимальной интенсивности деления клеток и фазы их дифференцировки не совпадают во времени. Каждая кость в организме человека и весь скелет в целом растут последовательно, сменяя фазы роста в длину и толщину. В периоды снижения скорости роста костной ткани в организме ребенка преобладает прибавка массы тела. Так, с 1-го по 4-й и с 8-го по 10-й годы преобладает нарастание массы тела, а годы с 4-го по 7-й и с 10-го по 12-й у девочек и с 13-го по 16-й у мальчиков характеризуется преобладанием роста длины тела по сравнению с его массой. Окончание роста у девушек приходится на 16–17 лет, а у юношей на 18–19 лет. Неравномерность роста прослеживается в зависимости от времени суток и сезона. Темпы роста выше в ночные часы и летние месяцы.

Закон аллометрического роста. Детям свойствен аллометрический темп роста, то есть непропорциональность роста отдельных частей тела и внутренних органов. Проявлением этого феномена является закон краниокаудального градиента роста: во внутри­утробный период, в силу особенностей кровообращения плода, отмечается преимущественный рост частей тела, расположенных ближе к голове и прежде всего самой головы. После рождения, наоборот, наиболее интенсивно растут части тела, расположенные дистально. За период роста ребенка длина нижних конечностей увеличивается в 5 раз, верхних — в 4 раза, туловища — в 3 раза, высота головы — в 2 раза. Благодаря этому у ребенка с возрастом происходят изменения пропорций тела и внешнего облика, которые постепенно приближаются к таковым у взрослого. Так, средняя точка тела от пупка у доношенного новорожденного ребенка смещается. У некоторых людей она может опускаться ниже симфиза, проецируясь на бедро. Соотношение верхнего и нижнего сегментов тела, составляющее на первом году жизни 1,75–1,5, у подростков и взрослых приближается к единице.

После 7 лет начинает сказываться влияние половой принадлежности, а в пубертатном возрасте начинает проявляться тип конституции. При оценке пропорций телосложения необходимо учитывать также наследственные факторы, национальность, расово-этнические особенности ребенка.

Закон половой специфичности роста. Проявляется в том, что мальчики имеют более высокие показатели конечного роста, хотя девочки относительно раньше (на 1–2 года) вступают в период пубертатного «вытяжения». Тем не менее, скорость созревания скелета после 2–3 лет у девочек больше. Это является отражением более быстрого биологического развития девочек, которое прослеживается по всем органам и системам.

Взаимодействие генетических, нейроэндокринных и средовых факторов определяет индивидуальный рост человека. Множество генов ответственны за синтез костных и соединительно­тканных белков, костных структур, синтез фактора контроля скорости роста, эпидермального фактора роста, фактора роста нейронов, темпы дифференцировки тканей, изменения активности ферментов, синтез гормонов и чувствительность клеточных рецепторов к гормонам и факторам роста.

Это гомеобокс-гены, локализованые на 7-й и 17-й хромосомах, протоонкогены и антионкогены, гены «переключения», гены апоптоза, гены, контролирующие синтез гормонов и пептидых факторов роста, гены, контролирующие синтез белков, связывающих гормоны, и др.

Генетическая программа роста в постнатальной жизни реализуется не сразу после рождения, а в основном в два периода, когда корреляции между ростом родителей и детей наиболее значимы, — от 2 до 9 лет и от 13 до 18 лет. Наследственные факторы определяют главным образом темпы роста, окончательные размеры тела, его частей, внутренних органов, некоторые конечные особенности телосложения, время и темпы пубертатных изменений. Во внутриутробном периоде большую роль в процессах роста играют плацентарные гормоны беременной. Плацентарный лактоген обладает высокой степенью сходства молекулярной структуры с гормоном роста (ГР) человека и оказывает общее влияние на метаболизм клеток, их митотическую активность. Среди тканевых регуляторов роста ведущую роль отводят инсулину, эпидермальному фактору роста, тироксину.

Гипоталамо-гипофизарная система плода не оказывает существенного влияния на ростовые процессы. После рождения ведущими факторами, оказывающими влияние на рост является нейроэндокринная регуляция с участием гипоталамо-гипофизарной системы, на которую могут оказывать существенное воздействие питание и патологические факторы.

