*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Акромегалия – редкое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона, чаще всего аденомой гипофиза, у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной систем, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма.
Клиническое течение акромегалии характеризуется довольно быстрым формированием системных и органных нарушений, существенно снижающих качество жизни пациентов и приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Акромегалия характеризуется поздней выявляемостью. Период от момента появления первых признаков заболевания до установления диагноза в среднем составляет от 5 до 10 лет, поэтому на момент диагностирования у больного уже имеются множественные, подчас необратимые осложнения, негативно влияющие на выживаемость.
Диагностика акромегалии оказывается запоздалой, несмотря на наличие классических внешних проявлений болезни. Но при их отсутствии даже высказанное эндокринологом подозрение на акромегалию не всегда приводит к установлению диагноза акромегалии, если, например, больной обследуется по поводу удаления аденомы гипофиза и нейрохирург рассматривает ее как гормонально неактивную. Это может привести к недостаточной подготовке больного к удалению макроаденомы, т. к. не проводится предоперационное лечение аналогами соматостатина, существенно уменьшающими размеры опухоли.
Ключевые слова: акромегалия, гипофиз, диагноз, инсулиноподобный фактор роста 1, соматотропный гормон, диагностика, симптомы.
Для цитирования: Покрамович Ю.Г., Древаль А.В. Особенности клинической картины акромегалии: описание клинического случая // РМЖ. 2017. №1. С. 57-60
Clinical manifestations of acromegaly: case report
Pokramovich Yu.G., Dreval’ A.V.
M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow
Acromegaly is a rare neuroendocrine disorder resulted from the overproduction of somatotropic hormone (usually caused by pituitary adenoma) which occurs in individuals after the growth has stopped. It is characterized by pathological disproportional growth of bones, cartilages, soft tissues, and visceral organs and dysfunctions of cardiovascular and respiratory systems and peripheral endocrine glands as well as metabolic disorders. Clinically, acromegaly is characterized by rapid development of systemic and organ abnormalities which significantly reduce the quality of life and result in early disability and death. Acromegaly remains clinically under-recognized. Time from symptom onset to the diagnosis is, on average, five to ten years. As a consequence, the patient has multiple and sometimes irreversible complications which negatively impact survival. Even in typical signs, the diagnosis of acromegaly may be late. However, clinical suspicion of this condition does not always lead to the diagnosis, e.g., when the patient is referred to the surgery for pituitary adenoma which may be considered as hormonally inactive tumor. The lack of somatostatin analogues which significantly reduce tumor size may result in inadequate preoperative management.
Key words: acromegaly, pituitary gland, diagnosis, IGF-1, somatotropin, diagnostics, symptoms.
For citation: Pokramovich Yu.G., Dreval’ A.V. Clinical manifestations of acromegaly: case report // RMJ. 2017. № 1. P. 57–60.
Представлено описание клинического случая акромегалии
Акромегалия – редкое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ), чаще всего аденомой гипофиза, у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной систем, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма [1–5].
Клиническое течение акромегалии характеризуется довольно быстрым формированием системных и органных нарушений, существенно снижающих качество жизни пациентов и приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Акромегалия характеризуется поздней выявляемостью [1–3]. Период от момента появления первых признаков заболевания до установления диагноза в среднем составляет от 5 до 10 лет, поэтому на момент диагностирования у больного уже имеются множественные, подчас необратимые осложнения, негативно влияющие на выживаемость [6–10]. Серьезные проблемы у таких больных также связаны непосредственно с аденомой гипофиза. При несвоевременной диагностике и отсутствии адекватной терапии агрессивно распространяющаяся опухолевая масса вызывает компрессию зрительного тракта, приводя к потере периферического зрения. Также она может приводить к парезу черепных нервов (при распространении в кавернозные синусы), гидроцефалии (при компрессии III желудочка мозга) и гипофизарной недостаточности (пангипопитуитаризму) вследствие сдавления клеток, вырабатывающих другие тропные гормоны (лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ)).
