Меню Рубрики

Акромегалия национальные рекомендации

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2013

Акромегалия – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма) [1].

Гигантизм – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста, возникающее у детей и подростков с незаконченным физиологическим ростом, характеризующееся пропорциональным ростом костей скелета в длину, приводящее к значительному увеличению роста субъекта [1].

Название протокола: Диагностика и лечение акромегалии и гигантизма
Код протокола:

Код МКБ-10: Е-22

Сокращения, используемые в протоколе:
СТГ – соматотропный гормон
ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста
МРТ – магнитно-резонансная томография
КТ – компьютерная томография
ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест

Дата разработки протокола: апрель 2013.

Категория пациентов: больные акромегалией и гигантизмом

Пользователи протокола: врачи-эндокринологи поликлиник и стационаров, нейрохирурги, врачи ПМСП, невропатологи, окулисты, врачи других специальностей, выявившие акромегалию впервые.

Классификация

По этиологическому принципу
Спорадическая опухоль гипофиза (соматотропинома)

Эктопическая секреция гормона роста:
— эндокраниальная (опухоль глоточного кольца и сфеноидального синуса)
— экстракраниальная (опухоли поджелудочной железы, легких и средостения)

Эктопическая секреция соматолиберина:
— эндокраниальная (гамартромы, ганглиоцитомы)
— экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ)

Синдромы генетических нарушений:
— синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
— синдром МЭН-1 (синдром Вермера)
— комплекс Карни
— изолированная семейная низкорослость

Классификация соматотропином по морфофункциональным характеристикам
Моногормональная опухоль гипофиза (соматотропинома):
— плотногранулированная
— редкогранулированная

Плюригормональная опухоль гипофиза:
— продуцирующая СТГ и пролактин (соматопролактинома)
— продуцирующая СТГ и другие гормоны аденогипофиза (смешанные опухоли гипофиза) (1)

По размеру
— микроаденомы (менее 10 мм.) и макроаденомы (более 10 мм.).

По характеру роста
— эндоселлярная,
— экстраселлярная с пара- или супраселлярным ростом (без зрительных нарушений или со зрительными нарушениями),
— инфраселлярная,
— гигантская.

В клинике акромегалии различают: активную стадию и стадию ремиссии, прогрессирующее и торпидное течение [1,2,3].

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Определение базального уровня СТГ в сыворотке крови 2-3 раза
— Определение в крови уровня пролактина.
— Определение в крови уровня ИРФ-1 (соматомедина-С)
— Компьютерная, либо магнитно-резонансная томография области турецкого седла с контрастированием.
— Оценка состояния глазного дна, области пе­рекреста зрительных нервов, периметрия Голдмана.

В стационаре:
— ОГТТ с 75 г глюкозы с определением СТГ на 0, 30, 60, 90, 120 мин (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!).
— МРТ или КТ органов грудной клетки и брюшной полости для выявления эктопированной опухоли (при наличии показаний)

Дополнительные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Определение в крови уровня ТТГ, св. Т4
— Гликемия натощак
— Коагулограмма
— Время свертывания крови
— Кровь на ВИЧ
— Кровь на гепатит «В», «С»
— Кровь на RW
— Липидный спектр крови (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
— Креатинин крови
— АЛТ, АСТ крови
— УЗИ органов брюшной полости и малого таза
— Рентгенография органов грудной клетки
— Определение величины толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
— ЭКГ

В стационаре
— Определение в крови уровня АКТГ, кортизола, ФСГ, ЛГ
— ОГТТ
— ЭХО-кардиография
— Колоноскопия (при наличии показаний)

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
— укрупнение черт лица, кистей и стоп,
— длительные головные боли,
— ночные апноэ.
Анамнез, как правило, длительный. От момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза акромегалии проходит от 5 до 15 лет) [1,2].

Физикальное обследование:
Основные клинические проявления [1,2,3]:
— Изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, увеличение надбровных дуг), увеличение верхней и нижней челюсти, прогнатия, расширение межзубных промежутков – диастема, увеличение конечностей.
— Увеличение внутренних органов – спланхномегалия
— Себорея, гипергидроз, акне
— Признаки объем ного образования хиазмально-селлярной области: головная боль, нарушения полей зрения, парезы черепно-мозговых нервов, гиперпитуитаризм, гиперпролактинемия
— Парестезии, артралгии, корешковые и туннельные синдромы
— Артериальная гипертензия, кардиомегалия
— Нарушение менструального цикла, галакторея, снихение либидо, потенции
— Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет
— Гиперхолестеринемия, гипрертриглицеридемия
— Склонность к новообразованиям (полипы ЖКТ, узловой зоб, миома матки)

Лабораторные методы исследования [1,2,3]:
— Повышение базального уровня СТГ в сыворотке крови в 2-3 и более раз
— Через 2 часа на фоне ОГТТ с 75 г глюкозы уровень СТГ >1 нг/мл (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!)
— Повышение уровня ИРФ-1 (соматомедина-С) в крови
— Повышение уровня пролактина в сыворотке крови при соматомамматропиномах

Инструментальные методы исследования:
— Наличие аденомы гипофиза при проведении компьютерной, либо магнитно-резонансной томографии с контрастированием.
— Наличие эктопированной опухоли, секретирующей СТГ или соматолиберин
— Увеличение толщины мягких тканей стопы в обла­сти пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
— Изменения на глазном дне и гемианопсия, выявляемые при оценке состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрии Голдмана.

Показания для консультации специалистов:
— Окулист – оценка состояния глазного дна, полей зрения, зрительных нервов
— Консультация нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении
— Консультация онколога для исключения новообразований прямой кишки

Дифференциальный диагноз акромегалии [1,2]

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Акромегалия – редкое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона, чаще всего аденомой гипофиза, у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной систем, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма.
Клиническое течение акромегалии характеризуется довольно быстрым формированием системных и органных нарушений, существенно снижающих качество жизни пациентов и приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Акромегалия характеризуется поздней выявляемостью. Период от момента появления первых признаков заболевания до установления диагноза в среднем составляет от 5 до 10 лет, поэтому на момент диагностирования у больного уже имеются множественные, подчас необратимые осложнения, негативно влияющие на выживаемость.
Диагностика акромегалии оказывается запоздалой, несмотря на наличие классических внешних проявлений болезни. Но при их отсутствии даже высказанное эндокринологом подозрение на акромегалию не всегда приводит к установлению диагноза акромегалии, если, например, больной обследуется по поводу удаления аденомы гипофиза и нейрохирург рассматривает ее как гормонально неактивную. Это может привести к недостаточной подготовке больного к удалению макроаденомы, т. к. не проводится предоперационное лечение аналогами соматостатина, существенно уменьшающими размеры опухоли.

Ключевые слова: акромегалия, гипофиз, диагноз, инсулиноподобный фактор роста 1, соматотропный гормон, диагностика, симптомы.

Для цитирования: Покрамович Ю.Г., Древаль А.В. Особенности клинической картины акромегалии: описание клинического случая // РМЖ. 2017. №1. С. 57-60

Clinical manifestations of acromegaly: case report
Pokramovich Yu.G., Dreval’ A.V.

M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow

Acromegaly is a rare neuroendocrine disorder resulted from the overproduction of somatotropic hormone (usually caused by pituitary adenoma) which occurs in individuals after the growth has stopped. It is characterized by pathological disproportional growth of bones, cartilages, soft tissues, and visceral organs and dysfunctions of cardiovascular and respiratory systems and peripheral endocrine glands as well as metabolic disorders. Clinically, acromegaly is characterized by rapid development of systemic and organ abnormalities which significantly reduce the quality of life and result in early disability and death. Acromegaly remains clinically under-recognized. Time from symptom onset to the diagnosis is, on average, five to ten years. As a consequence, the patient has multiple and sometimes irreversible complications which negatively impact survival. Even in typical signs, the diagnosis of acromegaly may be late. However, clinical suspicion of this condition does not always lead to the diagnosis, e.g., when the patient is referred to the surgery for pituitary adenoma which may be considered as hormonally inactive tumor. The lack of somatostatin analogues which significantly reduce tumor size may result in inadequate preoperative management.

Key words: acromegaly, pituitary gland, diagnosis, IGF-1, somatotropin, diagnostics, symptoms.

For citation: Pokramovich Yu.G., Dreval’ A.V. Clinical manifestations of acromegaly: case report // RMJ. 2017. № 1. P. 57–60.