В первые пять лет жизни ребенка проявляется наибольший ростовой эффект тиреоидных гормонов. В дальнейшем роль тироксина сводится к участию в синтезе инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1, ИФР-2), являющихся «посредниками» в реализации действия соматотропного гормона, повышению чувствительности рецепторов к гормону роста [2].

После двух лет усиливается активность передней доли гипофиза, повышается выделение соматотропного гормона, который с 5 лет становится определяющим в стимуляции хондрогенеза и линейного роста кости. Доказано, что ГР синтезируется не только в передней доле гипофиза, но и в Т-лимфоцитах.

Гормон роста производит два различных воздействия на клетки организма. Первое — непосредственное — действие состоит в том, что в клетках усиливается распад накопленных ранее запасов углеводов и жиров, их мобилизация для нужд энергетического и пластического обмена. Второе — опосредованное — действие осуществляется с участием печени. В ее клетках под воздействием гормона роста вырабатываются вещества-посредники — ИФР, которые уже воздействуют на все клетки тела. Под влиянием ИФР усиливается рост костей, синтез белка и деление клеток. В костной ткани СТГ воздействует на проксимальную область «ростовой зоны», а ИФР-1 на дистальную, более высокодифференцированную.

В пубертатном периоде доминирующее влияние на процессы роста начинают выполнять половые гормоны, которые увеличивают спонтанную и стимулируемую секрецию СТГ. В этом решающую роль играют эстрогены у детей обоего пола. В физиологических дозах эстрогены ускоряют рост в пубертатном периоде, в больших количествах усиливают кальцификацию матрикса, повышают плотность кости, стимулируют активность остеобластов, что приводит к торможению и прекращению линейного роста. Окончательный рост, которого достигает человек, зависит от размеров длинных трубчатых костей (голени и бедра). Андрогены способствуют закрытию эпифизарных зон роста и, таким образом, прекращают рост.

На скорость роста скелета, процессы оссификации хрящей влияют половые Х- и Y-хромосомы. Согласно J. Tanner, Y-хромосома задерживает созревание скелета, обусловливает более позднее наступление пубертатного периода у мальчиков и определяет половые различия конечного роста. Несколько генных локусов Х-хромосом девочек контролируют секрецию гормонов роста. Доказательством тому является дополнительная Х-хромосома у больных с синдромом Клайнфельтера, обуславливая у них высокий рост, а отсутствие одной Х-хромосомы у детей с синдромом Шерешевского–Тернера вызывает низкорослость [3].

Индивидуальная оценка физического развития ребенка проводится путем сравнения величин его роста, массы, окружности головы и груди с величинами стандартов для соответствующего возраста и пола.

Оценка роста со стандартами проводится следующими способами:

1) по центильным таблицам;
2) по сигмальным таблицам;
3) по ориентировочным эмпирическим формулам.

Все перечисленные методы используются в мировой практике, однако самое широкое распространение получила оценка по таблицам стандартов центильного типа. В повседневной практике оценка роста по эмпирическим формулам также не потеряла своего значения, особенно при исследовании детей раннего возраста [4].

Нормальный (средний) рост: показатели роста отклоняются от средних величин не более ± 15 и входят в интервал 25–75 центилей. Данный рост наблюдается у 50% здоровых детей данного пола и возраста.

Область величин выше среднего (75–90 центилей) и ниже среднего (10–25 центилей) имеют соответственно 15% детей данного пола и возраста.

Большой рост, макросомия, укладывается в 90–97 центилей.

Очень высокий рост — гигантизм: показатели роста выше 97 центилей.

Имеется несколько способов прогнозирования приблизительного окончательного роста детей. Наиболее простой способ используют для расчета окончательного pоста здоpовых детей, имеющих «костный» возраст, соответствующий или близкий к «паспоpтному». Поскольку имеется высокая положительная корреляция между ростом детей и родителей, предложены формулы для расчета роста детей в зависимости от роста родителей.

