Акромегалия клинические рекомендации энц

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2013

Акромегалия – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма) [1].

Гигантизм – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста, возникающее у детей и подростков с незаконченным физиологическим ростом, характеризующееся пропорциональным ростом костей скелета в длину, приводящее к значительному увеличению роста субъекта [1].

Название протокола: Диагностика и лечение акромегалии и гигантизма
Код протокола:

Код МКБ-10: Е-22

Сокращения, используемые в протоколе:
СТГ – соматотропный гормон
ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста
МРТ – магнитно-резонансная томография
КТ – компьютерная томография
ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест

Дата разработки протокола: апрель 2013.

Категория пациентов: больные акромегалией и гигантизмом

Пользователи протокола: врачи-эндокринологи поликлиник и стационаров, нейрохирурги, врачи ПМСП, невропатологи, окулисты, врачи других специальностей, выявившие акромегалию впервые.

Классификация

По этиологическому принципу
Спорадическая опухоль гипофиза (соматотропинома)

Эктопическая секреция гормона роста:
— эндокраниальная (опухоль глоточного кольца и сфеноидального синуса)
— экстракраниальная (опухоли поджелудочной железы, легких и средостения)

Эктопическая секреция соматолиберина:
— эндокраниальная (гамартромы, ганглиоцитомы)
— экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ)

Синдромы генетических нарушений:
— синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
— синдром МЭН-1 (синдром Вермера)
— комплекс Карни
— изолированная семейная низкорослость

Классификация соматотропином по морфофункциональным характеристикам
Моногормональная опухоль гипофиза (соматотропинома):
— плотногранулированная
— редкогранулированная

Плюригормональная опухоль гипофиза:
— продуцирующая СТГ и пролактин (соматопролактинома)
— продуцирующая СТГ и другие гормоны аденогипофиза (смешанные опухоли гипофиза) (1)

По размеру
— микроаденомы (менее 10 мм.) и макроаденомы (более 10 мм.).

По характеру роста
— эндоселлярная,
— экстраселлярная с пара- или супраселлярным ростом (без зрительных нарушений или со зрительными нарушениями),
— инфраселлярная,
— гигантская.

В клинике акромегалии различают: активную стадию и стадию ремиссии, прогрессирующее и торпидное течение [1,2,3].

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Определение базального уровня СТГ в сыворотке крови 2-3 раза
— Определение в крови уровня пролактина.
— Определение в крови уровня ИРФ-1 (соматомедина-С)
— Компьютерная, либо магнитно-резонансная томография области турецкого седла с контрастированием.
— Оценка состояния глазного дна, области пе­рекреста зрительных нервов, периметрия Голдмана.

В стационаре:
— ОГТТ с 75 г глюкозы с определением СТГ на 0, 30, 60, 90, 120 мин (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!).
— МРТ или КТ органов грудной клетки и брюшной полости для выявления эктопированной опухоли (при наличии показаний)

Дополнительные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Определение в крови уровня ТТГ, св. Т₄
— Гликемия натощак
— Коагулограмма
— Время свертывания крови
— Кровь на ВИЧ
— Кровь на гепатит «В», «С»
— Кровь на RW
— Липидный спектр крови (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
— Креатинин крови
— АЛТ, АСТ крови
— УЗИ органов брюшной полости и малого таза
— Рентгенография органов грудной клетки
— Определение величины толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
— ЭКГ

В стационаре
— Определение в крови уровня АКТГ, кортизола, ФСГ, ЛГ
— ОГТТ
— ЭХО-кардиография
— Колоноскопия (при наличии показаний)

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
— укрупнение черт лица, кистей и стоп,
— длительные головные боли,
— ночные апноэ.
Анамнез, как правило, длительный. От момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза акромегалии проходит от 5 до 15 лет) [1,2].

Физикальное обследование:
Основные клинические проявления [1,2,3]:
— Изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, увеличение надбровных дуг), увеличение верхней и нижней челюсти, прогнатия, расширение межзубных промежутков – диастема, увеличение конечностей.
— Увеличение внутренних органов – спланхномегалия
— Себорея, гипергидроз, акне
— Признаки объем ного образования хиазмально-селлярной области: головная боль, нарушения полей зрения, парезы черепно-мозговых нервов, гиперпитуитаризм, гиперпролактинемия
— Парестезии, артралгии, корешковые и туннельные синдромы
— Артериальная гипертензия, кардиомегалия
— Нарушение менструального цикла, галакторея, снихение либидо, потенции
— Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет
— Гиперхолестеринемия, гипрертриглицеридемия
— Склонность к новообразованиям (полипы ЖКТ, узловой зоб, миома матки)

Лабораторные методы исследования [1,2,3]:
— Повышение базального уровня СТГ в сыворотке крови в 2-3 и более раз
— Через 2 часа на фоне ОГТТ с 75 г глюкозы уровень СТГ >1 нг/мл (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!)
— Повышение уровня ИРФ-1 (соматомедина-С) в крови
— Повышение уровня пролактина в сыворотке крови при соматомамматропиномах

Инструментальные методы исследования:
— Наличие аденомы гипофиза при проведении компьютерной, либо магнитно-резонансной томографии с контрастированием.
— Наличие эктопированной опухоли, секретирующей СТГ или соматолиберин
— Увеличение толщины мягких тканей стопы в обла­сти пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
— Изменения на глазном дне и гемианопсия, выявляемые при оценке состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрии Голдмана.

Показания для консультации специалистов:
— Окулист – оценка состояния глазного дна, полей зрения, зрительных нервов
— Консультация нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении
— Консультация онколога для исключения новообразований прямой кишки

Дифференциальный диагноз акромегалии [1,2]

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Акромегалия – редкое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона, чаще всего аденомой гипофиза, у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной систем, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма.
Клиническое течение акромегалии характеризуется довольно быстрым формированием системных и органных нарушений, существенно снижающих качество жизни пациентов и приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Акромегалия характеризуется поздней выявляемостью. Период от момента появления первых признаков заболевания до установления диагноза в среднем составляет от 5 до 10 лет, поэтому на момент диагностирования у больного уже имеются множественные, подчас необратимые осложнения, негативно влияющие на выживаемость.
Диагностика акромегалии оказывается запоздалой, несмотря на наличие классических внешних проявлений болезни. Но при их отсутствии даже высказанное эндокринологом подозрение на акромегалию не всегда приводит к установлению диагноза акромегалии, если, например, больной обследуется по поводу удаления аденомы гипофиза и нейрохирург рассматривает ее как гормонально неактивную. Это может привести к недостаточной подготовке больного к удалению макроаденомы, т. к. не проводится предоперационное лечение аналогами соматостатина, существенно уменьшающими размеры опухоли.

Ключевые слова: акромегалия, гипофиз, диагноз, инсулиноподобный фактор роста 1, соматотропный гормон, диагностика, симптомы.

Для цитирования: Покрамович Ю.Г., Древаль А.В. Особенности клинической картины акромегалии: описание клинического случая // РМЖ. 2017. №1. С. 57-60

Clinical manifestations of acromegaly: case report
Pokramovich Yu.G., Dreval’ A.V.