Представлено описание клинического случая акромегалии

Акромегалия – редкое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ), чаще всего аденомой гипофиза, у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной систем, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма [1–5].
Клиническое течение акромегалии характеризуется довольно быстрым формированием системных и органных нарушений, существенно снижающих качество жизни пациентов и приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Акромегалия характеризуется поздней выявляемостью [1–3]. Период от момента появления первых признаков заболевания до установления диагноза в среднем составляет от 5 до 10 лет, поэтому на момент диагностирования у больного уже имеются множественные, подчас необратимые осложнения, негативно влияющие на выживаемость [6–10]. Серьезные проблемы у таких больных также связаны непосредственно с аденомой гипофиза. При несвоевременной диагностике и отсутствии адекватной терапии агрессивно распространяющаяся опухолевая масса вызывает компрессию зрительного тракта, приводя к потере периферического зрения. Также она может приводить к парезу черепных нервов (при распространении в кавернозные синусы), гидроцефалии (при компрессии III желудочка мозга) и гипофизарной недостаточности (пангипопитуитаризму) вследствие сдавления клеток, вырабатывающих другие тропные гормоны (лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ)).
Диагностика акромегалии на первый взгляд не очень сложна, поскольку заболевание имеет характерные признаки, но вследствие их медленного развития заболевание в течение многих лет остается нераспознанным и диагноз таким больным устанавливается уже при наличии у них множества необратимых осложнений.
Увеличение размера кистей и стоп и головные боли чаще всего выявляются при акромегалии, но не относятся к самым ранним изменениям. С учетом системного поражения (рис. 1) больные обычно вначале обращаются не к эндокринологу, а к врачам других специальностей.

По зарубежным данным, чаще всего диагноз акромегалии устанавливают [6–9]:
– врачи общей практики – 44%;
– эндокринологи – 13%;
– врачи отделения неотложной помощи – 10%;
– другие специалисты (невропатологи, стоматологи, офтальмологи, акушеры) – 27%;
– сам больной – 7%.

Только для зарегистрированных пользователей

источник

Акромегалия и гигантизм — тяжелые, хронические нейроэндокрин-ные заболевания, возникающие вследствие избыточной продукции гормона роста (ГР) аденомой гипофиза (соматотропиномой). Эти два заболевания являются возрастными вариациями одного и того же патологического процесса, конкретные клинические проявле­ния которого определяются степенью завершенности остеогенеза.

При акромегалии аденомы гипофиза, секретирующие ГР, выявля­ются в 99 % случаев, при этом, как правило, речь идет о макроа­деноме. Иммуногистохимически, помимо чистых соматотропных аденом (около 45 %), выделяют смешанные пролактосоматропи-номы (около 30 %). Остальные 25 % аденом, кроме того, продуци­руют другие аденогипофизарные гормоны: ТТГ, а-субъединицу, Л Г, ФСГ

В 99 % случаев аденома гипофиза, секретирую-щая ГР

Гипертрофия и гиперплазия внутренних органов, связанная с преимущественным разрастанием мезенхимальных тканей и пос­ледующими дистрофическими изменениями. Диспропорциональный периостальный рост костей скелета. Нарушение углеводного обмена

Распространенность 40-60 случаев на млн. населения, частота новых случаев — 3-4 на млн. населения в год. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, как правило, в возрасте 40-60 лет

Характерные изменения внешности, потли­вость, артралгии, спланхномегалия с органной недостаточностью, головные боли, синдром апноэ во сне, гипофизарная недостаточность, хиазмалъный синдром, сахарный диабет, доб­рокачественные и злокачественные опухоли (полипоз кишечника), многоузловой зоб и др.

По своему происхождению соматотропиномы являются монокло-нальными опухолями, развивающимися в результате соматической мутации соматотрофов. В 40 % соматотропином может быть выявлена мутация Gsp-белка, обеспечивающего димеризацию а- и р-субъеди-ниц G-белков, результатом которой является активация рецепторов соматолиберина (рилизинг-гормон гормона роста, ГР-РГ). Такие опу­холи чаще являются микроаденомами. Соматотропинома может быть составной частью синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) (см. п. 9.2.1).

Базальный уровень ГР, уровень ГР в оральном глюкозотолерантном тесте, уровень ИРФ-1

Тяжелый гипотиреоз, болезнь Педжета, инди­видуальные особенности внешности

Хирургическое (аденомэктомия), аналоги сома-тостатина, блокаторы рецепторов ГР, лучевая терапия

Смертность при акромегалии в 2—4 раза выше, чем среди населения в целом.

Изменения в органах при акромегалии сводятся к их истинной гипер­трофии и гиперплазии (спланхномегалии), что связано с преиму­щественным разрастанием мезенхимальных тканей. Разрастается паренхима истрома всех внутренних органов: легких, сердца, печени, поджелудочной железы, кишечника, селезенки. С прогрессированием заболевания в связи с пролиферацией соединительной ткани во всех органах происходят склеротические изменения, сопровождающиеся прогрессирующим развитием их недостаточности. Параллельно отме­чается повышение риска возникновения доброкачественных и злока­чественных новообразований во всех тканях и органах, включая эндок­ринные. У детей и подростков с продолжающимся ростом хроническая гиперпродукция гормона роста проявляется гигантизмом, характеризу­ющимся чрезмерным, превышающим физиологические границы срав­нительно пропорциональным эпифизарным и периостальным ростом костей, увеличением мягких тканей и органов. У взрослых, поскольку после окостенения эпифизарных хрящей дальнейший рост невозможен, развивается акромегалия (от akros — крайний, megas большой). При этой патологии также отмечается ускоренный рост тела, но не в длину, а в ширину за счет мягких тканей, что проявляется диспропорциональ­ным периостальным ростом костей скелета, увеличением массы внут­ренних органов и характерным нарушением обмена веществ.

Распространенность акромегалии составляет около 40—60 случаев на миллион населения, частота новых случаев — 3—4 на миллион насе­ления в год. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, как правило, в возрасте 40—60 лет. Гигантизм является казуистически редкой патологией.

Акромегалия, как правило, характеризуется постепенным нача­лом и торпидным течение с медленным нарастанием симптоматики и изменением внешности. Диагноз акромегалии в среднем устанав­ливается примерно через 7 лет после реального начала заболевания. Основными симптомами являются:

Изменения внешности весьма характерны и в подавляющем боль­шинстве случаев именно они позволяют заподозрить акромегалию. Характерно огрубение черт лица, связанное с увеличением надбров­ных дуг, скуловых костей, нижней челюсти. Отмечается гипертрофия мягких тканей лица: носа, губ, ушей. Увеличение нижней челюсти ведет к изменению прикуса (прогнатизм) за счет расхождения меж­зубных промежутков (диастема). Язык увеличен (макроглоссия), на нем часто видны отпечатки зубов. Изменение внешности развивается достаточно медленно, так что пациент сам его не замечает (рис. 2.6). Кроме того, происходит увеличение размеров кистей и стоп (пациен­ты часто указывают на увеличение размера обуви, порой значитель­ное) (рис. 2.7). При гигантизме, в отличие от акромегалии, происходит увеличение линейного роста.

Выраженная гипертрофия хрящевой ткани суставов обусловли­вает артралгии. Увеличение количества и повышение функциональ­ной активности потовых желез ведут к значительной потливости (при осмотре можно иногда увидеть ручейки пота, стекающие по телу больного). Активация и гипертрофия сальных желез, утолще­ние кожи приводят к ее характерному виду (плотная, утолщенная, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы).

Спланхномегалия с пос­ледующим развитием органной недостаточности. Влияние ГР на мышцы и внутренние органы на начальных этапах заболевания малозаметно, а порой, особенно у спортсменов и лиц физическо­го труда воспринимается пози­тивно, поскольку увеличиваются работоспособность и физическая активность, но по мере прогрес-сирования заболевания мышеч­ные волокна дегенерируют, обус­ловливая нарастающую слабость, прогрессирующее снижение рабо­тоспособности. Некомпенсированная длительная гиперпродукция ГР ведет к развитию концентрической гипертрофии миокарда, кото­рая сменяется гипертрофической миокардиодистрофией, а в запу­щенных случаях заболевания она переходит в дилатационную, что ведет к прогрессирующей сердечной недостаточности, являющаяся причиной гибели больных. У 30 % пациентов с акромегалией выяв­ляется артериальная гипертензия.

Головные боли, связанные с деструкцией турецкого седла, его диафрагмы и внутричерепной гипертензией.

Синдром апноэ во сне развивается у 90 % больных с акромегали­ей. Это связано с разрастанием мягких тканей верхних дыхательных путей и поражением дыхательных центров.

Гипофизарная недостаточность связана с разрушением и сдавле-нием гипофиза опухолью. Репродуктивные расстройства (нарушения менструального цикла, эректильная дисфункция), помимо наруше­ния продукции гонадотропинов, часто связаны с гиперпролактине-мией, которая в свою очередь может быть связана с сопутствующей гиперпродукцией пролактина опухолью (пролактосоматотропино-ма), либо со сдавлением ножки гипофиза.

Хиазмальный синдром (см. п. 2.3).

Симптоматический сахарный диабет (до 50 % пациентов).