Диагностика акромегалии на первый взгляд не очень сложна, поскольку заболевание имеет характерные признаки, но вследствие их медленного развития заболевание в течение многих лет остается нераспознанным и диагноз таким больным устанавливается уже при наличии у них множества необратимых осложнений.
Увеличение размера кистей и стоп и головные боли чаще всего выявляются при акромегалии, но не относятся к самым ранним изменениям. С учетом системного поражения (рис. 1) больные обычно вначале обращаются не к эндокринологу, а к врачам других специальностей. 
По зарубежным данным, чаще всего диагноз акромегалии устанавливают [6–9]:
– врачи общей практики – 44%;
– эндокринологи – 13%;
– врачи отделения неотложной помощи – 10%;
– другие специалисты (невропатологи, стоматологи, офтальмологи, акушеры) – 27%;
– сам больной – 7%.
Только для зарегистрированных пользователей
источник
1 И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев ЭНДОКРИНОЛОГИЯ Издание второе, переработанное и дополненное Учебник для вузов Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебника для студентов медицинских вузов Москва Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» 2СЮ7
2 УДК ББК Д26 Рецензенты: Доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ФППО ГОУВПО Московская медицинская академия им И.М. Сеченова НА. Петунина. Доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии ГОУВПО Санкт- Петербургский Государственный медицинский университет им. Акад. И.П. Павлова Е.Н. Гринева. Д 26 И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.Ф. Фадеев Эндокринология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, с: ил. ISBN В учебнике излагаются основы клинической эндокринологии. Особое внимание уделено практическим аспектам диагностики и лечения наиболее распространенных эндокринных заболеваний. Предназначен для студентов медицинских вузов, клинических ординаторов и интернов, эндокринологов и врачей других специальностей. УДК ББК Права на данное издание принадлежат издательской группе «ГЭОТАР- Медиа». Восроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного разрешения првообладателей. 1впм 07А с aii\a и*, И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.Ф. Фадеев, 2007 ISBN Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2007
3 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений 8 Предисловие 10 Глава 1 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Особенности обследования пациентов при эндокринных заболеваниях Гормональное исследование Инструментальные методы Молекулярно-генетические методы Гормонотерапия 25 Глава 2 ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Анатомия и физиология гипоталамо-гипофизарной системы Методы обследования пациентов с гипоталамо-гипофизарной патологией Физикальные методы Лабораторные методы Инструментальные методы Гормонально-неактивные объемные образования и инфильтративные процессы гипотоламо-гипофизарной области Гиперпролактинемический гипогонадизм Акромегалия и гигантизм Гипопитуитаризм Несахарный диабет Синдром «пустого» турецкого седла 69 Глава 3 ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ , Анатомия и физиология щитовидной железы Методы обследования пациентов с заболеваниями Щитовидной железы Физикальные методы Лабораторные методы 79
4 4 Оглавление Инструментальные методы 3.3. Классификация заболеваний щитовидной железы 3.4. Болезнь Грейвса 3.5. Эндокринная офтальмопатия 3.6. Гипотиреоз Приобретенный гипотиреоз Врожденный гипотиреоз 3.7. Тиреоидиты Аутоиммунный тиреоидит Хронический аутоиммунный тиреоидит Послеродовый, безболевой и цитокин-индуцированный тиреоидит Подострый тиреоидит Редкие тиреоидиты 3.8. Узловой и многоузловой эутиреоидный зоб 3.9. Йододефицитные заболевания Эпидемиология йододефицитных заболеваний Йододефицитные заболевания щитовидной железы Диффузный эутиреоидный зоб Функциональная автономия щитовидной железы Нарушения психического и физического развития, связанные с дефицитом йода Амиодарон-индуцированные тиреопатии Рак щитовидной железы ИЗ Глава 4 ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ 4.1. Анатомия и физиология надпочечников 4.2. Методы обследования пациентов с заболеваниями надпочечников Физикальные методы Лабораторные методы Инструментальные методы 4.3. Классификация заболеваний надпочечников 4.4. Синдром Кушинга 4.5. Гипокортицизм 4.6. Врожденная дисфункция коры надпочечников