M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow

Acromegaly is a rare neuroendocrine disorder resulted from the overproduction of somatotropic hormone (usually caused by pituitary adenoma) which occurs in individuals after the growth has stopped. It is characterized by pathological disproportional growth of bones, cartilages, soft tissues, and visceral organs and dysfunctions of cardiovascular and respiratory systems and peripheral endocrine glands as well as metabolic disorders. Clinically, acromegaly is characterized by rapid development of systemic and organ abnormalities which significantly reduce the quality of life and result in early disability and death. Acromegaly remains clinically under-recognized. Time from symptom onset to the diagnosis is, on average, five to ten years. As a consequence, the patient has multiple and sometimes irreversible complications which negatively impact survival. Even in typical signs, the diagnosis of acromegaly may be late. However, clinical suspicion of this condition does not always lead to the diagnosis, e.g., when the patient is referred to the surgery for pituitary adenoma which may be considered as hormonally inactive tumor. The lack of somatostatin analogues which significantly reduce tumor size may result in inadequate preoperative management.

Key words: acromegaly, pituitary gland, diagnosis, IGF-1, somatotropin, diagnostics, symptoms.

For citation: Pokramovich Yu.G., Dreval’ A.V. Clinical manifestations of acromegaly: case report // RMJ. 2017. № 1. P. 57–60.

Представлено описание клинического случая акромегалии

Акромегалия – редкое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ), чаще всего аденомой гипофиза, у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной систем, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма [1–5].
Клиническое течение акромегалии характеризуется довольно быстрым формированием системных и органных нарушений, существенно снижающих качество жизни пациентов и приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Акромегалия характеризуется поздней выявляемостью [1–3]. Период от момента появления первых признаков заболевания до установления диагноза в среднем составляет от 5 до 10 лет, поэтому на момент диагностирования у больного уже имеются множественные, подчас необратимые осложнения, негативно влияющие на выживаемость [6–10]. Серьезные проблемы у таких больных также связаны непосредственно с аденомой гипофиза. При несвоевременной диагностике и отсутствии адекватной терапии агрессивно распространяющаяся опухолевая масса вызывает компрессию зрительного тракта, приводя к потере периферического зрения. Также она может приводить к парезу черепных нервов (при распространении в кавернозные синусы), гидроцефалии (при компрессии III желудочка мозга) и гипофизарной недостаточности (пангипопитуитаризму) вследствие сдавления клеток, вырабатывающих другие тропные гормоны (лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ)).
Диагностика акромегалии на первый взгляд не очень сложна, поскольку заболевание имеет характерные признаки, но вследствие их медленного развития заболевание в течение многих лет остается нераспознанным и диагноз таким больным устанавливается уже при наличии у них множества необратимых осложнений.
Увеличение размера кистей и стоп и головные боли чаще всего выявляются при акромегалии, но не относятся к самым ранним изменениям. С учетом системного поражения (рис. 1) больные обычно вначале обращаются не к эндокринологу, а к врачам других специальностей.

По зарубежным данным, чаще всего диагноз акромегалии устанавливают [6–9]:
– врачи общей практики – 44%;
– эндокринологи – 13%;
– врачи отделения неотложной помощи – 10%;
– другие специалисты (невропатологи, стоматологи, офтальмологи, акушеры) – 27%;
– сам больной – 7%.

Только для зарегистрированных пользователей

источник

Акромегалия — болезнь, которая характеризуется хронической избыточной продукцией соматотропного гормона (СТГ) или инсулиноподобного фактора роста (insulin-like growth factor 1, IGF-1) у лиц с законченным физиологическим ростом. Проявляется такими симптомами, как:

• патологический диспропорциональный периостальный рост костей;
• увеличение размеров внутренних органов и мягких тканей;
• сочетанные соматические нарушения.

1. Моноклональная опухоль (соматотропинома).
2. Смешанная аденома – помимо СТГ может продуцироваться пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ.
3. Эктопическая опухоль из клеток APUD-системы, продуцирующая СТГ или соматолиберин:
   • опухоли с эндокраниальным расположением (в глоточном или сфеноидальном синусе);
   • опухоли с экстракраниальным расположением (в легких, средостении, гонадах, кишечнике).

Ятрогенные факторы. Генетически обусловленные эндокринопатии:

• синдром МЭН-1 (множественная эндокринная неоплазия) — первичный гиперпаратиреоз, островковоклеточные опухоли, опухоли аденогипофиза. Карциноидные опухоли пищеварительного тракта, множественные лицевые ангиофибромы, колла- геномы, подкожный и висцеральный липоматоз, меланомы, лейомиомы пищевода, легких, прямой кишки, матки;
• синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — костно-фиброзная дисплазия, локальная дермопатия (появление на коже пятен цвета кофе с молоком), опухоль гипофиза;
• комплекс Карни — смешанные (СТГ-пролактинсе- кретирующие) опухоли, миксома сердца, пятнистая кожная пигментация, узелковая дисплазия надпочечников, шванномы и т.д.;
• изолированная семейная акромегалия — регистрируется при выявлении в семье 2 и более случаев акромегалии (гигантизма) при отсутствии признаков МЭН 1 или комплекса Карни. Отличается ранним дебютом заболевания, более частым развитием, у мужчин и быстрым ростом аденом.

Пептидный гормон, выделяемый клетками аденогипофиза. Основная функция — стимуляция роста и развития организма. Обладает анаболическим эффектом, усиливая синтез белка; участвует в регуляции углеводного обмена, являясь антагонистом инсулина, и пр. Большая часть эффектов СТГ опосредована участием инсулиноподобных факторов роста, главным образом IGF-1, синтезирующегося в печени и в меньшей степени в органах-мишенях. Стимулирующим действием на продукцию СТГ обладает гипоталамический рилизинг-фактор соматолиберин, подавляет продукцию СТГ гормон гипоталамуса соматостатин.

• Диффузное или узловое увеличение щитовидной железы, связанное с избытком СТГ и повышением почечного клиренса йода. Может развиться вторичный гипотиреоз;
• Вторичный гипогонадизм вследствие недостатка продукции гонадотропинов или сопутствующей гиперпролактинемии: женщины — нарушение менструального цикла по типу олиго- и аменореи, галакторея, бесплодие; мужчины — гинекомастия, снижение либидо, эректильная дисфункция;
• Развитие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, прямое липолитическое действие СТГ, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет;
• Патология фосфорно-кальциевого обмена — гиперкальциурия (нефролитиаз), повышение уровня неорганического фосфора в сыворотке крови.

Потеря кальция с мочой компенсируется ускорением его всасывания через ЖКТ благодаря повышению продукции ПТГ. Акромегалия может сочетаться с гиперпаратиреозом и паратиреоидными аденомами.

• Непропорциональное увеличение кистей и стоп (пастообразные кисти и стопы), утолщение пальцев (сигарообразные пальцы);
• Боли и уменьшение подвижности в суставах из-за развития вторичной остеоартропатии (разрастание костной ткани, деформация суставов);
• Деформация позвоночника по типу кифосколиоза с образованием остеофитов, развитием радикулярных болей;
• Остеопороз и остеопения;
• Мышечная слабость. Первичная гипертрофия мышечной ткани постепенно сменяется проксимальной миопатией, больных беспокоит мышечная слабость, снижение толерантности к физическим нагрузкам.