Развитие доброкачественных и злокачественных опухолей раз­личной локализации вследствие хронической гиперподукции рос­товых факторов (ИРФ-1 и др.). При акромегалии нередко выявляют узловой или диффузный зоб, аденоматозную гиперплазию надпочеч­ников, фиброзно-кистозную мастопатию, миому матки, поликистоз яичников, полипоз кишечника. Полипы кишечника встречаются в 20—50 % случаев, кишечные аденокарциномы — в 7 % всех случаев акромегалии.

Повышение базального уровня ГР выявляют у большинства пациентов с развернутой клинической картиной акромегалии.

Оральный глюкозотолерантный тест подразумевает исследова­ние уровня ГР исходно, а также в пробах крови через 30, 60, 90 и 120 минут после приема внутрь 75 г глюкозы. В норме при нагрузке глю­козой уровень ГР снижается. В активной фазе акромегалии уровень ГР не уменьшается ниже 2 нг/мл или выявляется парадоксальное повышение уровня ГР. Глюкозотолерантный тест показан в ситуа­ции, когда у пациента с клиническими проявлениями акромегалии определяется лишь умеренное повышение базального уровня ГР, либо он в норме. Кроме того, тест используется для оценки эффек­тивности лечения.

Читайте также:  Акромегалия операция отзывы

Весьма информативным исследованием является определение уровня ИРФ-1 (соматомедина С). У взрослых единственной причиной повышения уровня ИРФ-1 является акромегалия, а выявление нор­мального уровня ИРФ-1 практически исключает этот диагноз. ИРФ-1 в отличие от ГР имеет более длительный период полужизни в плазме и отражает уровень ГР на протяжении длительного времени.

4. МРТ гипофиза для визуализации аденомы.

5. Обследование на предмет возможных осложнений (полипозкишечника, сахарный диабет, многоузловой зоб и др.).

Гигантизм дифференцируют от других форм высокорослости (кон­ституционально высокий рост, синдром Клайнфелтера, первичный гипогонадизм различной этиологии). Акромегалию дифференцируют от тяжелого гипотиреоза, болезни Педжета, индивидуальных особен­ностей внешности.

Целью лечения акромегалии являются ликвидация автономной гиперпродукции ГР, нормализация уровня ИРФ-1 в крови и отсутс­твие повышения плазменного уровня ГР в глюкозотолерантном тесте (75 г глюкозы) выше 1 нг/мл. Указанные критерии соответствуют ремиссии заболевания. Общий алгоритм лечения акромегалии пред­ставлен на рис. 2.8.

Методом выбора при лечении больных с акромегалией являет­ся транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза. При микроадено­мах в 85 % случаев уровень ГР после операции возвращается к норме. В случае небольших инкапсулированных аденом оперативное лече­ние, как правило, приводит к стойкой ремиссии заболевания. При макроаденомах полное излечение после первой операции достигается в 30 % случаев. Наихудший прогноз имеют опухоли с экстраселляр-ным ростом.

Аналоги соматостатина (октреотид, октреотид длительного действия, ланреотид) позволяют нормализовать уровни ГР и ИФР-1 у 50—70 % пациентов. Размеры аденомы гипофиза уменьшаются реже, только в 30-50 % случаев и обычно не намного.

Блокаторы рецепторов ГР (пегвисомант) уменьшают синтез ИФР-1, конкурируя с эндогенным ГР за связывание с его рецептором. По предварительным данным при терапии пегвисомантом уровень ИРФ-1 снижается у 90 % пациентов. В силу отсутствия данных об отдаленных результатах лечения пока используется при неэффек­тивности других методов.

Лучевая терапия низко эффективна и может использоваться как вспомогательный метод лечения. Более перспективным методом является направленное облучение остаточной опухоли 7-частицами (гамма-нож).

Смертность при акромегалии в 2-4 раза выше, чем среди населения в целом, прежде всего из-за сердечно-сосудистых заболеваний. При

нормализации уровня ИФР-1 и устранении гиперсекреции СТГ смер­тность снижается до среднестатистического показателя.

источник

Федеральные клинические рекомендации.

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА, МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

ИРФ-1 – инсулиноподобный ростовой фактор 1

КТ – компьютерная томография

ЛГ – лютеинизирующий гормон

МРТ – магнитно-резонансная томография

МЭН-1 – синдром множественного эндокринной неоплазии 1 типа

ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест

СТГ – соматотропный гормон (гормон роста)

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

Методы, использованные для сбора /селекции доказательств: поиск в электронной базе данных

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

· Оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются).

Уровни доказательности и классы рекомендации.

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования.

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных.

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование.

Репрезентативная выборка пациентов.

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных.

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов.

Хорошо организованное проспективное исследование когорты.

Мета-анализы ограничены но проведены на хорошем уровне.

Результаты непрезентативны в отношении целевой популяции.

Хорошо организованные исследования «случай-контроль».

Нерандомизированные контролируемые исследования.

Исследования с недостаточным контролем.

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками.

Ретроспективные или наблюдательные исследования.

Серия клинических наблюдений.

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию.

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные.

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском).

Метод/терапия первой линии;

либо в сочетании со стандартной методикой/терапией.

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском).

Метод/терапия второй линии;

либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений.

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии

нет возражений против продолжения данного метода/терапии.

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов.

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском,

убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой.

Методы, использованные для анализа доказательств:

· Обзоры опубликованных мета-анализов

· Систематические обзоры с таблицами доказательств

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из неё рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований и применяемых вопросников (материалов), используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

Были использованы: материалы консенсусной группы по акромегалии: «Руководство по лечению акромегалии: обновление» ‒ 2009 г., «Критерии для лечения» ‒ 2010 г., «Диагностика и лечение осложнений» ‒ 2012 г.; медицинское руководство для клинической практики по диагностике и лечению акромегалии Американской ассоциации клинических эндокринологов ‒ 2011 г.; систематические обзоры, мета-анализы и оригинальные статьи.

На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т. е. по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценке обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались

Метод валидизации рекомендаций:

· Внешняя экспертная оценка

· Внутренняя экспертная оценка

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей-эндокринологов и врачей терапевтов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена к рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка:

Первый Российский консенсус по диагностике, лечению, мониторингу акромегалии в качестве проекта был опубликован в журнале «Проблемы эндокринологии» в 2007 г.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии – пособии для врачей под редакцией академика РАН и РАМН проф. и академика РАМН, профессора в 2012 г.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (A-D), уровни доказательств (I, II, III, IV) и индикаторы доброкачественной практики приводятся при изложении текста рекомендаций.

Акромегалия (код МКБ – Е22.0) — это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обуслов­ленное хронической гиперпродукцией гормона роста (соматотропина, СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма (рис.1.). Чаще всего акромегалией заболевают между 20 и 40 годами, но иногда наблюдается ее возникновение как в возрасте старше 50 лет.

Если заболевание возникает в детстве или в подростковом возрас­те, когда еще отсутствует оссификация эпифизов, происходит из­быточный пропорциональный рост костей скелета в длину, что при­водит к значительному увеличению линейного роста субъекта. Та­кой клинический синдром получил название гигантизма. Если эти больные не получают своевременное и адекватное лечение, то после завер­шения пубертатного периода у них помимо гигантизма развиваются все типичные симп­томы акромегалии.

Рис.1 Системные проявления акромегалии.

Акромегалия характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни. Смертность среди больных акромегалией превышает в десять раз таковую в популя­ции. Приблизительно 50% нелеченных больных умирают в возрасте до 50 лет. Основными причинами повышенной смертности и сокращения продолжительности жизни являются осложнения, вызванные длительной гиперпродукцией гормона роста: сердечно-сосудистая патология, диабет и его ос­ложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообра­зования желудочно-кишечного тракта и некоторые другие. В свою оче­редь, своевременная диагностика и адекватное лечение акромегалии позволяет сократить риск смертности в 2-5 раз.

Точную цифру распространенности акромегалии и соматотропином трудно указать в связи с тем, что время от появления первых признаков акро­мегалии до установления точного диагноза колеблется от 5 до 15 лет. Тем не менее, в 80-е-90-е годы прошлого столетия распространенность акромегалии оценивалась как 40-60 случаев на 1 млн. человек. В Бельгийском исследовании, опубликованном в 2006 г., эти цифры превышали 100 случаев на 1 миллион. По предварительным расчетам пока неполной Российской базы пациентов с акромегалией это заболевание встречается с частотой 30 случаев на 1 млн. жителей России.

Постепенное появление симптоматики часто означает, что акромегалия впервые диагностируется лишь в достаточно зрелом возрасте, т. е. средний возраст на момент первичной диагностики заболевания составляет 40 лет. Учитывая столь медленную динамику развития симптомов, было отмечено, что изменение внешности заметили лишь 13% пациентов из обратившихся за медицинской помощью.

Фактическая распространенность акромегалии может превышать привычные расчетные значения.

В самом деле, основанный на особенностях внешнего вида больного диагноз с наибольшей вероятностью предположит врач, ранее не видевший этого пациента. Несмотря на медленное прогрессирование, для акромегалии характерна существенная выраженность физических и психосоциальных нарушений, а также повышенная смертность.