5 Оглавление Гиперальдостеронизм Феохромоцитома Инциденталома (случайно выявленное объемное образование) 219 Глава 5 РЕПРОДУКТИВНАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ ЖЕНСКОГО ПОЛА Анатомия и физиология женской репродуктивной системы Методы обследования в гинекологической эндокринологии Физикальные методы Лабораторные методы Инструментальные методы Аменорея Климактерический синдром Синдром поликистозных яичников 237 Глава 6 РЕПРОДУКТИВНАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ МУЖСКОГО ПОЛА Анатомия и физиология мужской репродуктивной системы Методы обследования в андрологии Физикальные методы Лабораторные методы Инструментальные методы Мужской гипогонадизм Эректильная дисфункция Гинекомастия 258 Глава 7 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Классификация сахарного диабета Клинические аспекты физиологии углеводного обмена Лабораторная диагностика и критерии компенсации сахарного диабета Препараты инсулина и инсулинотерапия 272
6 6 Оглавление 7.5. Сахарный диабет 1 типа Сахарный диабет 2 типа Острые осложнения сахарного диабета Диабетический кетоацидоз Гиперосмолярная кома Гипогликемия Поздние осложнения сахарного диабета Диабетическая макроангиопатия Диабетическая ретинопатия Диабетическая нефропатия Диабетическая невропатия Синдром диабетической стопы Сахарный диабет и беременность 341 Глава 8 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ Анатомия и физиология паращитовидных желез Методы обследования при заболеваниях паращитовидных желез Физикальные методы Лабораторные методы Инструментальные методы Первичный гиперпаратиреоз Вторичный гиперпаратиреоз Гипопаратиреоз Остеопороз 366 Глава 9 ОПУХОЛИ ЭНДОКРИННОЙ ЧАСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Анатомия и физиология эндокринной части поджелудочной железы Методы обследования пациентов с гормонально-активными опухолями поджелудочной железы Инсулинома Гастринома Глюкагонома ВИПома Карциноидный синдром 390
7 Оглавление 7 Глава 10 ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ Аутоиммунные полигландулярные синдромы Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа Синдромы множественных эндокринных неоплазий Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа Синдром множественных эндокринных неоплазий 2-го типа Глава 11 НАРУШЕНИЯ ПИЩЕВОГО ПОВЕДЕНИЯ Жировая ткань Ожирение и метаболический синдром Нервная анорексия
8 Список сокращений 17-OHPg 17-гидроксипрогестерон 5-ГИУК 5-гидроксииндолуксусная кислота L-T4 левотироксин АГ артериальная гипертензия АДГ антидиуретический гормон АИТ аутоиммунный тиреоидит АКТГ адренокортикотропный гормон АЛД адренолейкодистрофия АмИТ амиодароиндуцированный тиреотоксикоз АПС аутоиммунный полигландулярный синдром АРП активность ренина плазмы АТ-рТТГ антитела к рецептору ТТГ АТ-ТГ антитела к тиреоглобулину БГ болезнь Грейвса БК болезнь Кушинга ВГ врожденный гипотиреоз ВГА вторичный гиперальдостеронизм ВГП Вторичный гиперпаратиреоз ВДКН врожденная дисфункция коры надпочечников ВДРЩЖ высокодифференцированный рак щитовидной железы ВИП вазоактивныи интенстинальный пептид ВМК ванилил-миндальная кислота ГГ гиперпролактинемический гипогонадизм Г К глюкокортикоиды ГНАГ гормонально-неактивные аденомы гипофиза ГОК гиперосмолярная кома ГР гормон роста ГР-РГ рилизинг гормон гормона роста ГСД гестационный сахарный диабет ГСПГ глобулин, связывающий половые гормоны ДКА диабетический кетоацидоз ДНЕ диабетическая нейропатия ДНФ диабетическая нефропатия ДР диабетическая ретинопатия ДЭА дегидроэпиандростерон ДЭА-С дегидроэпиандростеронсульфат Е2 эстрадиол ИМТ индекс массы тела ИФР инсулиноподобный фактор роста ЙДЗ йододефицитные заболевания КК кетоацидотическая кома КРГ кортикотропин-рилизинггормон КТ компьютерная томография ЛГ лютеинизирующий гормон ЛПГ липотропный гормон МЙБГ метайодбензилгуанидин