1. Спланхномегалия (увеличение массы всех внутренних органов). При прогрессии заболевания происходит замещение функционально активной ткани соединительной с развитием полиор- ганных склеротических изменений и органной недостаточности;
2. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы:
   • ангиопатии, связанные со склеротическими изменениями;
   • кардиосклероз;
   • акромегалическая кардиомиопатия — концентрическая гипертрофия сменяется дилатационной кардиомиодистрофией с развитием прогрессирующей сердечной недостаточности;
   • нарушения ритма и проводимости, клапанные нарушения вследствие гипертрофии желудочков;
   • артериальная гипертензия, обусловленная задержкой натрия и воды, снижением продукции предсердного натрийуретического пептида, инсули- норезистентностью, повышенным тонусом сосудов;
3. Изменения со стороны дыхательной системы:
   • макроглоссия. Нередко развитие обструктивных ночных апноэ, как следствие, хроническая гипоксия. Утолщение голосовых связок и появление характерного низкого грубого голоса;
   • пневмосклероз;
   • эмфизема легких;
   • развитие легочно-сердечной недостаточности;
4. Изменения со стороны прочих органов — цирроз печени, фиброз поджелудочной железы и пр.

• Потеря болевой и тактильной чувствительности пальцев конечностей, появление парестезий вследствие компрессии срединного нерва в деформированном карпальном канале, а также сегментарной демиелинизации периферических нервов;
• Головная боль;
• Сужение полей зрения, отек и атрофия дисков зрительного нерва;
• Аносмия;
• Диэнцефальная эпилепсия;
• Гидроцефалия;
• Гипопитуитаризм;
• Гипоталамические расстройства — лихорадка, нарушения пищевого поведения, изменения режима сна/бодрствования;
• Несахарный диабет;
• Поражение III-VI пары черепно-мозговых нервов с развитием птоза, диплопии, дисфункции зрачков, офтальмоплегии, лицевой аналгезии, болезненности по ходу тройничного нерва, снижения слуха.

• Характерное изменение черт лица за счет укрупнения надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти, гипертрофии мягких тканей (нос, губы,уши);
• Уплотнение и утолщение кожи, гиперпигментация, чаще в области кожных складок. Часто — гипертрихоз, гирсутизм, жирная себорея, acne vulgaris, acanthosis nigricans (черный акантоз, вид папиллярно-пигментной дистрофии кожи), повышенная влажность (гиперпродукция сальных и потовых желез);
• Пролиферативное и антиапоптотическое действие СТГ и IGF-1 приводит к повышению риска развития доброкачественных и злокачественных новообразований. Так, распространенность рака щитовидной железы, рака молочной железы и колоректального рака значительно выше аналогичных показателей в общей популяции.

• Повышение базальной концентрации СТГ более 0,4 нг/мл.;
• Минимальная концентрация СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) более 1 нг/мл (более 2,7 мЕД/л). Концентрация СТГ исследуется до и после приема внутрь 75-100 г глюкозы;
• Содержание IGF в крови выше возрастных рефе- ренсных значений. Это достоверный интегральный критерий, указывающий на гиперсекрецию СТГ и степень активности заболевания.

Примечание: Определение уровня СТГ проводится утром, натощак, путем трехкратного забора крови с помощью катетера с интервалом 20 мин. и с последующим перемешиванием. Однократное определение базальной продукции СТГ не представляет большой диагностической ценности, т.к. велик риск получения ложноположительных результатов вследствие особенностей суточного ритма секреции СТГ, а также влияния таких факторов, как стресс, физическая нагрузка, метаболические особенности, прием некоторых препаратов.

• Офтальмологическое исследование с осмотром глазного дна и исследованием полей зрения для выявления хиазмального синдрома и патологии дисков зрительного нерва;
• Исследования, позволяющие выявить сопутствующие патологические состояния (ЭхоКГ-для исключения кардиомиопатии; ФГДС — для исключения опухолей желудка; колоноскопия-для исключения колоректального рака и т.д..

Искажение результата вследствие приема лекарственных препаратов

акромегалия, гипофизарный гигантизм;

эктопическая продукция СТГ и/или соматолиберина (опухоли желудка, опухоли легких);

источник

Акромегалия и гигантизм — тяжелые, хронические нейроэндокрин-ные заболевания, возникающие вследствие избыточной продукции гормона роста (ГР) аденомой гипофиза (соматотропиномой). Эти два заболевания являются возрастными вариациями одного и того же патологического процесса, конкретные клинические проявле­ния которого определяются степенью завершенности остеогенеза.

При акромегалии аденомы гипофиза, секретирующие ГР, выявля­ются в 99 % случаев, при этом, как правило, речь идет о макроа­деноме. Иммуногистохимически, помимо чистых соматотропных аденом (около 45 %), выделяют смешанные пролактосоматропи-номы (около 30 %). Остальные 25 % аденом, кроме того, продуци­руют другие аденогипофизарные гормоны: ТТГ, а-субъединицу, Л Г, ФСГ

В 99 % случаев аденома гипофиза, секретирую-щая ГР

Гипертрофия и гиперплазия внутренних органов, связанная с преимущественным разрастанием мезенхимальных тканей и пос­ледующими дистрофическими изменениями. Диспропорциональный периостальный рост костей скелета. Нарушение углеводного обмена

Распространенность 40-60 случаев на млн. населения, частота новых случаев — 3-4 на млн. населения в год. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, как правило, в возрасте 40-60 лет

Характерные изменения внешности, потли­вость, артралгии, спланхномегалия с органной недостаточностью, головные боли, синдром апноэ во сне, гипофизарная недостаточность, хиазмалъный синдром, сахарный диабет, доб­рокачественные и злокачественные опухоли (полипоз кишечника), многоузловой зоб и др.

По своему происхождению соматотропиномы являются монокло-нальными опухолями, развивающимися в результате соматической мутации соматотрофов. В 40 % соматотропином может быть выявлена мутация Gsp-белка, обеспечивающего димеризацию а- и р-субъеди-ниц G-белков, результатом которой является активация рецепторов соматолиберина (рилизинг-гормон гормона роста, ГР-РГ). Такие опу­холи чаще являются микроаденомами. Соматотропинома может быть составной частью синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) (см. п. 9.2.1).

Базальный уровень ГР, уровень ГР в оральном глюкозотолерантном тесте, уровень ИРФ-1

Тяжелый гипотиреоз, болезнь Педжета, инди­видуальные особенности внешности

Хирургическое (аденомэктомия), аналоги сома-тостатина, блокаторы рецепторов ГР, лучевая терапия

Смертность при акромегалии в 2—4 раза выше, чем среди населения в целом.

Изменения в органах при акромегалии сводятся к их истинной гипер­трофии и гиперплазии (спланхномегалии), что связано с преиму­щественным разрастанием мезенхимальных тканей. Разрастается паренхима истрома всех внутренних органов: легких, сердца, печени, поджелудочной железы, кишечника, селезенки. С прогрессированием заболевания в связи с пролиферацией соединительной ткани во всех органах происходят склеротические изменения, сопровождающиеся прогрессирующим развитием их недостаточности. Параллельно отме­чается повышение риска возникновения доброкачественных и злока­чественных новообразований во всех тканях и органах, включая эндок­ринные. У детей и подростков с продолжающимся ростом хроническая гиперпродукция гормона роста проявляется гигантизмом, характеризу­ющимся чрезмерным, превышающим физиологические границы срав­нительно пропорциональным эпифизарным и периостальным ростом костей, увеличением мягких тканей и органов. У взрослых, поскольку после окостенения эпифизарных хрящей дальнейший рост невозможен, развивается акромегалия (от akros — крайний, megas — большой). При этой патологии также отмечается ускоренный рост тела, но не в длину, а в ширину за счет мягких тканей, что проявляется диспропорциональ­ным периостальным ростом костей скелета, увеличением массы внут­ренних органов и характерным нарушением обмена веществ.