Хотя акромегалия характеризуется выраженной симптоматикой, эти изменения нарастают постепенно, и для их проявления могут потребоваться годы. Таким образом, диагноз акромегалии обычно ставят только в достаточно зрелом возрасте.

Доброкачественные моноклональные аденомы гипофиза являются причиной 98% случаев акромегалии. Эти опухоли секретируют либо только СТГ, либо СТГ и пролактин (ПРЛ). Причина образования секретирующих гормон роста аденом гипофиза пока неизвестна.

Первоначальный диагноз акромегалии обычно основан на клинической симптома (рис. 2), хотя вследствие медленного развития физикальных изменений заболевание в течение многих лет может оставаться нераспознанным.

*Процент от больных соответствующего пола

Увеличение дистальных отделов конечностей и / или грубые черты лица

Нарушения менструального цикла*

Диабет или нарушение толерантности к глюкозе

Эректильная дисфункция и / или нарушение либидо*

Синдром запястного канала

Обструктивное апноэ во сне

Ишемическая болезнь сердца

Частота клинического признака (%)

*Процент от больных соответствующего пола

Рисунок 2. Распространенность проявлений акромегалии на момент постановки диагноза (цит. из Holdaway & Rajasoorya. Pituitary 1999 [5]). Воспроизведено с разрешения Springer Science и Business Media.

Врач (эндокринолог) должен заподозрить наличие акромегалии у пациента, если он имеет два и более из следующих клинических проявлений:

· Впервые выявленный сахарный диабет

· Синдром запястного канала

· Впервые выявленная или трудно поддающаяся лечению гипертония

· Бивентрикулярная гипертрофия, диастолическая или систолическая дисфункция

· Полипы толстого кишечника

· Прогрессирование выраженности неправильного прикуса

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)

Во время сбора жалоб и анамнеза обратить внимание на наличие случаев заболевания акромегалией, аденом гипофиза у родственников. При положительном результате требуется дополнительное генетическое исследование с целью исключения МЭН-1 синдрома, семейной акромегалии, FIPA (семейные изолированные аденомы гипофиза).

При выявлении ряда клинических симптомов, крайне подозрительных на акромегалию следующим этапом является проведение лабораторных исследований:

    Гормональные анализы следует начинать с измерения показателя ИРФ-1 Уровни ИРФ-1 подвергаются циркадным изменениям значительно в меньшей степени, чем уровни СТГ благодаря длительному периоду полужизни, в связи с чем, однократное определение уровня ИРФ-1 имеет значительные преимущества перед однократным измерением уровня СТГ и отражает его интегрированную секрецию. Более того, уровни ИРФ-1 могут измеряться в любое время дня, пребывание натощак не обязательно, что создает максимальные удобства для больного и врача. Этот показатель является надежным маркером для диагностики, мониторинга и особенно скрининга акромегалии.

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).

При интерпретации показателя ИРФ-1 необходимо учитывать, что ложное его повышение возможно при беременности благодаря выработке плацентой большого количества малых молекул СТГ с достаточной биологической активностью.

Существуют также состояния и заболевания, при которых имеется ложное снижение уровня ИРФ-1. К ним относятся: системные заболевания и состояния, сопровождающиеся повышенным катаболизмом (ВИЧ-инфицированные лица, больные СПИДом, при обширных ожогах и абдоминальных хирургических вмешательствах), печеночная и почечная недостаточность, хроническое недоедание, сахарный диабет. В случае некомпенсированного сахарного диабета у пациента с клиническими симптомами акромегалии требуется повторное определение уровня ИРФ-1 после компенсации углеводного обмена. Кроме того, применение оральных эстрогенов подавляет секрецию СТГ и может вызвать снижение уровня ИРФ-1 у больной с акромегалией при исходном незначительном или умеренном его повышении.

Рекомендуется использование одной и той же лабораторной методики для повторных определений содержания ИРФ-1 у каждого конкретного пациента ввиду расхождения показателей между различными лабораториями.

В настоящее время показана нецелесообразность применения в качестве диагностических маркеров акромегалии таких составляющих ИРФ-1 – комплекса, циркулирующего в крови, как ИРФ-1 – связывающий белок -3 и свободная кислая субъединица, так как они не обладают преимуществами в отношении чувствительности и специфичности в сравнении с ИРФ-1. Определение уровня свободного ИРФ-1 и ИРФ-1-связывающих белков также признано не целесообразным для диагностики акромегалии.

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

    При высоком уровне ИРФ-1 необходимо провести анализ уровня гормона роста с применением ОГТТ (75 г глюкозыperos с исследованием уровня СТГ каждые 30 минут в течение 2-х часов). Нормальные показатели СТГ/ОГТТ – менее 1 нг/мл после нагрузки глюкозой в любой из 5 точек, кроме базальной.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

    Некоторые исследователи считают, что при сочетании типичных клинических симптомов акромегалии с высоким уровнем ИРФ-1 можно пренебречь данным тестом.

(уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).

    При наличии СД – возможно исследование ритма СТГ (5 точек в течение 2-х часов с интервалом в 30 мин.).

(уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).

Рекомендовано использование первого и второго международных стандартов (IS) для рекомбинантного СТГ (IS 88/624 и 98/574), которые содержат 95% гормона роста с молекулярной массой 24 кДа вместо IS 80/505, состоящего из смеси изоформ СТГ.

В целом, уровни СТГ и ИРФ-1 тесно коррелируют друг с другом. Однако, до 30% больных имеют расхождения данных показателей. Наиболее частым вариантом является сочетание повышенного уровня ИРФ-1 с нормальными уровнями СТГ, что вероятнее всего отражает начало заболевания. Значительно реже встречаются повышенные уровни СТГ (как базальные, так и в ходе ОГТТ) с нормальным показателем ИРФ-1. Такое расхождение может быть связано с неправильной стандартизацией проб, влиянием возраста, гонадного статуса, генетическими различиями связывающих белков и. наконец, стрессом во время забора проб крови. Если степень расхождения показателей существенна и имеются клинические признаки, дающие веские основания заподозрить акромегалию, абсолютно оправдано проведение повторных лабораторных тестов.

(уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).

    В биохимическом анализе крови следует обратить внимание на уровень кальция. Наличие гиперкальциемии является показанием к проведению дополнительных исследований с целью исключения первичного гиперпаратиреоза. При выявлении последнего – исключить наличие у пациента МЭН-1 синдрома.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

Лабораторные тесты, не несущие дополнительной информации или имеющие специальные показания:

· Тест с СТЛ (100 мкг в/в) также не является ценным как в диагностике СТГ-продуцирующих аденом, так и в диагностике экто­пической продукции соматолиберина.

· Показанием для определения в сыворотке крови уровня СТЛ является подозрение на его эктопическую продукцию, которое основывается на отсутствии МРТ-признаков аденомы гипо­физа и выявлении объемного образования в грудной либо брюшной полости у пациента с клинической картиной акромегалии. При дан­ном заболевании уровни СТЛ превышают 300 пг/мл, тогда как во всех остальных случаях, включая и гипоталамическую гиперп­родукцию СТЛ, его уровень составляет менее 50 пг/мл.

· Определение содержания СТГ в крови, оттекающей из нижних ка­менистых синусов, показано в случаях, когда необходимо уточнение локализации микроаденомы ввиду отсутствия ее четких МРТ-признаков, либо в случае подозрения на гиперплазию гипофиза. Как прави­ло, сочетают с внутривенным введением СТЛ.

Диагностический алгоритм акромегалии представлен на рис.3.

Не связанная с гипофизом акромегалия

КТ грудной и брюшной полости
Анализ на соматолиберин

Нормальный, гиперплазированный или уменьшенный гипофиз

Объемное образование гипофиза

Клиническая симптоматика акромегалии

Аденома гипофиза, секретирующая гормон роста

Проведение ОГТТ с измерением уровня гормона роста

Недостаточное подавление гормона роста

Исключение активной акромегалии

Адекватная супрессия гормона роста

Нормальный уровень для данного возраста и пола

Рисунок 3. Диагностический алгоритм акромегалии (из Melmed. New Engl J Med 2006 [1]) Воспроизведено с разрешения правообладателя. © 2006 Massachusetts Medical Society.

МРТ головного мозга, области гипофиза с/без контрастирования; при противопоказаниях (наличие пейсмэкера, металлических имплантов и др.) – КТ

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций В)

Обследование полей зрения при компрессии хиазмы (по данным МРТ) или соответствующих жалобах

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)

Дополнительные гормональные анализы:

— пролактин с целью выявления смешанной (СТГ/ПРЛ-секретирующей) аденомы гипофиза

— исключение гипопитуитаризма (АКТГ, кортизол, ТТГ, св. Т4, ЛГ, ФСГ, тестостерон, Э2, осмоляльность плазмы и мочи), особенно в случае макроаденомы

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)

4. Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз спорадической акромегалии проводится с МЭН-1-синдромом, редкими генетическими синдромами: McCune–Albright и Carney Complex, изолированной семейной акромегалией, а также гипотиреозом, пахидермопериостозом, болезнью Педжета.