• Приблизительный окончательный рост мальчика = (рост отца (см) + рост матери (см)/2) + 6,5 см.
• Приблизительный окончательный рост девочки = (рост отца (см) + рост матери (см)/2) – 6,5 см.

Высокорослость диагностируют при превышении длины тела на 2 и более стандартных отклонений (SD) роста для данного пола и хронологического возраста. Высокорослость является меньшей проблемой для ребенка, чем низкорослость, и даже считается преимуществом. Но дети с чрезмерно высоким ростом могут встретиться с социальными и психологическими проблемами. Это неадекватное отношение окружающих к себе, проблемы с выбором профессии. Обычно чрезмерный рост у детей заставляет родителей обращаться к врачу в случаях сопутствующих симптомов в виде утомляемости, частых заболеваний, нарушений осанки, полового развития и др. При их отсутствии ускоренный рост редко является причиной для беспокойства. В то же время известно, что у подростков с высоким ростом в пубертатный период может формироваться функционально неполноценное сердце, что объясняется отставанием структурно-морфологического развития сердечной мышцы от скорости роста костей. Также установлено, что при ускоренных темпах роста тела в длину наблюдается отставание в формировании сосудистой системы, в результате чего создаются предпосылки для нарушения регуляции тонуса сосудов, повышения артериального давления, нарушения адаптации сердца к физической нагрузке [5].

Было доказано, что высокорослость юношей и девушек сочеталась с относительным (на кг массы тела) снижением становой мышечной силы. Это связано по всей вероятности с отставанием роста скелетной мускулатуры от темпов роста тела в длину.

Изучение гемодинамических показателей в покое и при выполнении функциональной пробы со стандартной физической нагрузкой позволило отметить у высокорослых юношей и девушек более высокие значения частоты сердечных сокращений в покое, при дозированной физической нагрузке, более продолжительный восстановительный период, тенденцию к повышению артериального давления по сравнению со средними значениями в популяции. Полученные данные свидетельствуют о менее совершенных механизмах регуляции сердечно-сосудистой системы, снижении экономичности функционирования системы кровообращения у людей с высоким ростом.

Основные причины высокорослости:

1) конституционально-наследствен­ная;
2) эндокринные — связаны с избытком СТГ в детском и подростковом возрасте и некоторыми вариантами гипогонадизма у подростков;
3) хромосомно-генетические;
4) преждевременное половое развитие у детей раннего возраста.

Конституционально-наследствен­ная, или семейная, высокорослость обусловленна генетическими факторами. Она является вариантом нормы и встречается чаще у лиц мужского пола. Семейная высокорослость характеризуется высокими темпами роста, пропорциональным ростом и телосложением, нормальным ростом и массой тела при рождении, костный возраст соответствует хронологическому, умственное развитие в норме.

При лабораторном исследовании у детей с конституциональной высокорослостью уровни базального СТГ, ИФР-1 и ИФР связывающего белка (ИФРСБ-3) в крови — в пределах возрастной нормы. При проведении супрессивного теста — секреция СТГ ингибируется в ответ на введение глюкозы или тиролиберина.

Диагноз не представляет затруднений. О данном виде высокорослости свидетельствует большая длина и масса тела при рождении, ускоренный рост во все возрастные периоды, нормальное физическое и половое созревание, отсутствие каких-либо патологических симптомов центральной нервной системы и желез внутренней секреции, высокий рост родителей или других ближайших родственников. Дифференцировка костей скелета соответствует паспортному возрасту или несколько опережает его. Лечения обычно не требуется.

Гипоталамо-гипофизарный гигантизм

Заболевание возникает при аденоме передней доли гипофиза и связано с избыточной продукцией соматотрофами гормона роста. Основным эффектом ГР у детей и подростков является стимуляция продольного роста костей: преимущественно это касается длинных трубчатых и в меньшей степени — губчатых (позвонков). Гигантизм развивается у детей с незавершенными процессами окостенения, проявляется чаще в возрасте 9–14 лет и прогрессирует до закрытия зон роста. ГР активирует обмен костной ткани, вызывая усиление остеообразования. Это отмечено у больных акромегалией (избыточная секреция ГР).