Распространенность акромегалии составляет около 40—60 случаев на миллион населения, частота новых случаев — 3—4 на миллион насе­ления в год. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, как правило, в возрасте 40—60 лет. Гигантизм является казуистически редкой патологией.

Акромегалия, как правило, характеризуется постепенным нача­лом и торпидным течение с медленным нарастанием симптоматики и изменением внешности. Диагноз акромегалии в среднем устанав­ливается примерно через 7 лет после реального начала заболевания. Основными симптомами являются:

♦ Изменения внешности весьма характерны и в подавляющем боль­шинстве случаев именно они позволяют заподозрить акромегалию. Характерно огрубение черт лица, связанное с увеличением надбров­ных дуг, скуловых костей, нижней челюсти. Отмечается гипертрофия мягких тканей лица: носа, губ, ушей. Увеличение нижней челюсти ведет к изменению прикуса (прогнатизм) за счет расхождения меж­зубных промежутков (диастема). Язык увеличен (макроглоссия), на нем часто видны отпечатки зубов. Изменение внешности развивается достаточно медленно, так что пациент сам его не замечает (рис. 2.6). Кроме того, происходит увеличение размеров кистей и стоп (пациен­ты часто указывают на увеличение размера обуви, порой значитель­ное) (рис. 2.7). При гигантизме, в отличие от акромегалии, происходит увеличение линейного роста.

Выраженная гипертрофия хрящевой ткани суставов обусловли­вает артралгии. Увеличение количества и повышение функциональ­ной активности потовых желез ведут к значительной потливости (при осмотре можно иногда увидеть ручейки пота, стекающие по телу больного). Активация и гипертрофия сальных желез, утолще­ние кожи приводят к ее характерному виду (плотная, утолщенная, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы).

Спланхномегалия с пос­ледующим развитием органной недостаточности. Влияние ГР на мышцы и внутренние органы на начальных этапах заболевания малозаметно, а порой, особенно у спортсменов и лиц физическо­го труда воспринимается пози­тивно, поскольку увеличиваются работоспособность и физическая активность, но по мере прогрес-сирования заболевания мышеч­ные волокна дегенерируют, обус­ловливая нарастающую слабость, прогрессирующее снижение рабо­тоспособности. Некомпенсированная длительная гиперпродукция ГР ведет к развитию концентрической гипертрофии миокарда, кото­рая сменяется гипертрофической миокардиодистрофией, а в запу­щенных случаях заболевания она переходит в дилатационную, что ведет к прогрессирующей сердечной недостаточности, являющаяся причиной гибели больных. У 30 % пациентов с акромегалией выяв­ляется артериальная гипертензия.

Головные боли, связанные с деструкцией турецкого седла, его диафрагмы и внутричерепной гипертензией.

Синдром апноэ во сне развивается у 90 % больных с акромегали­ей. Это связано с разрастанием мягких тканей верхних дыхательных путей и поражением дыхательных центров.

♦ Гипофизарная недостаточность связана с разрушением и сдавле-нием гипофиза опухолью. Репродуктивные расстройства (нарушения менструального цикла, эректильная дисфункция), помимо наруше­ния продукции гонадотропинов, часто связаны с гиперпролактине-мией, которая в свою очередь может быть связана с сопутствующей гиперпродукцией пролактина опухолью (пролактосоматотропино-ма), либо со сдавлением ножки гипофиза.

Хиазмальный синдром (см. п. 2.3).

Симптоматический сахарный диабет (до 50 % пациентов).

♦ Развитие доброкачественных и злокачественных опухолей раз­личной локализации вследствие хронической гиперподукции рос­товых факторов (ИРФ-1 и др.). При акромегалии нередко выявляют узловой или диффузный зоб, аденоматозную гиперплазию надпочеч­ников, фиброзно-кистозную мастопатию, миому матки, поликистоз яичников, полипоз кишечника. Полипы кишечника встречаются в 20—50 % случаев, кишечные аденокарциномы — в 7 % всех случаев акромегалии.

Повышение базального уровня ГР выявляют у большинства пациентов с развернутой клинической картиной акромегалии.

Оральный глюкозотолерантный тест подразумевает исследова­ние уровня ГР исходно, а также в пробах крови через 30, 60, 90 и 120 минут после приема внутрь 75 г глюкозы. В норме при нагрузке глю­козой уровень ГР снижается. В активной фазе акромегалии уровень ГР не уменьшается ниже 2 нг/мл или выявляется парадоксальное повышение уровня ГР. Глюкозотолерантный тест показан в ситуа­ции, когда у пациента с клиническими проявлениями акромегалии определяется лишь умеренное повышение базального уровня ГР, либо он в норме. Кроме того, тест используется для оценки эффек­тивности лечения.

Весьма информативным исследованием является определение уровня ИРФ-1 (соматомедина С). У взрослых единственной причиной повышения уровня ИРФ-1 является акромегалия, а выявление нор­мального уровня ИРФ-1 практически исключает этот диагноз. ИРФ-1 в отличие от ГР имеет более длительный период полужизни в плазме и отражает уровень ГР на протяжении длительного времени.

4. МРТ гипофиза для визуализации аденомы.

5. Обследование на предмет возможных осложнений (полипозкишечника, сахарный диабет, многоузловой зоб и др.).

Гигантизм дифференцируют от других форм высокорослости (кон­ституционально высокий рост, синдром Клайнфелтера, первичный гипогонадизм различной этиологии). Акромегалию дифференцируют от тяжелого гипотиреоза, болезни Педжета, индивидуальных особен­ностей внешности.

Целью лечения акромегалии являются ликвидация автономной гиперпродукции ГР, нормализация уровня ИРФ-1 в крови и отсутс­твие повышения плазменного уровня ГР в глюкозотолерантном тесте (75 г глюкозы) выше 1 нг/мл. Указанные критерии соответствуют ремиссии заболевания. Общий алгоритм лечения акромегалии пред­ставлен на рис. 2.8.

Методом выбора при лечении больных с акромегалией являет­ся транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза. При микроадено­мах в 85 % случаев уровень ГР после операции возвращается к норме. В случае небольших инкапсулированных аденом оперативное лече­ние, как правило, приводит к стойкой ремиссии заболевания. При макроаденомах полное излечение после первой операции достигается в 30 % случаев. Наихудший прогноз имеют опухоли с экстраселляр-ным ростом.

Аналоги соматостатина (октреотид, октреотид длительного действия, ланреотид) позволяют нормализовать уровни ГР и ИФР-1 у 50—70 % пациентов. Размеры аденомы гипофиза уменьшаются реже, только в 30-50 % случаев и обычно не намного.