Клиническая картина акромегалии с развитием аденомы может быть проявлением МЭН-1-синдрома, для которого наряду с соматоропиномой характерно наличие гормонально-активных опухолей паращитовидных желез, островков поджелудочной железы, а иногда и опухоли легких.

Для редкого синдрома McCune–Albright, помимо клинической картины акромегалии (20% пациентов), характерна также специфическая триада: полиостотическая фиброзная дисплазия, преждевременное половое созревание, специфические пигментные пятна бледно-кофейного цвета. У 1/3 больных выявляется аденома гипофиза.

Carney Complex – очень редкое заболевание, одним из проявлений которого может быть акромегалия. Преобладают такие клинические симптомы как: пятнистая кожная пигментация; миксомы сердца, кожи, слизистых; шванномы. В ряде случаев развивается карцинома щитовидной железы, аденомы грудных желез, опухоли яичек с кальцификацией клеток Сертоли, поликистоз яичников. Возможен атипически протекающий, периодически манифестирующий АКТГ — независимый гиперкортицизм. Акромегалия манифестирует, как правило, в 3-й декаде жизни. Большинство пациентов с данным заболеванием (до 75%) имеет бессимптомное увеличение уровня СТГ, ИРФ-1, пролактина или имеет нарушенные функциональные тесты (СТГ/ОГТТ).

Наличие изолированной семейной акромегалии устанавливается, если в семье зафиксировано 2 и более случая акромегалии или гигантизма при отсутствии МЭН-1 синдрома или Carney Complex. Данные случаи акромегалии отличаются от спорадической более ранним возрастом постановки диагноза (25 лет), преобладанием мужчин (соотношение м:ж=1,5:1,0), и практически во всех случаях наличием макро — или гигантской аденомы гипофиза. Причиной высокого риска развития данного синдрома является наличие врожденной мутации одного из взаимодействующих с рецептором белков – aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP-мутация).

При гипотиреозе возможны сходные с акромегалией изменения в виде утолщения кожи, отечности лица, макроглоссии, повышенной дневной сонливости, огрубения голоса. Диагноз акромегалии исключается при выявлении снижения функции щитовидной железы и повышенного ТТГ в сочетании с нормальными уровнями СТГ как базальными, так и в ходе ОГТТ, а также нормальным уровнем ИРФ-1.

Редкое семейное заболевание, известное как пахидермопериостоз, может быть ошибочно принято за акромегалию, так как характеризуется грубыми чертами лица, выраженным утолщением кожи с грубыми кожными складками, преимущественно в области лба и волосистой части головы и гипертрофической остеоартропатией. Характерным симптомом данного заболевания является увеличение кистей с изменением дистальных фаланг в виде барабанных палочек, а также гиперостоз дистальных отделов длинных трубчатых костей (выраженное утолщение кортикального слоя), что определяется с помощью рентгенографии. Выявление нормальных уровней СТГ как базальных, так и при проведении функциональных тестов, отсутствие признаков аденомы гипофиза отвергает диагноз акромегалии.

При болезни Педжета (деформирующая остеодистрофия) происходит избирательное утолщение проксимальных отделов длинных трубчатых костей, их дугообразное искривление с грубой трабекулярной перестройкой, увеличение черепа за счет утолщения лобной и теменных костей с уменьшением лицевого скелета (последнее не характерно для акромегалии). Основным лабораторным признаком болезни Педжета является высокая активность общей щелочной фосфатазы. При этом отсутствуют характерные для акромегалии изменения мягких тканей, области турецкого седла, определяется нормальное содержание СТГ и ИРФ-1 в крови.

Цели лечения акромегалии должны быть обсуждены с пациентом и включают:

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций B):

Нормализация гормональных показателей.

Целевые значения на основе мета-анализа (I. M.Holdaway et al., Eur J Endocrinol, 159:89-95,2008):

· СТГ ≤ 2,5 нг/мл (≤ 1 мкг/л при высокочувствительном методе определения) – при лечении длительно действующими аналогами соматостатина

· минимальный уровень СТГ/ОГТТ 60% — высокая чувствительность

(уровень доказательности 4, класс рекомендации D)

Применение аналогов соматостатина длительного действия и титрация режима дозирования.

Октреотид пролонгированного действия:

Не зависимо от цели назначения первичная доза октреотида пролонгированного действия составляет 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. Контроль уровня СТГ и ИРФ-1 проводится не ранее, чем через 3 месяца, оптимально через 6 месяцев от начала терапии. В зависимости от достигнутых показателей СТГ и ИРФ-1 решать вопрос о необходимости титрации дозы препарата (рис.4 и 5).

· Уровень гормона роста ≤1,0 нг/мл и

· Нормальный/низкий по отношению к нижней границе нормы уровень ИРФ-1 и

· Контроль заболевания

Решить вопрос о снижении дозы октреотида ЛАР до 10 мг в месяц

· Уровень гормона роста ≤2,5 нг/мл и

· Нормальный уровень ИРФ-1 и

· Контроль заболевания

Поддерживать дозу октреотида ЛАР на уровне 20 мг в месяц

· Уровень гормона роста >2,5 мкг/л и/или

· Повышенный уровень ИРФ-1 и/или

· Заболевание не поддается контролю

Повышение дозы октреотида ЛАР до 30 мг в месяц

Если не удается достичь оптимального контроля при применении октреотида ЛАР в дозе 30 мг в месяц, может быть проведена оптимизация дозы до 40 мг в месяц

Рис. 4. Схема титрации дозы пролонгированного октреотида.

· Эту схему терапии следует применять у пациентов, получающих октреотид ЛАР в качестве первой линии терапии. Начальная доза при этом составляет 30 мг в месяц, далее на основании уровня гормона роста и ИРФ-1 проводят индивидуальную титрацию с повышением или снижением дозы до 40 или 20 мг в месяц соответственно.

· У молодых пациентов с большими опухолями, у которых вероятен субоптимальный ответ на октреотид ЛАР в стандартной дозе, терапию следует начинать с дозы 40 мг.

· У пациентов с большими опухолями может быть эффективна длительная терапия.

Рис. 5. Схема терапии длительно действующим октреотидом.

Ланреотид (Соматулин® Аутожель®):

Ланреотид – синтетический пептид, аналог природного соматостатина, способный подавлять секрецию СТГ за счет выраженной тропности к соматостатиновым рецепторам человека SSTR 2, 3, 5. Препарат также оказывает антипролиферативное и проапоптотическое действие на соматотрофы.

Соматулин® Аутожель® представляет собой гель для подкожного введения пролонгированного действия (60, 90 или 120 мг), который поставляется в предварительно заполненном шприце. Каждая инъекция Соматулина® Аутожель® производится глубоко подкожно из готового к использованию шприца: для дозировки 90 мг – 1 раз в 28 дней; для дозировки 120 мг – 1 раз в 28, 42 или 56 дней.

Схема титрации. Первые три инъекции Соматулина® Аутожель® назначаются в дозе 90 мг или 120 мг 1 раз в 28 дней, после чего в зависимости от достигнутого уровня СТГ, ИРФ-1 и динамики клинических симптомов, препарат назначается в дозе 120 мг раз в 28, 42 или 56 дней. При этом, 120 мг Соматулина® Аутожель® раз в 56 дней эквивалентно 10 мг октреотида раз в 28 дней; 120 мг Соматулина® Аутожель® раз в 42 дня – 20 мг октреотида раз в 28 дней и 120 мг Соматулина® Аутожель® раз в 28 дней – 30 или 40 мг октреотида раз в 28 дней. Этим же принципом соответствия интервалов введения Соматулина® Аутожель® 120 г и дозировок октреотида следует руководствоваться при переведении пациентов с одного аналога соматостатина на другой.

Побочные реакции на фоне лечения ланреотидом такие же, как у октреотида.

При недостаточной эффективности стандартной дозы аналогов соматостатина:

· Увеличение дозы пролонгированной формы октреотида (сандостатина ЛАР, октреотида Депо, октреотида ЛОНГ) до 40 мг 1 раз в 28 дней (рис. 4, 5).

· Укорочение интервалов между введениями для пролонгированного ланреотида (Соматулин Аутожель) до 28 дней

· Комбинированная терапия (с каберголином)

При недостаточной эффективности максимальных доз аналогов соматостатина добавление каберголина может способствовать достижению ремиссии акромегалии даже в случае отсутствия гиперпролактинемии.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации В)

· Переключение на другой препарат (октреотид/ланреотид)

У пациентов с непереносимостью или при недостаточной эффективности одного из аналогов возможно эффективное и безопасное применение другого препарата из класса аналогов соматостатина. Помимо отсутствия потери эффективности терапии при смене препарата, в некоторых случаях показано преимущество перевода пациентов с одного аналога соматостатина на другой (с октреотида на ланреотид или наоборот).