При гипоталамо-гипофизарном гигантизме скорость роста ребенка повышена с момента заболевания. У детей и подростков пропорциональная высокорослость может быть основным и единственным обращающим на себя внимание симптомом. Конечный рост у женщин превышает 190 см, у мужчин 200 см. Родители имеют обычно нормальный рост.

Чаще у больных обнаруживают СТГ-секретирующую аденому гипофиза, и только в редких случаях имеется избыточная секреция соматолиберина гипоталамусом или некоторыми опухолями, приводящая к гиперплазии гипофиза. У 40% больных имеется смешанная аденома, секретирующая помимо СТГ пролактин (ПРЛ). Акромегалия или парциальный гигантизм в результате повышенной чувствительности отдельных частей тела к СТГ у детей встречается крайне редко. Однако известны случаи эктопированной секреции соматолиберина опухолями легких, желудочно-кишечного тракта, надпочечников, поджелудочной железы. Повышенная секреция гормона роста может провоцироваться интоксикацией, нейроинфекцией, черепно-мозговыми травмами.

Различают две формы гипоталамо-гипофизарных заболеваний, характеризующихся избыточной продукцией соматотропного гормона: гигантизм и акромегалию. Гигантизм характеризуется высокорослостью с пропорциональным увеличением всех частей тела, а акромегалия — непропорциональным увеличением отдельных частей тела на фоне высокого или среднего роста. Развитие гигантизма типично для детей и подростков, не закончивших рост, а акромегалии — для взрослых, у которых происходит преимущественный рост костей лицевого черепа, реже дистальных отделов конечностей.

Основным клиническим симптомом высокорослости является ускорение темпов роста с момента заболевания и высокий рост (SDS — коэффициент стандартного отклонения — составляет +3 и более). Пропорции тела сохранены, но кисти и стопы растут относительно быстрее, огрубляются черты лица, увеличиваются промежутки между зубами, половое развитие задержано. Как правило, имеется повышенная потливость, вторичный деформирующий остеоартроз крупных суставов, артериальная гипертензия, а при сопутствующей гиперпролактинемии — ожирение, гинекомастия и галакторея. Типичны повышенная утомляемость, слабость, головокружения, нарушения зрения (в первую очередь сужение полей зрения), общемозговая симптоматика, обусловленная опухолью.

Гигантизм может сопровождаться гормональными нарушениями. У женщин развивается первичная аменорея, бесплодие, у мужчин — гипогонадизм. Супрагипоталамический тип локализации опухоли при гигантизме может вызывать синдром несахарного диабета, гипо- и гипертиреоз.

Главным лабораторным подтверждением диагноза является повышение уровней СТГ выше 10 нг/мл в нескольких произвольно взятых пробах крови или повышение экскреции СТГ с мочой. При исследовании крови обычно обнаруживают гипергликемию натощак или в ходе пробы на толерантность к углеводам и гиперкальцийурию. Уровень пролактина в крови повышен. Дифференциальный диагноз с другими формами высокорослости проводят при помощи одного из самых надежных диагностических тестов — теста угнетения СТГ глюкозой. После подтверждения диагноза обязательная программа обследования включает магнитно-резонансную томографию (МРТ) или КТ (компьютерную томографию) головного мозга. Костный возраст (рентгенограмма кистей рук) отстает от паспортного на 1,5–2,0 SD. Обследование глазного дна выявляет сужение полей зрения и отечность сетчатки.

Лечение зависит от причины гигантизма. Это противоопухолевая, противовоспалительная, рассасывающая терапия. Для снижения секреции гормона роста применяется соматостатин, а половые гормоны — для ускорения закрытия зон роста [6].

Синдром Вермера (множественная эндокринная неоплазия I типа — МЭН-I)

Это генетически детерминированное заболевание, обусловленное мутацией гена супрессии опухолей (11q13). В основе патогенеза лежит гиперплазия или опухолевая трансформация эндокринных желез. Для синдрома Вермера характерно поражение околощитовидных желез, островковых клеток поджелудочной железы, гипофиза, коры надпочечников.