Блокаторы рецепторов ГР (пегвисомант) уменьшают синтез ИФР-1, конкурируя с эндогенным ГР за связывание с его рецептором. По предварительным данным при терапии пегвисомантом уровень ИРФ-1 снижается у 90 % пациентов. В силу отсутствия данных об отдаленных результатах лечения пока используется при неэффек­тивности других методов.

Лучевая терапия низко эффективна и может использоваться как вспомогательный метод лечения. Более перспективным методом является направленное облучение остаточной опухоли 7-частицами (гамма-нож).

Смертность при акромегалии в 2-4 раза выше, чем среди населения в целом, прежде всего из-за сердечно-сосудистых заболеваний. При

нормализации уровня ИФР-1 и устранении гиперсекреции СТГ смер­тность снижается до среднестатистического показателя.

источник

В. В. Вакс, доктор медицинских наук
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Институт клинической эндокринологии ЭНЦ РАМН, Москва

Акромегалия — тяжелая эндокринопатия, обусловленная хронической гиперсекрецией соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1). Распространенность ее — около 60 случаев на 1 млн населения, выявляемость — 3,3 новых случаев в год, частота встречаемости одинакова и у мужчин и у женщин. Средний возраст, в котором устанавливается диагноз, — 40–50 лет. Как правило, от появления первых симптомов заболевания до установления диагноза проходит приблизительно 8 лет. В конце ХIХ и в первой половине ХХ в. 30% больных при первичной диагностике имели дефекты полей зрения, в настоящее время — только около 10%, т. е. срок установления диагноза с момента появления первых симптомов значительно сократился.

Главными причинами смертности при акромегалии являются сердечно-сосудистые и респираторные заболевания, а также злокачественные новообразования (рак кишечника и молочных желез). Летальность у больных с акромегалией коррелирует как с концентрацией СТГ, так и ИРФ-1. Необходимо отметить, что редукция уровней СТГ сочетается со снижением смертности. Среди больных с концентрацией СТГ после лечения табл. 1).

Наследственные синдромы, сопровождающиеся акромегалией

Гиперсекреция СТГ в детстве или в период пубертата (во время отсутствия обызвествления эпифизов) приводит к избыточному пропорциональному росту костей скелета в длину и значительному увеличению линейного роста. Подобное состояние называется гигантизмом, который диагностируется у детей, имеющих более трех стандартных отклонений (SD) над нормальным средним ростом для их возраста или > 2 SD от суммы среднего роста родителей.

Клиническая картина у больных с акромегалией складывается из симптоматики, обусловленной избыточной секрецией СТГ/ИРФ-1 и симптомов объемного образования в хиазмально-селлярной области ( табл. 2).

Симптомы избыточной секреции СТГ/ИРФ-1 включают: отечность мягких тканей и конечностей, увеличение размера кольца и/или обуви, повышенную потливость, огрубение черт лица, прогнатизм, увеличение языка, боли в суставах, ночное апноэ, нарушения углеводного обмена (нарушенная толерантность или сахарный диабет), артериальную гипертонию, кардиомиопатию, гипертриглицеридемию, гиперфосфатемию, гиперкальциурию, повышенную выявляемость полипов и аденокарциномы толстого кишечника.

Признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области развиваются, как правило, при наличии макроаденомы гипофиза с экстраселлярным ростом. Супраселлярный рост опухоли приводит к компрессии хиазмы зрительных нервов, что проявляется ограничением полей зрения (битемпоральной верхней квадрантопсией, а позже гемианопсией). Длительная компрессия может приводить к необратимым зрительным нарушениям. Распространение опухоли в третий желудочек мозга вызывает повышение внутричерепного давления и отек зрительного нерва, гидроцефалию.

Распространение опухоли гипофиза на соседние структуры приводит к развитию гипопитуитаризма (вторичной надпочечниковой недостаточности, гипотиреозу, гипогонадизму), компрессия ножки гипофиза и задней доли гипофиза — к несахарному диабету; изъязвление дна турецкого седла — к распространению опухоли в сфеноидальный синус и ликворе (истечению спинно-мозговой жидкости), латеральный (параселлярный) рост — к распространению опухоли в кавернозные синусы и параличу III, IV, VI пар черепно-мозговых нервов.

Головная боль часто сопутствует опухоли гипофиза, но этиология ее все еще неясна. Одним из возможных механизмов ее возникновения является натяжение твердой мозговой оболочки (диафрагмы турецкого седла) экспансивнорастущей опухолью.

Супраселлярный рост СТГ-секретирующей опухоли может приводить к нарушению доставки дофамина к гипофизу и тем самым к ослаблению дофаминергического ПРЛ-ингибирующего контроля, что сопровождается умеренной гиперпролактинемией и клиникой гиперпролактинемического гипогонадизма. Некоторые больные, если заболевание диагностировано в ранней стадии, могут иметь слабоуловимые изменения внешности.

При физикальном осмотре могут выявляться типичные акромегалоидные проявления: укрупнение черт лица; прогнатизм (выступание верхней челюсти), диастема (увеличение межзубных промежутков), приводящие к нарушению прикуса; большой мясистый нос; лопатовидные верхние конечности; фронтальный гиперостоз. Характерное понижение тембра голоса со звуковым резонансом встречается вследствие гипертрофии гортани и увеличения околоносовых синусов.

Генерализованная висцеромегалия проявляется увеличением языка, костей, слюнных желез, щитовидной железы, сердца, печени и селезенки. В случаях отсутствия лечения или его неэффективности прогрессивные изменения периферических тканей приводят к серьезным изменениям внешности и уродствам скелета, особенно если избыток секреции СТГ начинается до закрытия эпифизарных зон роста.

У 60–80% больных имеется себорея и гипергидроз, у 60–70% — артропатия и деструктивный остеоартрит (изменения суставов носят необратимый характер). Иногда выявляется остеопения или гипертрофический остеопороз, связанные как с гипогонадизмом, так и с повышенной экскрецией кальция с мочой, вызванной гипервитаминозом Д. У 35–50% наблюдается карпальный синдром, проявления которого исчезают при эффективном лечении.

Нередко наблюдаются парестезии и снижение периферических рефлексов, поверхностных тактильных и болевых ощущений, что объясняется сегментарной демиелинизацией нервных волокон малого диаметра. У 50% больных регистрируется проксимальная миопатия (выраженное снижение толерантности к физической нагрузке).

Часто развиваются рестриктивные заболевания легких, которым способствует кифосколиоз. У 60% больных отмечается остановка дыхания во сне (ночное апноэ). У 2/3 больных это связано с обструкцией верхних дыхательных путей (следствие разрастания челюстей и мягких тканей языка и надгортанника), у 1/3 — с центральными нарушениями. Смертность от нарушения дыхания у больных с акромегалией превышает таковую в 3 раза по сравнению с контрольной популяцией.

Сердечно-сосудистые заболевания (гипертрофия левого желудочка, артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца) являются наиболее значимыми клиническими последствиями акромегалии. Установлено, что возраст больного и длительность заболевания являются главными факторами, предопределяющими развитие сердечно-сосудистых осложнений. Однако недавно проведенные исследования показали, что структурные изменения в сердце наблюдаются даже при краткосрочной экспозиции высоких концентраций СТГ, а гипертрофия миокарда выявлена по меньшей мере у 20% пациентов младше 30 лет с нормальным уровнем артериального давления. Как минимум у 1/3 пациентов развивается артериальная гипертония, которая может усугублять течение гипертрофии миокарда и сопровождаться нарушением сердечного ритма.