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С).

При отсутствии чувствительности к аналогам соматостатина

В случае резистентности к терапии длительно действующими аналогами соматостатина показано следующее лечение: пегвисомант* (Сомаверт, Пфайзер, США), пасиреотид ЛАР** (Новартис Фарма) и/или лучевая терапия.

*пегвисомант — генно-инженерный аналог гормона роста, антагонист рецепторов гормона роста, блокирует синтез и секрецию ИРФ-1, не зарегистрирован в России.

**пасиреотид ЛАР – мультилигандный аналог природного соматостатина длительного действия, эффективность доказана в клинических испытаниях

· Доступны два представителя агонистов дофамина: каберголин (достинекс, агалатес, берголак) и бромкриптин.

(уровень доказательности 1, класс рекомендации А)

· Предпочтительно применение Каберголина*, являющегося селективным агонистом Д2 дофаминовых рецепторов и более эффективным, чем бромкриптин в отношении возможности достижения ремиссии заболевания.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации В)

*В отличие от бромкриптина в инструкции по применению каберголина нет показания к лечению акромегалии, однако весь международный опыт свидетельствует о высокой эффективности данного препарата в лечении акромегалии

· Рекомендуемые дозы Каберголина – от 3,5 до 7,0 мг в неделю.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

· Агонисты дофамина могут быть назначены в качестве первичной медикаментозной терапии, предпочтительно пациентам с умеренным повышением уровня ИРФ-1 и/или в комбинации с аналогами соматостатина.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации В)

· Отсутствует четкая взаимосвязь эффективности агонистов дофамина при акромегалии с наличием, либо отсутствием сопутствующей гиперпролактинемии.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

· Необходимо информировать пациентов о возможных побочных эффектах агонистов дофамина, таких как: нарушения функций желудочно-кишечного тракта, ортостатическая гипотензия, головная боль, заложенность носа.

(уровень доказательности 1, класс рекомендации А)

· В случае применения высоких доз каберголина у пациентов с сопутствующим заболеванием – болезнью Паркинсона – возможно появление ЭХО-КГ-признаков нарушения функции клапанного аппарата без четких клинических проявлений.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

Гормональный мониторинг на фоне медикаментозной терапии.

В качестве маркеров активности заболевания на фоне терапии, как агонистами дофамина, так и длительно действующими аналогами соматостатина необходимо использование показателя уровня СТГ и ИРФ-1. Как минимум – мониторирование уровня ИРФ-1*.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

*Примечание: при уровне СТГ более 40 нг/мл показатели ИРФ-1 представлены в виде плато.

2. Исследование уровня СТГ в ходе ОГТТ может быть полезной, но не обязательной процедурой мониторинга.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации С)

Определение уровня СТГ каждые 30 минут в течение 3-х часов является громоздким исследованием для пациента и вероятнее всего не несет дополнительной информации о степени ремиссии заболевания.

(уровень доказательности 3, класс рекомендации D)

В случае применения агонистов дофамина мониторинг уровней СТГ, ИРФ-1 и пролактина при наличии исходной гиперпролактинемии должен проводиться каждый раз в случае изменения дозы препарата через 4-6 недель от момента коррекции.

(уровень доказательности 2-3, класс рекомендации В)

Существуют два основных типа лучевой терапии: традиционная фракционная радиотерапия и стереотаксическая радиохирургия. Фракционная радиотерапия, как правило, назначается в дозе 160-180 рад 4-5 раз в неделю в течение 5-6 недельного периода в суммарной дозе рад. Сроки наступления ремиссии после данного вида лучевой терапии — от 5 до 20 лет.

(уровень доказательности 2-3, класс рекомендаций В).

Стереотаксическая радиохирургия включает: гамма-нож, киберг-нож и линейный ускоритель с применением высокоэнергетических фотонов. В некоторых центрах применяются протоновые частицы для проведения стереотаксической радиохирургии.

Ее главное отличие от фракционной радиотерапии — возможность направить однократно очень большую дозу узким фокусирующим пуч­ком на четко ограниченную зону (участок), что значительно уменьша­ет число осложнений и повышает эффективность данного вида луче­вой терапии. При проведении облучения с помощью гамма-ножа происходит концентрация гамма-лучей, исходящих из 201 источника, содержащих радиоактивный кобальт-60, на узком поле. Сроки наступления ремиссии при проведении стереотаксической радиохирургии — от 2 до 7 лет (уровень доказательности 3).

Как первичный метод лече­ния применяется только при невозможности проведения аденомэктомии в следующих случаях:

— наличие абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению

— категорический отказ больного от оперативного вмешательства

— отсутствие эффекта, либо непереносимость медикаментозной терапии

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

· При агрессивных опухолях гипофиза с инвазией в окружающие структуры, включая кавернозные синусы и даже височные доли.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций C).

· В слу­чае неполного удаления аденомы, особенно в сочетании с неблагопри­ятной гистологической картиной (большое количество митозов, высокий индекс пролиферации Ki-67, клеточная атипия) с целью подавления дальнейшей кле­точной пролиферации и гиперпродукции СТГ.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций C)

· Лучевая терапия показана также пациентам, резистентным к тера­пии аналогами соматостатина, либо когда есть серьезные противопо­казания к проведению данного вида лечения.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций C)

· С целью сократить длительность медикаментозной терапии (уменьшить стоимость лечения, либо при плохой переносимости терапии).

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

Роль длительно действующих аналогов соматостатина и в меньшей степени агонистов дофамина в качестве радиопротективных агентов во время проведения лучевой терапии до сих пор полностью не доказана, поэтому при наличии показаний возможно продолжение терапии данными препаратами в процессе облучения.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

Противопоказаниями для проведения лучевой терапии являются:

1) близкое расположение аденомы к перекресту зрительных нервов (менее 5 мм), особенно при наличии дефектов полей зрения, т. к. после проведения лучевой терапии возникает отек, способный усугублять имеющиеся нарушения зрения. При наличии такого расположения аденомы перед планируемым облучением идеальным является проведение хирургичес­кого лечения (аденомэктомии) с целью удаления супраселлярного ком­понента опухоли.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций C)

Ведение пациентов в послелучевом периоде.

1. Ввиду отсроченного эффекта от лучевой терапии после облучения все больные нуждаются в назначении медикаментозной терапии на длительный период. Периодически (1 раз в 6-12 месяцев) после проведения лучевой терапии рекомендована отмена дополнительной медикаментозной терапии на срок от 1 до 3-х месяцев с целью определения наступления ремиссии заболевания (по уровню СТГ/ОГТТ и ИРФ-1) (уровень доказательности III, класс рекомендаций В). При достижении нормального показателя ИРФ-1 – отмена терапии на срок до 6 месяцев с повторным исследованием уровней СТГ и ИРФ-1.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций В)

2. В связи с возможным развитием гипопитуитаризма, частота которого достигает не менее 50% через 5-10 лет после облучения с тенденцией к увеличению показателя, всем пациентам необходим периодический контроль функционального состояния надпочечников, щитовидной железы и половых желез и при необходимости назначение соответствующей заместительной гормональной терапии. Особое внимание рекомендовано уделять молодому контингенту и лицам, планирующим потомство.

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)

У 30-70% больных акромегалией в исходе лечения может развиваться СТГ-недостаточность. К сожалению, пока отсутствует достаточное количество данных о целесообразности назначения таким пациентам заместительной терапии препаратами гормона роста.

3. Лучевая терапия может приводить к увеличению риска цереброваскулярных заболеваний и смертности от них (до 4 раз) (уровень доказательности II-III), зрительным нарушениям (до 3% пациентов) (уровень доказательности III), индукции вторичных опухолей головного мозга и радионекрозам (до 2% больных), в связи с чем все больные нуждаются в периодическом осмотре невролога, окулиста, при показаниях – проведении МРТ (КТ) головного мозга.

(уровень доказательности 2-4, класс рекомендаций С)

6. Лечение и мониторинг осложнений акромегалии.

Развивающиеся при акромегалии осложнения обусловлены: локальными масс-эффектами со стороны опухоли гипофиза, совместными эффектами гиперпродукции СТГ и ИРФ-1, а также тем или иным видом гипофизарной недостаточности.

1. В отличие от обратного развития изменений со стороны мягких тканей, разрастание костей и суставов практически не исчезает при достижении ремиссии заболевания. После нормализации уровней СТГ и ИРФ-1 (не ранее, чем через 6 месяцев) нередко требуется проведение дополнительного лечения:

    при выраженной артропатии показана активная терапия: назначение физиотерапии, системной и/или внутрисуставной противовоспалительной и анальгетической терапии. У части больных проводится эндопротезирование тазобедренных и коленных суставов.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

    максилло-фасциальные корригирующие хирургические вмешательства ввиду выраженных деформаций челюсти

(уровень доказательности 4, класс рекомендаций D)

2. При выявлении гипопитуитаризма, который может иметь место еще до проведения хирургического и/или лучевого лечения, либо возникнуть после их проведения, требуется назначение гормональной заместительной терапии. В первую очередь это касается надпочечниковой недостаточности и несахарного диабета. Перед назначением заместительной терапии половыми стероидами необходимо исключить противопоказания к их применению. Пациенты, получающие заместительную терапию половыми стероидами, также требуют наблюдения ввиду потенциального риска развития онкологических заболеваний молочных желез, матки, предстательной железы.