Выделяют наследственные и спорадические формы МЭН-I. Чаще всего клиника проявляется симптомами гиперпаратиреоза, который в большинстве случаев отличается длительным латентным периодом с минимальной клинической симптоматикой. Поражения почек и костей наблюдаются не всегда. Пик заболеваемости приходится на возраст 20–40 лет, но иногда может проявляется и у детей. Если обнаружен гиперпаратиреоз, следует исключить данное заболевание. При установлении диагноза МЭН-I следует обязательно обследовать членов семьи больного.

Опухоли аденогипофиза в половине случаев отличаются достаточно быстрым или умеренным ростом. Обычно эти опухоли не секретируют гормоны. Активно растущие злокачественные опухоли сдавливают и разрушают гипофиз и приводят к гипопитуитаризму. Реже встречаются аденомы, секретирующие пролактин, СТГ или адренокортикотропный гормон (АКТГ). Такие аденомы вызывают, соответственно, галакторею и аменорею, у детей высокорослость или акромегалию у взрослых. Небольшие гормонально-неактивные опухоли обычно выявляются лишь с помощью КТ и МРТ при подозрении на МЭН-I.

Гиперплазия соматотропных клеток или СТГ-секретирующая аденома могут быть вызваны эктопической продукцией соматолиберина опухолями островковых клеток, надпочечников или злокачественными опухолями, происходящими из других клеток системы АПУД.

При подозрении на синдром Вермера следует исследовать уровень кальция, пролактина, глюкозы. Визуализация поджелудочной железы малоинформативна, поскольку не позволяет выявлять опухоли из островковых клеток на ранних стадиях развития. Поэтому показаны гормонально-метаболические исследования, в том числе измерение базального уровня инсулина, глюкагона, панкреатического полипептида, соматостатина и гастрина, а также оценка секреции этих гормонов после приема пищи. Проведение КТ и МРТ обязательно для исключения объемных образований центральной нервной системы [7].

Синдром Карнея

Редкое наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Характеризуется образованием у детей множественных опухолей (СТГ-секретирующие аденомы гипофиза, миксомы сердца, пигментные опухоли кожи, пигментная узловая гиперплазия надпочечников, фиброаденомы молочных желез, опухоли яичек). Картирован ген PRKAR1-α на 17q24 хромосоме, мутации которого способствуют развитию симтомокомплекса.

Симптомы зависят от размера, подвижности и расположения опухоли. Пятнистая пигментация кожи чаще всего встречается на лице, особенно на губах, веках, конъюнктиве и слизистой оболочке полости рта. Миксома сердца может привести к тромбоэмболии, сердечной недостаточности и может проявляться лихорадкой, болью в суставах, одышкой, диастолическим шумом. Миксома может развиться вне сердца, как правило, на коже и в груди. Клинически эндокринные опухоли могут проявляться в виде расстройств, характерных для синдрома Кушинга.

Гипогонадизм

Другой распространенной причиной высокорослости является гипогонадизм. Дети с гипогонадизмом до 13–14 лет растут, как и их сверстники, только позже, при отсутствии пубертатного «ростового скачка», скорость роста несколько снижается. Но конечный рост у них чаще превышает расчетный генетический рост, так как зоны роста долго остаются открытыми и способность к линейному росту сохраняется до 20 лет и более. Отсутствие половых гормонов в период пубертата приводит главным образом к росту конечностей, соотношение верхнего и нижнего сегмента тела снижается, формируется евнухоидные пропорции тела. С 13–14 лет намечается отставание костного возраста.

Причиной гипогонадизма могут быть врожденные или приобретенные опухоли ЦНС, гипоталамо-гипофизарных структур, а также врожденные аномалии половой дифференцировки, обусловленные как патологией формирования гонады, так и врожденными дефектами биосинтеза половых стероидов или нарушениями их клеточного метаболизма [7].

Для таких подростков характерны евнухоидные пропорции тела. Высокий рост, относительно длинные конечности, высокая талия, бедра относительно шире пояса верхних конечностей, отложение жира в областе сосков, на животе, у гребешков подвзошных костей. Мышцы дряблые, голос высокий детский. Недоразвитие половых органов, слабо выраженные вторичные половые органы, скудная растительность на лице.