Хроническая избыточная продукция СТГ приводит к нарушению метаболизма — прежде всего углеводного, липидного и минерального обменов. Нарушение углеводного обмена выявляется у 55% больных, в том числе инсулинорезистентный сахарный диабет имеют около 25% больных.

Взаимосвязь между акромегалией и риском развития злокачественных заболеваний остается противоречивой. В ходе длительного наблюдения за пациентами с акромегалией выявлено увеличение заболеваемости раком пищевода, желудка и толстого кишечника, а также повышение вторичной смертности от злокачественных заболеваний в 3 раза по сравнению с популяцией в целом.

Диагноз акромегалии основывается на наличии клинической симптоматики, биохимических параметров, данных МРТ головного мозга, рентгенографии стопы (определения толщины мягких тканей).

Лабораторная диагностика. Основные биохимические параметры для диагностики акромегалии включают определение СТГ и ИРФ-1 натощак или в любое время в течение дня. Оба исследования должны иметь высокую чувствительность (для СТГ — не менее 0,5 мкг/л).

СТГ. Однократное определение уровня СТГ часто не обладает диагностической ценностью, ввиду эпизодической секреции СТГ, короткого периода его полужизни и перекрестных концентраций СТГ у больных акромегалией и здоровых людей. Если уровень СТГ в течение дня в любое время менее чем 0,4 мкг/л и уровень ИРФ-1 в пределах нормы для возраста и пола пациента, то диагноз акромегалии у пациента исключается. Уровень СТГ 1 см). В случаях, когда размеры образования не превышают нескольких миллиметров, точность диагностики существенно повышается благодаря применению парамагнитных контрастных средств, что позволяет обнаруживать микроаденомы гипофиза, не визуализируемые с помощью других интраскопических методов.

В случаях отсутствия патологии гипофиза, по данным МРТ, а также при наличии клинических и биохимических признаков акромегалии, требуются визуализирующие исследования для исключения эктопических опухолей, секретирующих СТГ или ГР-РГ (опухоли бронхов, поджелудочной железы, надпочечников и яичников). С этой целью проводятся КТ (SOMATOM, HiSpeed NX/I, Pronto SE, Shimadzu) грудной клетки и органов средостения, забрюшинного пространства и органов малого таза.

Исследование глазного дна и полей зрения. При наличии макроаденомы гипофиза с супраселлярным распространением необходимо уточнить наличие влияния опухоли на оптико-хиазмальную область, для чего проводятся исследование глазного дна и периметрия (с помощью периметра Гольдмана или используемой в последнее время компьютерно-оценочной периметрии).

Необходимость разработки эффективной терапии акромегалии продиктована в основном двумя клиническими последствиями болезни — развитием сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований. В связи с этим клиницисты должны принять во внимание, что сразу после установления диагноза акромегалии пациентам следует назначать лечение, направленное на нормализацию уровня СТГ и ИРФ-1.

Имеются три основных метода лечения больных с акромегалией: хирургический, лучевая терапия и медикаментозный, а также комбинированный, поскольку практически у 50% больных единственный метод лечения не приводит к адекватному контролю над заболеванием. Целью лечения являются: уменьшение или стабилизация объема опухоли; обратное развитие симптомов и признаков акромегалии до максимально возможного низкого уровня (в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой системы, легких и метаболических нарушений); восстановление биохимических параметров до уровня, позволяющего снизить повышенный уровень смертности; профилактика рецидива. Данные цели должны достигаться без ущерба для других гормонов гипофиза.

В настоящее время биохимическими критериями «контроля» акромегалии являются следующие параметры (принятые Международным консенсусом нейроэндокринологов и нейрохирургов в 2002 г.): нормальный уровень ИРФ-1 в плазме, соответствующий полу и возрасту; снижение уровня СТГ табл. 3).

Оценка эффективности лечения акромегалии

Хирургическое лечение. Существует два доступа нейрохирургического лечения опухолей гипофиза: транссфеноидальный и транскраниальный. Выбор доступа осуществляется нейрохирургом. Целью хирургического лечения является полное удаление опухоли при микроаденоме или максимальная ее резекция в случае макроаденомы. Оперативное лечение позволяет получить быстрый результат и особенно эффективно для устранения компрессии зрительного нерва и снятия головной боли.

Усовершенствование в последние годы транссфеноидального доступа (использование эндоскопического контроля, нейронавигации, интраоперационный МРТ-контроль и определение СТГ) делает этот вид лечения методом выбора при микроаденомах, эндоселлярных опухолях. Большие размеры опухоли, а также ее распространенность в кавернозные синусы в сочетании с высоким предоперационным уровнем СТГ являются основными факторами, предопределяющими неэффективность хирургического лечения. Примерно у 50% больных с опухолью более 2 см в диаметре, распространившейся за пределы турецкого седла, уровень СТГ после операции остается высоким.

В настоящее время становится все более очевидно, что успешный исход операции во многом зависит от мастерства и опыта нейрохирурга, специализирующегося в области транссфеноидальной хирургии (более 100 операций на гипофизе, хирургическая активность — более 25 операций в год) и работающего в условиях специализированного центра. В соответствии с критериями контроля акромегалии полной ремиссии удается достичь у 80 — 90% больных с микроаденомой и менее чем у 50% больных с макроаденомой. Показано, что при долгосрочном наблюдении эффективность хирургического лечения оказывается значительно более низкой, чем при меньших сроках наблюдения. При отсутствии ремиссии после оперативного лечения, определяемой в соответствии со строгими биохимическими критериями, или рецидиве, подтвержденном МРТ головного мозга, возможно проведение повторной операции с целью удаления остаточной опухолевой ткани. Пациентам с тяжелыми осложнениями акромегалии, экстраселлярным распространением опухоли перед проведением операции показана предварительная терапия аналогами соматостатина (ССТ), которая может способствовать сокращению опухоли и, возможно, тем самым повысить эффективность оперативного лечения.

Концентрация СТГ определяется на ранних сроках после операции, ГТТ и уровень ИРФ-1 — через 2–4 мес, МРТ головного мозга — через 6–9 мес после операции.

Осложнения оперативного лечения (летальные исходы, поражение зрительного тракта и менингит) встречаются менее чем у 2% больных, у которых опухоль удалялась с помощью транссфеноидального доступа. Ликворея, несахарный диабет и местные осложнения верхних дыхательных путей наблюдаются у 5%, гипопитуитаризм — у 20–40% больных. В неспециализированных хирургических центрах частота развития этих осложнений может быть в 3–4 раза выше. Относительными противопоказаниями к проведению оперативного лечения являются наличие осложнений акромегалии, психические нарушения, а также отказ пациента от операции.

Лучевая терапия. Облучение (в общей дозе 45–50 Гр) — один из методов лечения акромегалии, как правило, применяется в случае, если хирургическое вмешательство оказалось неэффективным. Существуют несколько методик облучения, включая использование линейного ускорителя, гамма-ножа и пучка протонов.