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)

3. Как известно гиперсекреция СТГ нередко сопровождается гиперкальциурией и реже гиперкальциемией ввиду нарушения обмена витамина Д. В случае сохранения повышенного содержания кальция в крови и/или моче при достижении ремиссии акромегалии необходимо исключить наличие первичного гиперпаратиреоза и МЭН-1 синдрома.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций В)

4. Пациентам также показано проведение рентгеновской костной денситометрии с целью исключения остеопороза. При его подтверждении и отсутствии положительной динамики на фоне коррекции гипогонадизма или ликвидации гиперпаратиреоза — назначение дополнительной антирезорбтивной терапии.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

5. Как правило, успешное лечение акромегалии приводит к уменьшению объема мягких тканей верхних дыхательных путей и положительной динамике (или исчезновению) синдрома ночного апноэ. Однако иногда сохраняется этот синдром и в ремиссии акромегалии, но выраженность его, как правило, уменьшается. В связи с этим пациентам показано повторное обследование (ночная полисомнография) и при подтверждении диагноза – назначение или продолжение CPAP-терапии. Курящим пациентам рекомендовать категорический отказ от курения.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

6. При сохранении симптомов карпального канала, показано их мониторирование. В случае прогрессирования симптомов — проведение лечебных мероприятий.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

7. Всем пациентам с акромегалией настоятельно рекомендуется проведение активной терапии всех факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии, включая артериальную гипертензию, гиперлипидемию, сахарный диабет. Целевыми уровнями АД являются показатели менее 130/80 мм рт. ст., гликированного гемоглобина – менее 6,5%.

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций С)

8. С целью возможной профилактики развития рака кишечника, всем пациентам рекомендовано проведение колоноскопии при постановке диагноза акромегалии. При выявлении кишечных полипов – удаление их. Повторные колоноскопические исследования показаны пациентам, у которых были выявлены рак или полипы при первичном исследовании, а также при сохранении активности заболевания.

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций С)

9. У всех пациентов, получающих терапию длительно действующими аналогами соматостатина, необходим контроль гликемии. При возникновении нарушений углеводного обмена (нарушение гликемии натощак, НТГ, сахарный диабет) – при возможности уменьшение дозы препарата и/или назначение корректной сахароснижающей терапии.

(уровень доказательности 2-3, класс рекомендаций С)

Частота проведения рекомендуемых исследований представлена в таблице 1:

Таблица 1. Контроль системных осложнений акромегалии (Melmed, et al. Pituitary, 2012).

Шкала ночного апноэ (Epworth scale)

УЗДГ периферических артерий и вен

Ежегодно, особенно при гигантизме

Показатели метаболизма глюкозы

Глюкоза натощак – каждые 6 мес.;

HbA1c – каждые 3-6 мес. при диабете

Общ. тестостерон, ГСПГ, пролактин (М)

ЛГ, ФСГ, 17β-эстрадиол и пролактин (Ж)

Ежегодно (или при планировании

Опросник качества жизни AcroQoL

Каждые 2 года при остеопорозе

Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника

Каждые 2–3 года при риске остеопороза

при постоянно повышенном ИФР-1,

неблагоприятном семейном анамнезе)

Факторы персистенции активности акромегалии:

Высокая степень экспрессии Ki-67, р53, PTTG

Редко-гранулированная, гиперинтенсивная на Т2 взв. изображениях аденома

Очень большая аденома с высокой ростовой активностью

Отсутствие лучевой терапии в анамнезе, особенно на терапии пегвисомантом

Субоптимальный ответ на терапию аналогами соматостатина

Высокие уровни СТГ/ИРФ-1 в течение длительного времени

Сохранение большого объема опухоли после нейрохирургического вмешательства

7. Акромегалия и беременность.

Факт беременности у женщины с акромегалией ставит перед акушером и эндокринологом несколько проблем:

Влияние беременности на активность заболевания. Какой вид лечения акромегалии можно применить во время беременности. Исход для плода.

Влияние беременности на активность заболевания.

1. Процессы физиологической секреции СТГ изменяются в течение нормальной беременности. Во время первого триместра преобладает гипофизарная секреция гормона роста, тогда как для последующих триместров характерно преобладание в циркулирующей крови плацентарного гормона роста (уровень доказательности 2). Повышение уровня плацентарного гормона роста является причиной соответствующего повышения уровня ИРФ-1, что характерно для нормальной беременности (уровень доказательности 2). Таким образом, подъем уровня ИРФ-1 в сыворотке крови во время беременности не зависит от функционального состояния гипофиза.

2. У беременных женщин, больных акромегалией, гиперсекреция СТГ аденомой гипофиза остается автономной. Уровни гормона роста сохраняются повышенными и значимо не меняются в течение всей беременности (уровень доказательности 3). Уровни ИРФ-1 также сохраняются повышенными в течение всей беременности при акромегалии (уровень доказательности 3). Поскольку, как было сказано выше, уровни ИРФ-1 повышаются во время беременности и в норме, этот показатель не используется для мониторинга активности акромегалии во время беременности (класс рекомендаций В). Обычно уровни ИРФ-1 не возрастают более чем на 25-50% от исходных показателей (уровень доказательности 3).

Показатель ИРФ-1 не используется для мониторинга активности акромегалии во время беременности (класс рекомендаций В).

3. У большинства женщин, больных акромегалией, нарастание клинических симптомов за время беременности не происходит. Так в одном из исследований, клиническое ухудшение наступило только у 4 из 24 беременных (17%). Возможное объяснение данному феномену заключается в относительном снижении секреции ИРФ-1 ввиду антагонистического эффекта эстрогенов по отношению к СТГ (уровень доказательности 3). Это может приводить к развитию относительной СТГ-резистентности. Все же гестационный сахарный диабет и гестационная артериальная гипертензия чаще встречаются у беременных с акромегалией, чем в норме. В частности, по данным французской исследовательской группы из 59 беременных, больных акромегалией, у 7% развился сахарный диабет и в 14% случаев – артериальная гипертензия, что чаще, чем в общей французской популяции (уровень доказательности 3). Данные осложнения корригируются по тем же правилам, что и у беременных без акромегалии (класс рекомендаций C).

4. Наличие экспрессии эстрогеновых рецепторов в СТГ-продуцирующих аденомах гипофиза, особенно выраженной в смешанных (СТГ/ПРЛ) аденомах, является причиной беспокойства врачей по поводу возможного роста опухоли гипофиза во время беременности (уровень доказательности 1). У большинства пациенток объем аденомы за период беременности не увеличивается. Так в исследовании Caron P. c соавторами было показано, что из 27 наблюдаемых ими женщин только у трех произошло увеличение размеров аденомы гипофиза, установленное по данным МРТ головного мозга, проведенного через 6 месяцев после родов. Исходно это были пациентки с макроаденомами. Причем одной из женщин требовалось хирургическое лечение ввиду зрительных нарушений уже на сроке 3 месяца беременности. При этом у остальных 23 человек (85%) отрицательной динамики размеров опухоли гипофиза выявлено не было (уровень доказательности 3).

Поскольку риск увеличения размеров аденомы во время беременности все же существует, особенно у женщин с макроаденомами, мониторинг состояния полей зрения должен проводиться на протяжении всей беременности с интервалами в 3 месяца (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

Мониторинг состояния полей зрения должен проводиться на протяжении всей беременности с интервалами в 3 месяца (класс рекомендаций С)

5. Ведение беременных женщин с акромегалией зависит от таких параметров как: степень гормональной активности аденомы гипофиза, ее размеры, наличие масс-эффектов. В связи с этим непосредственно перед наступлением беременности оптимальным является исследование уровней СТГ, ИРФ-1, проведение МРТ головного мозга, области гипофиза. В случае выявления микроаденомы желательно отменить медикаментозную терапию при наступлении беременности, так как ее факт является малым риском как для развития мальформаций плода, так и для роста аденомы.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

При наличии макроаденомы без масс-эффектов медикаментозная терапия может быть отменена при установлении факта зачатия. Показан периодический контроль полей зрения ввиду сохранения определенной доли риска увеличения размеров аденомы.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

МРТ головного мозга нужно проводить только в случае появления или дальнейшей отрицательной динамики состояния полей зрения. МРТ проводится без контрастного усиления

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)

К сожалению, у части женщин с акромегалией во время беременности развиваются осложнения, требующие применения оперативного, либо медикаментозного лечения данного заболевания.