Хромосомно-генетические причины

Синдром Сотоса, или синдром церебрального гигантизма, впервые описан американским педиатром J. Sotos в 1964 г. Частота патологии не установлена. Среди больных преобладают мальчики.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Поскольку большинство описанных случаев носит спорадический характер, ранее многие из них расценивались как пример аутосомно-рецессивного наследования синдрома Сотоса. Однако в настоящее время эти данные рассматриваются в качестве примеров неполной пенетрантности патологического гена, гонадного мозаицизма или генетической гетерогенности болезни. Относительно недавно появились сообщения о возможной локализации гена синдрома Сотоса на коротком плече хромосомы 3, в регионе р21.

Заболевание манифестирует с рождения. Обращают на себя внимание крупные размеры новорожденного ребенка. Средняя длина тела составляет 55 см, масса — 3900 г. В первые 3–4 года жизни отмечается интенсивное увеличение роста. Типичны и черепно-лицевые дисморфии: макродолихоцефалия, выступающие лобные бугры, грубые черты лица с гипертелоризмом, страбизм, антимонголоидный разрез глаз, выступающая нижняя челюсть (прогнатизм), макроглоссия и высокое небо. Костные изменения проявляются следующими особенностями: большие кисти и стопы, кифосколиоз, синдактилия стоп. Со стороны внутренних органов иногда выявляется висцеромегалия. Возможны пороки развития — сердца, почек, центральной нервной системы. В отдельных случаях наблюдаются судороги и нарушение координации. Степень умственной отсталости варьирует, но, как правило, бывает умеренно выраженной.

Рентгенофункциональные методы исследования выявляют опережение костного возраста, неспецифические изменения на ЭКГ, расширение желудочков мозга. Показана магнитно-резонансная томография. При лечении синдрома Сотоса рекомендуется применение сосудистых средств, ноотропов, витаминов.

Синдром Клайнфельтера. Генетическое заболевание, которое встречается у новорожденных мальчиков с частотой от 1:300 до 1:1000. Генетической особенностью этого синдрома является разнообразие цитогенетических вариантов и их сочетаний (мозаицизм). Наиболее типичным вариантом заболевания является дополнительная Х-хромосома (47ХХУ).

Классическими клиническими симптомами синдрома Клайнфельтера является высокий рост, гинекомастия, уменьшение тестикул. К моменту начала пубертата костный возраст соответствует паспортному, но позже дифференциация костей задерживается из-за недостаточной секреции тестостерона. Рост конечностей продолжается до 18–20 лет, что и приводит к высокорослости и формированию евнухоидных пропорций тела (длинные конечности, относительно укороченное туловище, слабое развитие скелетной мускулатуры, отложение подкожно-жировой клетчатки по женскому типу, голос высокий, оволосение лица и подмышек скудные). Нарушение развития яичек выявляется в пубертатном периоде. Тестикулы увеличиваются незначительно (не более 8 мл), имеют плотную консистенцию. Количество клеток Лейдига может быть нормальным, но с возрастом уменьшается. Герминативный эпителий атрофирован, клеток Сертоли мало, это обуславливает формирование в пубертатном периоде гипергонадотропного гипоганадизма. Лишняя Х-хромосома обусловливает различные нарушения психики. Больные очень внушаемы, вялы, апатичны, безынициативны, у них часто отмечается умственная отсталость (обычно дебильность). Нередко возникают параноидные, галлюцинаторно-параноидные, депрессивные психозы и навязчивые состояния, иногда наблюдаются антисоциальное поведение и алкоголизм.

Единственным методом лечения является назначение заместительной терапии препаратами тестостерона. Данная терапия у таких пациентов проводится пожизненно. Начинать заместительную терапию следует с 13–14 лет, чтобы предотвратить появление симптомов и тяжелых последствий недостатка тестостерона, таких, например, как остеопороз. Гормональная терапия предотвращает развитие евнухоидизма, улучшает адаптацию и повышает интеллект больного. Лечение бесплодия при этом синдроме не разработано.