Дистанционная гамма-терапия (Агат, Рокус) проводится в фракционированных дозах, не превышающих 1,75 Гр/сеанс, и является методом выбора при неоперабельных опухолях или при наличии остаточной опухолевой ткани после хирургического лечения, а также в случае отказа пациента от других видов врачебной помощи. Основным недостатком лучевой терапии является медленное снижение уровня СТГ и ИРФ-1 с максимальной скоростью в течение первых двух лет. После проведения облучения требуется назначение медикаментозной терапии аналогами ССТ и/или агонистами дофамина до наступления эффекта.

В течение 5–10 лет после облучения более чем у 60% больных развивается гипопитуитаризм. Кроме того, могут наблюдаться такие тяжелые осложнения, как поражение зрительного нерва, височной доли (эпилепсия) и вторичные опухоли мозга.

Медикаментозная терапия. Как было показано выше, после первичного хирургического лечения большому количеству больных с акромегалией необходимо проведение дополнительного лечения, такого, как облучение и/или медикаментозная терапия, устраняющего потенциально опасные признаки и симптомы заболевания и способного подавлять избыточную секрецию СТГ и ИРФ-1 до принятых консенсусом нормативов.

В лечении больных с акромегалией в настоящее время используются три группы препаратов — аналоги ССТ, антагонисты СТГ и агонисты дофамина. Медикаментозная терапия, в отличие от других методов, не приводит к развитию гипопитуитаризма, а выраженное длительное угнетение уровня СТГ, наблюдаемое у многих пациентов, является хорошим прогностическим фактором и сочетается со снижением уровня смертности.

Аналоги ССТ. Аналоги ССТ, зарегистрированные в Российской Федерации, можно разделить на две группы препаратов: 1) короткого действия — сандостатин (октреотид); 2) длительного действия — соматулин (ланреотид) и сандостатин ЛАР (октреотид-ЛАР).

Сандостатин вводят подкожно 3 раза в день в дозах от 50 до 500 мкг/сут. Многократность инъекций делает этот препарат неудобным для длительного лечения больных акромегалией. Этот факт способствовал синтезу длительно действующей формы октреотида (ОКТ). В депо-препарате (сандостатин ЛАР) ОКТ в виде свободного пептида, инкапсулирован в полимерные микросферы DL-лактид-ко-гликолида, медленно разрушающиеся после внутримышечного введения, способствуя непрерывному выделению активной субстанции в течение длительного периода. Сандостатин ЛАР ввводится глубоко внутримышечно. Для больных с акромегалией, у которых подкожное введение сандостатина обеспечивает адекватный контроль над проявлениями заболевания, начальная доза составляет 20 мг 1 раз в 28 дней в течение 3 мес. В дальнейшем доза препарата корригируется с учетом клинической симптоматики и контрольного определения концентрации в крови СТГ и ИФР-1.

Алгоритм подбора терапевтической дозы сандостатина ЛАР

В соматулине ланреотид инкапсулирован в полимерные микросферы (матрица) лактид-гликолида, содержащие маннит и карбоксиметилцеллюлозу (ЛР-СР). Периодичность введения соматулина — 30 мг (1 инъекция глубоко внутримышечно) в 7, 10, 14 -й день.

Доказана эффективность аналогов ССТ в снижении уровня СТГ

источник

О. В. Рыкова, руководитель клинического направления лабораторной диагностики медицинской лаборатории «Синэво»

Обзор руководства Американской ассоциации клинических эндокринологов по диагностике и лечению акромегалии («Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly», American Association of clinical endocrinologists — AACE, 2011). Учитывая, что репродуктивные нарушения могут быть первыми клиническими проявлениями данного эндокринного заболевания, специалистам, ведущим таких пациентов, необходимо владеть информацией о современных алгоритмах скрининга и диагностики, включая лабораторное тестирование.

Традиционно считается, что акромегалия является редким эндокринным заболеванием. О диагностике специалисты задумываются при появлении костных проявлений (в первую очередь изменений со стороны костей лицевого черепа и конечностей). При этом обследование пациентов, как правило, начинается с определения уровня соматотропного гормона (СТГ). Достаточно ли этого? Нужно ли помнить о данной патологии гинекологу?

В настоящее время одним из основных руководств по диагностике и лечению акромегалии во всем мире являются рекомендации AACE за 2011 г. В данном документе указывается, что распространенность акромегалии составляет от 40 до 125 случаев, а заболеваемость — от 3 до 4 новых случаев на миллион населения. Отмечается, что целый ряд исследований, проведенных в последние годы, показывают более высокую распространенность. Например, в одном из исследований, в котором определение уровня сывороточного инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) проводилось на первичном этапе обследования пациентов с подозрением на акромегалию, отмечается, что распространенность данной патологии составила 1034 случая на миллион населения. Это свидетельствует о существующей на сегодня в мире проблеме гиподиагностики данного заболевания. Учитывая многообразие клинической картины, авторы указывают на необходимость широкого информирования о ранних проявлениях акромегалии врачей различных специальностей, а не только эндокринологов. Более того, также существует необходимость в проведении скрининговых лабораторных исследований с высокой диагностической чувствительностью для своевременного выявления ранних стадий заболевания у таких пациентов и направления их для дальнейшего наблюдения и лечения в специализированные эндокринологические центры. Серьезной проблемой является поздняя постановка диагноза: в среднем проходит 7–10 лет после появления первых симптомов, что приводит к ухудшению эффективности лечения акромегалии и коморбидных состояний, а также к снижению качества жизни. Кроме того, смертность больных акромегалией в 2–4 раза выше, чем в общей популяции: при отсутствии лечения около половины больных умирают в возрасте до 50 лет, из них около 50 % от сердечно-сосудистых событий. Своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют сократить смертность в 2–5 раз. Средний возраст постановки диагноза — 40 лет, мужчины и женщины болеют примерно одинаково часто. Какая же полная клиническая картина акромегалии и у каких специалистов пациенты наблюдаются в течение этих 7–10 лет?

Клинические проявления акромегалии являются результатом влияния длительной гиперсекреции СТГ и, как следствие, повышение уровней ростовых факторов (прежде всего ИФР-1), развивающегося гипопитуитаризма и воздействия опухолевой массы на окружающие ткани.

Именно нарушения в репродуктивной сфере являются первыми клиническими проявлениями этого серьезного эндокринного заболевания. В рекомендациях AACE (2011) на этом делается особый акцент, поскольку нарушения в репродуктивной сфере определяют необходимость исключения репродуктологами диагноза акромегалии у данной категории пациентов. Репродуктивные расстройства обусловлены гипогонадотропными нарушениями и наличием гиперпролактинемии, а инсулинорезистентность, сопутствующая гиперсекреции СТГ, усугубляет возникающие проявления: у 70 % женщин детородного возраста нарушается менструальный цикл, возникает аменорея, бесплодие, у 45 % развиваются гиперпролактинемия, гирсутный синдром, упорные проявления себореи. У 50 % мужчин наблюдается дефицит тестостерона, приводящий к нарушению потенции и вторичному бесплодию. Клинические проявления лактореи (связана с гиперпролактинемией или пролактиноподобным действием самого СТГ) могут наблюдаться как при гиперпролактинемии, так и при ее отсутствии, что необходимо учитывать при оценке уровня пролактина у данных пациентов.

У пациентов рано появляются усталость и слабость, которые зачастую расцениваются как результат возрастных изменений либо связываются с другими причинами.