9 Список сокращений 9 MPT магнитно-резонансная томография МРЩЖ медуллярный рак щитовидной железы МС метаболический синдром МСГ меланоцитостимулирующий гормон МЭН синдром множественных эндокринных неоплазий НА нервная анорексия НГНТ нарушенная гликемия натощак НД несахарный диабет НН надпочечниковая недостаточность НПХ нейтральный протамин Хагедорна НТГ нарушение толерантности к глюкозе ОБ окружность бедер ОГТТ оральный глюкозотолератный тест ОТ окружность талии ПГА первичный гиперальдостеронизм ПГП первичный гиперпаратиреоз ПЖЖ поджелудочная железа ПИЯ синдром преждевременного истощения яичников ПОМК проопиомеланокортин ПСМ препараты сульфонилмочевины ПТГ паратгормон ПТС синдром пустого турецкого седла ПТУ пропилтиоурацил ПЩЖ паращитовидные железы ртз реверсивный трийодтиронин РЩЖ рак щитовидной железы СД сахарный диабет СДС синдром диабетической стопы СК синдром Кушинга СКФ скорость клубочковой фильтрации СПЯ синдром поликистозных яичников СШС синдром Шиена-Симмондса ТЗ трийодтиронин Т4 тироксин ТАБ тонкоигольная аспирационная биопсия ТПО тиреоидная пероксидаза ТСГ тироксин-связывающий глобулин ТСП таблетированные сахароснижающие препараты ТТГ тиреотропный гормон УЗИ ультразвуковое исследование ФА функциональная автономия щитовидной железы ФСГ фолликулостимулирующий гормон ХГЧ хорионический гонадотропин человека ХЕ хлебная единица ХНН хроническая надпочечниковая недостаточность ХПН хроническая почечная недостаточность ЩЖ щитовидная железа ЭОП эндокринная офтальмопатия
10 Предисловие Эндокринология область медицины, изучающая процессы биосинтеза и механизмы действия гормонов, этиологию, патогенез и клинические проявления как собственно эндокринных заболеваний, так и нарушений деятельности эндокринной системы при другой патологии. В более широком понимании эндокринология является наукой о гуморальной интегративной системе организма. Это одна из самых интенсивно развивающихся отраслей клинической и теоретической медицины. Достаточно сказать, что каждая пятая Нобелевская премия по медицине присуждалась за работы в области эндокри нологи и. Очевидно, что далеко не все положения эндокринологии как фундаментальной общебиологической дисциплины могут быть сегодня осмыслены в клиническом аспекте и тем более использованы в практике. Вместе с тем ни у кого не вызывают сомнений те громадные достижения клинической эндокринологии, которые особенно ярко проявились в последние полвека. Еще полвека назад развитие у пациента эндокринного заболевания воспринималось почти как приговор, тогда как сейчас многие из них, будучи формально неизлечимыми, требующими пожизненной терапии, благодаря современным методам лечения и контроля позволяют пациенту жить абсолютно полноценной жизнью, выбирать профессию в соответствии со своими интеллектуальными и психологическими особенностями, иметь семью и здоровых детей. На сегодняшний день уже очевидно, что без знания основ эндокринологии не состоится врач ни одной специальности. Это определяется не только колоссальной, порой эпидемической распространенностью эндокринопатий, но и тем, что обсуждаемые в рамках курса
11 Предисловие 11 эндокринологии проблемы распространяются далеко за пределы патологии семи классических эндокринных желез. Так, врачи практически всех специальностей используют гормонотерапию, а многие медицинские дисциплины в их современном виде при ближайшем рассмотрении, по сути, оказываются ни чем иным, как отдельной отраслью эндокринологии. При написании учебника авторы использовали многолетний опыт преподавания на кафедре эндокринологии Московской Медицинской Академии им. И.’