Cиндром Марфана относят к наследственным болезням соединительной ткани (аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью), когда нарушается синтез коллагена и эластина из-за повреждения гена FBN1 15-й пары хромосом. Ген FBN1 отвечает за продукцию фибриллина — белка, являющегося важным компонентом соединительной ткани, формирующим ее эластичность и сократимость. Фибриллина много в стенке аорты, связочном аппарате различных органов. При синдроме Марфана чаще всего поражается восходящая часть аорты, что нередко является причиной внезапной смерти взрослых от разрыва аорты, когда они даже не подозревали о своей болезни. Частота встречаемости синдрома Марфана 1:5000–50000 человек.

Внешний вид больных с синдромом Марфана очень характерен: высокий рост с относительно коротким туловищем, длинными паукообразными пальцами (арахнодактилия), «птичье лицо» (большой нос и мало выраженный подбородок), кифосколиоз, переразгибание в суставах, патология опорно-двигательного аппарата, чрезмерная растяжимость кожи. Могут отмечаться различные нарушения зрения (подвывих хрусталика, миопия и сходящееся косоглазие). Нарушения сердечно-сосудистой системы включают поражение клапанного аппарата сердца и аневризму аорты. Из-за высокого роста некоторые становятся спортсменами, что чревато тяжелыми сосудистыми осложнениями.

Для этого синдрома характерен избыточный выброс адреналина, который приводит к постоянному нервному возбуждению и гиперактивности. Она-то часто и выливается в неординарные способности. Поэтому нередко эту болезнь называют «синдромом гениев»; она может протекать как ярко, так и скрыто.

На сегодняшний день установлено два типа синдрома Марфана: с ярко выраженными проявлениями и с симптомами, которые внешне проявляются слабо. Второй случай более опасен, т. к. его сложно диагностировать. Японскими учеными в 2008 г. было установлено, что второй тип этого синдрома развивается из-за аномалии гена TGFBR-2, расположенного в 3-й паре хромосом. Считается, что в его функции также входит сдерживание развития злокачественных опухолей [8].

Гомоцистинурия — наследственное заболевание, связанное с дефицитом фермента, вызванного избыточным содержанием гомоцистеина (промежуточного вещества, образующегося в ходе синтеза аминокислоты цистеина) в крови и наличием гомоцистина (окисленной формы цистеина) в моче. Встречается с частотой 1:50 000–250 000.

Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Ген локализован на 21q22.3. Заболевание проявляется не сразу, но имеет прогрессирующий характер. Больные имеют высокий рост и строение, напоминающее синдром Марфана (длинные тонкие конечности, удлинение пальцев кистей и стоп, искривление позвоночника). Для них характерны поражения глаз в виде подвывиха хрусталика. Поражение сердечно-сосудистой системы с развитием тромбоэмболии.

Диагноз подтверждается обнаружением большого количества в крови и моче аминокислоты метионина и вещества гомоцистеина и значительного снижения в крови аминокислоты цистеина. В процессе лечения человек должен придерживаться строгой диеты с низким содержанием метионина.

Болезнь Пайла это семейная множественная метафизарная дисплазия с аутосомно-рецессивным типом наследования. Характеризуется высокорослостью с рождения, преимущественно за счет непропорционального удлинения нижних конечностей. Типичны ограничение разгибания в локтевых суставах, деформации коленных суставов, сколиоз, мышечная слабость, артралгия, склонность к переломам длинных трубчатых костей. Утолщены позвонки, ребра, кости таза. Резкие изменения имеют место в метафизах плечевых и бедренных костей. У больных своеобразное лицо с широким плоским носом, гипертелоризмом, прогнатией, брахиоцефалией. Часто наблюдается атрофия зрительного нерва, снижение слуха.

Появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет характеризуется как преждевременное половое развитие (ППР). Эти больные могут быть высокими для своего возраста, но во взрослом состоянии они остаются низкорослыми, так как у них рано закрываются зоны роста и рост прекращается. При ППР пубертат наступает рано, но, как и при естественном течении, происходит ускорение соматического роста. Повышение секреции половых стероидов, главным образом эстрогенов, играет решающую роль в стимуляции СТГ-секреции у детей обоего пола. Эффекты андрогенов опосредованы их периферической конверсией в эстрогены.