Наблюдается в 60 % случаев, сопровождается неприятным запахом и является достаточно характерным клиническим проявлением акромегалии, требующим особого внимания.

Часто возникающая, преимущественно локализуется в лобно-височной зоне, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок. Обычно ярко выраженная, она имеет разную интенсивность и отмечается у половины пациентов с акромегалией. Как правило, связана с эффектом воздействия опухолевой массы на окружающие ткани.

При акромегалии наблюдаются дефекты полей зрения, снижение остроты зрения, атрофия зрительного нерва, также могут развиваться офтальмоплегии, птоз, иногда односторонний экзофтальм.

В первую очередь развиваются артериальная гипертензия (в 40 % случаев), различные кардиомиопатии, которые наблюдаются практически у каждого второго пациента (кардиомегалия и бивентрикулярная гипертрофия миокарда), различные нарушения сердечного ритма, ИБС.

• Расстройства углеводного обмена: от нарушения толерантности к глюкозе (в 46 % случаев) до сахарного диабета 2-го типа (56 % пациентов с акромегалией), который характеризуется инсулинозависимостью;
• увеличение объема щитовидной железы как одно из проявлений висцеромегалии;
• узлы щитовидной железы с нарушением функции и без таковой: узлы были выявлены у 73 % пациентов с помощью УЗИ в одном исследовании и у 87 % — при пальпации в другом;
• центральный гипотиреоз с соответствующими симптомами, которые могут маскировать клинические проявления акромегалии;
• вторичный гиперпаратиреоз с клиническими симптомами нефролитиаза: развивается в 10–12 % случаев, характеризуется упорным, рецидивирующим течением, приводящим к необходимости повторных удалений камней.

Характерными проявлениями являются: синдром карпального канала (результат отека срединного нерва в области запястья, описывается у 64 % пациентов и является одной из частых причин инвалидности и дискомфорта) и проксимальные миопатии. В результате воздействия опухолевой массы развиваются клинические проявления внутричерепной гипертензии и парез черепно-мозговых нервов. У части пациентов отмечаются снижение рефлексов, а также болевой и тактильной чувствительности.

Приблизительно 75 % пациентов жалуются на боли в суставах различной интенсивности и на развивающиеся деформации суставов.

Являются наиболее известными, однако проявляются они достаточно поздно, и, как указывается в руководстве, лишь в небольшом количестве случаев заболевание манифестирует этими признаками. Классические изменения черт лица, увеличение размера кистей и стоп, изменения со стороны челюстей с расширением промежутков между зубами и формированием неправильного прикуса. Отмечается макроглоссия, меняется тембр голоса.

Изменения могут быть в сторону как ее повышения, так и понижения с соответствующими клиническими проявлениями: частые патологические переломы (58 % пациентов), боль в костях, что обусловлено изменением уровня половых гормонов.

Отмечено, что у пациентов с акромегалией часто выявляются полипы толстого кишечника. Учитывая, что данная клиническая проблема достаточно актуальна, специалистам, занимающимся данной патологией, необходимо знать о том, что она может быть одним из проявлений акромегалии.

Присутствует примерно у 70 % пациентов с акромегалией и практически у всех, кто страдает от храпа (≥90 % случаев), является одной из причин сердечно-сосудистых событий.

У пациентов отмечаются нарушения самооценки, межличностных отношений, социальная изоляция, тревога.

Залогом своевременной диагностики акромегалии является формирование контингента пациентов, нуждающихся в обследовании. При этом широта клинических проявлений делает достаточно обширным перечень врачебных специальностей, представители которых могут сталкиваться с данной патологией. Важно вовремя заподозрить заболевание и после предварительной диагностики направить пациента для уточнения диагноза и лечения к эндокринологу. Существуют доступные и достаточно чувствительные лабораторные тесты, позволяющие на раннем этапе выявить наличие данного заболевания и с помощью биохимического анализа крови поставить диагноз акромегалии. Основными маркерами, рекомендованными в руководстве для первичного обследования и постановки диагноза, являются:

• определение уровня ИФР-1;
• определение уровня СТГ;
• пероральный тест с нагрузкой глюкозой (75 г), при проведении которого наблюдается подавление секреции СТГ.

Традиционно обследование пациентов с подозрением на акромегалию начинают с определения уровня СТГ. Однако на сегодняшний день первым и наиболее чувствительным тестом признано определение уровня ИФР-1. Уровень сывороточного ИФР-1 служит интегрированным маркером состояния секреции СТГ за прошедшие сутки, что очень важно для выявления гиперсекреции. Кроме того, ИФР не имеет выраженных циркадных изменений в уровне по сравнению с ритмом СТГ. Поэтому достаточно определения уровня ИФР-1 в одном образце в любое время дня, что весьма удобно и для пациента, и для врача. При обследовании пациентов необходимо придерживаться правила тестирования в одной лаборатории для возможности оценки не только уровня, но и динамики изменений; референтные пределы ИФР-1 должны быть распределены с учетом возраста и пола пациентов.?В общем уровни СТГ и ИФР-1 тесно коррелируют друг с другом у пациентов с акромегалией: линейная зависимость между показателями СТГ и ИФР-1 при СТГ 40 нг/мл уровень ИФР-1 выходит на плато. Различные значения СТГ и ИФР-1 могут наблюдаться в 30 % случаев, а это практически каждый третий пациент. Согласно руководству, наиболее распространенным расхождением является повышенный уровень ИФР-1 и нормальный уровень СТГ, и это, как полагают, наиболее часто наблюдается на ранних стадиях заболевания. Именно поэтому в исследовании, которое базировалось на первоначальном определении уровня ИФР-1, распространенность данной патологии наиболее высокая.

При направлении пациента на обследование или уже на этапе интерпретации полученных результатов теста на ИФР-1 необходимо учитывать влияющие на его уровень факторы (увеличение наблюдается при беременности, тиреотоксикозе). К ложноотрицательным значениям приводят системные заболевания, катаболические состояния, печеночная или почечная недостаточности, недостаточное питание и сахарный диабет. Поэтому у пациентов с плохо контролируемым диабетом нормальные уровни ИФР-1 должны оцениваться с большой осторожностью, есть необходимость повторной оценки после улучшения гликемического профиля. Это касается и женщин, принимающих эстрогенсодержащие препараты, поэтому при получении нормальных уровней ИФР-1 и наличии сведений о приеме данных препаратов необходимо повторное тестирование в условиях их отмены.

Определение уровня СТГ является традиционным в практической медицине и широко применяемым. Известно, что секреция СТГ подвержена значительным колебаниям в течение дня и зависит от многих факторов. К увеличению секреции (ложноположительные результаты) приводят любые физические нагрузки, стресс, сон, болевой синдром, прием пищи, хронические заболевания (хронические заболевания печени, сахарный диабет, анорексия), поэтому интерпретировать повышенные результаты СТГ необходимо с учетом возможного влияния этих факторов. С другой стороны, короткий период полураспада (20 мин) приводит к быстрому удалению СТГ из кровеносного русла, снижению его уровня и получению нормальных показателей при наличии патологии. В руководстве рекомендуется определять СТГ в течение 3 ч каждые 30 мин. При получении по крайней мере одного результата 0,4 нг/мл и неспособность подавить секрецию СТГ Литература

источник