М. Сеченова, а переработка первого издания учебника базировалась на пятилетнем опыте его использования в педагогическом процессе. Кроме того, мы учли многочисленные пожелания и замечания наших коллег из большинства вузов России. Объем второго издания учебника стал существенно меньше. Это продиктовано необходимостью интенсификации процесса обучения, поскольку, как показала практика, избыточный материал зачастую не позволяет студенту эффективно, за отведенное на это время, овладеть ключевыми позициями разбираемых проблем, поскольку его внимание рассеивается на менее значимые детали. В связи с этим первое издание учебника претерпело значительную переработку можно сказать, что учебник написан заново. Основной акцент мы сделали на клинически значимые аспекты практической эндокринологии. Ряд глав, которые, по сути, дублировали учебники по другим дисциплинам, полностью сокращены. Материал второго издания учебника более четко рубрифицирован, алгоритмизирован и зачастую представлен в виде схем и таблиц. За прошедшие пять лет было издано большое число руководств и монографий, посвященных большинству аспектов эндокринологии, созданы несколько специализированных периодических изданий, в том числе электронных, представленных в глобальной сети Интернет. В связи с этим, мы сочли возможным придать новому изданию учебника четкую и утилитарную функцию быть базовым курсом для преподавания эндокринологии студентам и ординаторам. Новый учебник отвечает требованиям времени он стал более динамичным, лаконичным, а по форме и стилю информационно более емким. Описанные принципы диагностики, лечения и профилактики эндокринных заболеваний базируются на современных принципах доказательной медицины и стандартах, принятых в международной клинической практике.
12 12 Предисловие Имея опыт работы в области научно-практической литературы разных направлений, мы лишний раз убедились в том, что создание учебника, направленного на реализацию таких задач является более сложной задачей, чем, например, написание монографий по отдельным проблемам эндокринологии, где допустима широкая, часто неограниченная творческая фантазия. Эндокринология развивается столь бурно, что многие руководства и учебники неизбежно устаревают уже к моменту выхода. Шесть же лет, прошедшие со времени выхода первого издания, до неузнаваемости изменили некоторые наши представления, которые в свое время могли показаться неоспоримыми. Но учебник это всегда своеобразный срез какого-то этапа развития дисциплины, требующий постоянного обновления. Поэтому авторы с благодарностью примут критические замечания от своих коллег преподавателей эндокринологии, а также практических врачей и студентов. И К Дедов ГА, Мельниченко В.В. Фадеев март 2007 г.
13 Глава 1 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1.1. ОСОБЕННОСТИ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ ПРИ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Подходы к обследованию пациентов с эндокринными заболеваниями принципиально не отличаются от принятых в клинике внутренних болезней, при этом необходимо учитывать, что нарушение функции эндокринной железы, как правило, сопровождается изменением со стороны нескольких, а иногда большинства органов и систем. Несмотря на то, что установление диагноза большинства эндокринопатий требует верификации лабораторными или инструментальными методами, доминирующее значение имеют данные анамнеза и физикального исследования. Среди общих особенностей анамнеза эндокринопатий следует отметить, что за исключением сахарного диабета и ряда других заболеваний, эндокринная патология чаще развивается в относительно молодом возрасте. При нарушении функции большинства эндокринных желез происходит изменение массы тела, внешнего вида, физической активности и половой функции. Так, сам факт беременности и родов на протяжении предполагаемого анамнеза у женщины позволяет с высокой долей вероятности усомниться в наличии у нее тяжелого эндокринного заболевания. Наиболее значимые вопросы, которые необходимо обсудить при сборе анамнеза эндокринного заболевания, представлены в таблице. Для большинства наиболее распространенных в клинической практике заболеваний семейный анамнез для постановки диагноза имеет ограниченное значение (условным исключением можно считать сахарный диабет 2 типа). Это связано с тем, что большинство эндокринопатий являются не наследуемыми заболеваниями, а патологией с наследственной предрасположенностью.