Повышение секреции стероидов гонадами может быть связано с поражением в одном из звеньев в системе гипоталамус/гипофиз/гонады/надпочечники. Истинная форма ППР обусловлена импульсной секрецией гипоталамического пульсового генератора — лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГ-РГ), который повышает секрецию гонадотропных гормонов (ГТГ). У подавляющего числа детей с истинным ППР выявляются нарушения ЦНС. Наиболее частыми являются посттравматические, воспалительные или врожденные изменения ЦНС, приводящие к повышению внутричерепного давления. Опухоли и доброкачественные новообразования ЦНС в последнее время стали чаще диагностировать в связи с проведением КТ и МРТ головного мозга. Опухоли ЦНС, сопровождающиеся ППР, чаще локализуются в области заднего гипоталамуса, дна третьего желудочка, серого бугра.

Ложные формы преждевременного полового развития обусловлены преждевременной секрецией половых гормонов половыми железами или надпочечниками. Причинами могут быть гормонально активные опухоли или врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН). К этой группе относятся также опухоли, секретирующие хорионический гонадотропин: хорион­эпителиомы, гепатомы, тератомы.

Наиболее частой причиной ложного ППР является ВДКН, приводящая к повышению уровня надпочечниковых андрогенов, вследствие ферментативного дефекта синтеза кортизола. Заболевание обусловлено мутациями в генах, кодирующих эти ферменты, — CY21, CY11B1. Стероидсекретирующие опухоли гонад — редкая причина ППР у детей. У мальчиков среди гормонально активных опухолей чаще встречаются лейдигомы и сертолиомы. У девочек — выявляют гранулезоклеточные опухоли яичников.

У детей с ППР скорость роста составляет 10–15 см в год, что типично для пубертатного «ростового скачка». Причем это ускорение предшествует 6–12 месяцам до появления вторичных половых признаков. Одновременно ранняя избыточная секреция половых стероидов способствует преждевременному закрытию зон роста [3].

Итак, при проведении дифференциальной диагностики высокорослости следует учитывать особенности клиники, сроки манифестации, интенсивность и характер прогрессирования вторичных половых признаков, особенности стероидной секреции. Целью диагностического поиска у пациентов с высокорослостью является прежде всего выявление характера ускорения роста, имеющего либо конституциональную особенность, либо органическую. Знание причины высокорослости в конечном итоге определяет терапевтическую тактику.

При сборе анамнеза следует обратить внимание на рост родителей и их родственников. Нужно оценить половое развитие по шкале Таннер, обратить внимание на возможность истинной гинекомастии с задержкой пубертата. В плане обследования включить определение костного возраста, компьютерную и магнитно-резонансную томографию ЦНС. Обязательно провести офтальмологическое обследование (осмотр глазного дна), ультразвуковое исследование органов малого таза для оценки гонад. Определение кариотипа показано при подозрении на генетические синдромы, протекающие с высокорослостью. Определенную ценность представляет определение уровня ЛГ и ФСГ, которые резко повышаются при тестикулярной или оварильной недостаточности. Лечение органической высокорослости зависит от причины заболевания.

1. Юрьев В. В., Симаходский А. Ю., Воронович Н. Н., Хомич М. М. Закономерности физического развития детей. 2003.
2. Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность. М., 1998.
3. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002.
4. Оценка физического роста и развития детей и подростков. Под ред. проф. Филина В. А., доц. Верещагиной Т. Г. 2007 г.
5. Логачева Г. С., Щедрина А. Г. Высокорослость как гигиеническая проблема. Новосибирск: ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава. 2011.
6. Аметов А. С., Доскин Е. В. Акромегалия и гигантизм. 2010.
7. Эндокринология. Национальное руководство. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. 2011.
8. Балаболкин М. И., Клебанов Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. М., 2002.

В. В. Смирнов, доктор медицинских наук, профессор
О. Ф. Выхристюк, доктор медицинских наук, профессор
А. Е. Гаврилова
Д. Е. Березина

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

источник