Какой вид лечения акромегалии можно применить во время беременности.

Имеются лишь единичные сообщения о хирургических вмешательствах по поводу опухолей гипофиза во время беременности и их безопасности для матери и плода. В одной серии работ не обнаружено увеличения частоты спонтанных абортов и смертности плода, при этом в исследовании Magyar D. M. с соавторами было выявлено практически 4-х кратное увеличение частоты преждевременных родов в случае аденомэктомии во время беременности (уровень доказательности 3).

Хирургическое лечение показано, если во время беременности происходит увеличение размеров аденомы гипофиза, осложняющееся развитием хиазмального синдрома

(уровень доказательности I, класс рекомендаций А).

Перед операцией показано проведение МРТ (без контрастного усиления).

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

1. При усугублении симптомов акромегалии возможно возобновление медикаментозной терапии с целью улучшения самочувствия, но не попытки нормализации уровня ИРФ-1, который, как было указано выше, не используется для мониторинга активности акромегалии во время беременности.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

2. Как показал ряд исследований, терапия бромкриптином может быть полезной для контроля над симптомами и осложнениями акромегалии во время беременности без развития неонатальных осложнений.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

Практически отсутствуют данные о применении каберголина во время беременности.

3. Препараты аналогов соматостатина способны проникать через плаценту и попадать в систему кровообращения плода (уровень доказательности 3). Кроме того, подкожные инъекции октреотида могут вызывать снижение маточного кровотока. Имеются литературные данные о применении октреотида во время беременности. Большинство беременностей закончились неудачно (уровень доказательности 3). Представлено нескольких случаев, когда женщины получали терапию длительно действующими аналогами соматостатина. Все новорожденные отставали от своего гестационного возраста (уровень доказательности 3).

В настоящее время рекомендуется прекращение терапии длительно действующими аналогами соматостатина за 2-3 месяца до планируемой беременности.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций D).

4. Имеется лишь несколько сообщений о применении пегвисоманта во время беременности при акромегалии: 1 случай – терапия пегвисомантом в виде монотерапии с отменой в 1-ом триместре; 1 случай — монотерапия пегвисомантом в течение всей беременности с положительным исходом: пациентка хорошо переносила препарат, беременность протекала без осложнений, ребенок родился здоровым, с нормальными параметрами веса и роста; 1 случай — комбинированная терапия пегвисомантом 40 мг х2 раза в неделю и сандостатином ЛАР 30 мг 1 раз в 3 недели после нерадикальной аденомэктомии в течение всей беременности с положительным исходом. Ввиду отсутствия достаточных сведений о безопасности применения пегвисоманта во время беременности в настоящее время отсутствуют соответствующие рекомендации.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций D)

Наличие акромегалии в большинстве случаев не влияет отрицательно на новорожденного. Отсутствуют значительные риски развития пороков плода (уровень доказательности 3).

8. Алгоритм лечения акромегалии.

Подводя итог анализу эффективности различных методов лечения акромегалии, лечебный алгоритм данного заболевания можно представить следующим образом.

В случае выявления у больного микро — либо эндоселлярной макроаденомы гипофиза, имеющей высокий шанс ее радикального удаления, рекомендовано первичное хирургическое вмешательство (трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия) при отсутствии противопоказаний для его выполнения со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы и др.

Показанием (абсолютным) для первичного хирургического вмешательства также является наличие у больного хиазмального синдрома, т. е. признаков компрессии зрительных нервов, что имеет место при выраженном супраселлярном росте аденомы как мера, направленная на сохранение зрения без гарантии радикального удаления аденомы.

В случае проведения операции лицам молодого возраста с исходными высокими уровнями СТГ и ИРФ-1, рекомендован послеоперационный имммуногистохимический анализ удаленной аденомы с целью исследования степени экспрессии маркеров опухолевой прогрессии, в частности, Ki-67 для определения риска рецидива заболевания и необходимости дополнительной терапии.

В случае выявления макроаденомы гипофиза с тем или иным видом экстраселлярного роста (инфра — и особенно выраженным латероселлярным распространением) без угрозы потери зрения, когда шансы радикального удаления опухоли малы, возможно назначение первичной медикаментозной терапии длительно действующими аналогами соматостатина, сроки терапии которой определить чувствительностью (по степени снижения уровней СТГ и ИРФ-1) и переносимостью. При недостаточной чувствительности – добавить к терапии агонисты дофамина. Первичная медикаментозная терапия данными препаратами также показана в случае наличия у больного абсолютных, либо относительных противопоказаний к операции (серьезных изменений со стороны сердечно-сосудистой, легочной системы, некомпенсированного сахарного диабета и др.).

При сохранении активности заболевания после проведения нейрохирургического вмешательства также показано назначение терапии длительно действующими аналогами соматостатина на длительный срок с/без комбинации с агонистами дофамина.

Как следует из полученных в работе данных, всем больным, получающим терапию длительно действующими аналогами соматостатина необходим контроль состояния желчных протоков и желчного пузыря.

Лучевая терапия может рассматриваться как дополнительный метод лечения после неудачного нейрохирургического вмешательства (иногда повторного), недостаточной чувствительности к терапии аналогами соматостатина и высоком показателе индекса пролиферации Ki-67.

Рис. 6 Алгоритм лечения акромегалии

1) Материалов Консенсусной группы по акромегалии:

«Руководство по лечению акромегалии: обновление» ‒ 2009 г.

«Критерии для лечения» ‒ 2010 г.

«Диагностика и лечение осложнений» ‒ 2012 г.

2) Медицинского руководства для клинической практике по диагностике и лечению акромегалии Американской ассоциации клинических эндокринологов ‒ 2011 г.

3) Систематических обзоров, мета-анализов и оригинальных статей.

, Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Пособие для врачей. М.; 2012. , Рожинская Л. Я, /Российский консенсус по диагностике, лечению и мониторингу акромегалии (проект)./ / Проблемы эндокринологиит. 53. — №4. — С 37-42.

Melmed S, Colao A, Barkan A, Molitch M, Grossman AB, Kleinberg D, Clemmons D, Chanson P, Laws E, Schlechte J, Vance ML, Ho K, Giustina A; Acromegaly Consensus Group. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2009 May;94(5):1509-17. doi: 10.1210/jc..

4. Giustina A, Chanson P, Bronstein MD, Klibanski A, Lamberts S, Casanueva FF, Trainer P, Ghigo E, Ho K, Melmed S; Acromegaly Consensus Group. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jul;95(7):3141-8. doi: 10.1210/jc..

8. Le Corvoisier P, Hittinger L, Chanson P, Montagne O, Macquin-Mavier I, Maison P. Cardiac effects of growth hormone treatment in chronic heart failure: A meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):180-5.

11. Melmed S, Cook D, Schopohl J, Goth MI, Lam KS, Marek J. Rapid and sustained reduction of serum growth hormone and insulin-like growth factor-1 in patients with acromegaly receiving lanreotide Autogel therapy: a randomized, placebo-controlled, multicenter study with a 52 week open extension. Pituitary. 2010;13(1):18-28.

21. Florio T., Thellung S., Corsaro A., et al. Characterization of the intracellular mechanisms mediating somatostatin and lanreotide inhibition of DNA synthesis and growth hormone release from dispersed human GH-secreting pituitary adenoma cells in vitro. Clin Endocrinol (Oxf) 2003. 59:115-28.

Wasko R, Jankowska A, Kotwicka M, Liebert W, Sowinski J, Warchol JB. Effects of treatment with somatostatin analogues on the occurrence of apoptosis in somatotropinomas. Neuro Endocrinol Lett. 2003 Oct;24(5):334-8. Alexopoulou O., Abrams P., Verhelst J., et al. Efficacy and tolerability of lanreotide Autogel therapy in acromegalic patients previously treated with octreotide LAR. Eur J Endocrinol 2004; 151:317-24. Attanasio R., Lanzi R., Losa M., et al. Effects of lanreotide Autogel on growth hormone, insulinlike growth factor 1, and tumor size in acromegaly: a 1-year prospective multicenter study. Endocr Pract 2008; 14(7):846-55.

25. Baldelli R., Ferretti E., Jaffrain-Rea M., et al. Cardiac effects of slow-release lanreotide, a slow-release somatostatin analog, in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:527–32.

26. Hradec J., Krai J., Janota T., et al. Regression of acromegalic left ventricular hypertrophy after lanreotide (a slow-release somatostatin analog). Am J Cardiol 1999; 83:1506-9.

27. Lombardi G., Colao A., Marzullo P., et al. Multicenter Italian Study Group on Lanreotide. Improvement of left ventricular hypertrophy and arrhythmias after lanreotide-induced GH and IGF-I decrease in acromegaly. A prospective multi-center study. J Endocrinol Invest 2002; 25(11):971-6.

28. Magyar D. M., Marshall J. R. Pituitary tumors and pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1978; 132:739-751.

источник