14 14 Глава 1. Общие принципы диагностики и лечения Табл Данные анамнеза, типичные для многих эндокринных заболеваний Снижение массы тела (часто выраженное) Прибавка массы тела (редко выраженная) Изменение внешнего вида и психики Нарушение менструального цикла Бесплодие Снижение либидо Эректильная дисфункция Галакторея Нарушение потоотделения (потливость, сухость кожи) Нарушение роста волос (гипертрихоз, повышенное выпадение) Кардиомиопатия (нарушение ритма, сердечная недостаточность) Изменение артериального давления (гипотензия, гипертензия) Нарушение пищевого поведения (анорексия, булимия) Мышечная слабость Переломы костей Задержка роста Семейный анамнез эндокринного заболевания В детской эндокринологической практике удельный вес наследственных заболеваний существенно выше. Тем не менее ряд наследственных эндокринопатий может впервые манифестировать и у взрослых (синдром множественных эндокринных неоплазий). При многих эндокринных заболеваниях диагноз может быть сочень высокой долей вероятности установлен уже при осмотре пациента (табл. 1.2). Табл Заболевания, диагноз которых часто очевиден при осмотре Синдром Кушинга Акромегалия Болезнь Грейвса (при наличии офтальмопатии) Синдром Тернера Болезнь Аддисона Сочетание яркой клинической симптоматики многих эндокринопатий с особенностями психики больных зачастую приводит к тому, что диагностическая концепция у врача зарождается уже при первом взгляде на пациента и опрос ведется активно, поскольку значимые для диагноза жалобы часто не предъявляются больным. Но иногда первое впечатление даже опытного эндокринолога не подтверждается при гормональном исследовании (например, при гипотиреозе).
15 1.2. Гормональное исследование 15 В диагностике эндокринных заболеваний можно выделить 4 группы типичных ошибок: 1. Игнорирование очевидной клинической симптоматики. Наиболее часто эти ошибки допускаются при синдроме Кушинга и акромегалии, когда медленно развивающиеся клинические проявления воспринимаются как «возрастные» изменения или отдельные симптомы (артериальная гипертензия, ожирение, анемия), либо трактуются как самостоятельные заболевания. 2. Переоценка значимости лабораторных методов исследования. Определение уровня гормонов «на всякий случай» ведет к тому, что лабораторные данные возводятся в абсолютную диагностическую значимость. Очень часто источником ошибок при интерпретации данных гормонального исследования является игнорирование правил забора материала (добавление консерванта, антикоагулянта и проч.), а также несоблюдение самой методики гормонального исследования. 3. Переоценка значимости инструментальных методов исследования. Проведение УЗИ надпочечников или яичников, компьютерной или магнитно-резонансной томографии надпочечников или головы без анализа клинической картины и определения уровня необходимых гормонов часто служит неверным основанием для заключения о наличии патологии соответствующих органов. При этом варианты анатомического строения или несущественные отклонения от нормы также считаются прямым указанием на патологический процесс и приводят к постановке диагноза несуществующего заболевания. 4. Упорный поиск эндокринной патологии. Улиц с конституциональными особенностями обмена веществ, астеническими проявлениями, вегетативными расстройствами, алиментарными нарушениями, при злоупотреблении медикаментами, неврозах и других психических расстройствах нередко ведется настойчивый поиск эндокринных заболеваний. Ситуацию ухудшает бессистемное проведение большого числа гормональных и инструментальных исследований, у многих таких пациентов удается выявить какие-то клинически незначимые сдвиги, которые патогенетически не связаны с основным заболеванием ГОРМОНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Только в том случае, если на основании анамнеза или при анализе клинической картины заподозрено эндокринное заболевание, паци-
16 16 Глава 1. Общие принципы диагностики и лечения енту показано проведение соответствующего гормонального исследования, которое подтвердит или отвергнет это подозрение. Как указывалось, в большинстве случаев гормональное исследование имеет не ключевое, а верифицирующее значение для постановки диагноза. Для постановки диагноза ряда эндокринных заболеваний гормональное исследование вообще не используется (несахарный и сахарный диабет); в ряде же случаев гормональное исследование имеет диагностическое значение только в комплексе с биохимическими показателями (уровень кальция крови при гиперпаратиреозе). При гормональном исследовании может быть выявлено снижение продукции того или иного гормона (гипофункция железы), повышение уровня гормона (гиперфункция) и его нормальный уровень (табл. 1.3). Табл Патогенез эндокринных заболеваний Патогенез Недостаточное выделение гормона (гипофункция эндокринных желез) Избыточное выделение гормона (гиперфункция эндокринных желез) Дисфункция эндокринной железы (избыточная продукция одного и недостаточная другого гормона) Множественные аномалии (сочетания нескольких перечисленных нарушений) Морфологические изменения эндокринных желез без нарушения их функции Секреция аномального гормона* Резистентность к действию гормона* Аномалии транспорта и метаболизма гормонов** Заболевание Гипотиреоз, сахарный диабет 1 типа, гипокортицизм Болезнь Грейвса, инсулинома, синдром Кушинга Врожденная дисфункция коры надпочечников при дефиците 21-гидроксилазы Снижение продукции гонадотропинов при макросоматотропиноме Гормонально-неактивная опухоль надпочечника (инциденталома), эутиреоидный зоб Сахарный диабет вследствие продукции аномального инсулина Псевдогипопаратиреоз, резистентность к тиреоидным гормонам Семейная дисальбуминемическая гипотироксинемия * Весьма редкие, порой казуистические эндокринные заболевания. ** Лабораторный феномен, не имеющий клинического значения. Наиболее часто используемыми в клинической практике методами определения гормонов являются различные модификации радиоиммунного метода, а также получившие наибольшее распространение
17 1.2. Гормональное исследование 17 в последнее десятилетие нерадиоактивные методики, в частности иммунохемилюминисцентный метод. Кроме того, свое значение полностью не потеряли химические методы определения ряда веществ (обычно это метаболиты гормонов и их предшественников). При изучении функционального состояния эндокринных желез используются следующие методические подходы: определение исходного (базального) уровня того или иного гормона; определение уровня гормона в динамике с учетом циркадианного ритма его секреции; определение уровня гормона в условиях функциональной пробы; определение уровня метаболита гормона. Наиболее часто в клинической практике используется определение базального уровня того или иного гормона. Обычно кровь берется утром (в 8 9 часов) натощак, хотя прием пищи не отражается на продукции многих гормонов. Для оценки деятельности многих эндокринных желез (щитовидной, паращитовидных) оценки базального уровня гормона вполне достаточно. Так, уровень ТТГ и тиреоидных гормонов лишь незначительно варьирует на протяжении суток и в меньшей степени, чем многие другие гормоны зависит от внешних и внутренних факторов. При определении базального уровня гормона определенные сложности могут возникать в связи с циркуляцией в крови нескольких молекулярных форм одного и того же гормона. В первую очередь это касается паратгормона (см. гл. 8). Большинство гормонов циркулирует в крови в связанном с белками-переносчиками состоянии. Как правило, уровень свободного, биологически активного гормона в крови в десятки или сотни раз ниже, чем общий (свободный + связанный) уровень гормона. В большинстве случаев существенно большее диагностическое значение имеет определение уровня свободного гормона. Это связано с тем, что на общем уровне гормона может отражаться любая динамика продукции его белка-переносчика. Кроме того, при определенных состояниях и при назначении ряда препаратов происходит изменение степени связывания гормона с его переносчиками, что может сказываться на результатах определения общего уровня гормона. Уровни большинства гормонов имеют характерную суточную динамику (циркадианный ритм секреции), при этом очень часто эта динамика приобретает клиническое значение. Наиболее важна и иллюстративна в этом плане динамика продукции кортизола (рис. l.l). Другими
18 18 Глава 1. Общие принципы диагностики и лечения примерами в этом плане являются пролактин и гормон роста, ритм секреции которых также определятся циклом «сон-бодрствование». В основе патогенеза ряда эндокринных заболеваний лежит нарушение суточного ритма продукции гормона. Так, при болезни Кушинга базальный уровень кортизола в утренние часы может не отличаться от нормы, однако в дальнейшем на протяжении дня не происходит его физиологического снижения, в результате чего суммарная суточная продукция кортизола существенно возрастает, обусловливая развитие тяжелой патологии. Помимо циркадианного ритма, на уровне гормона в крови может отражаться большинство биологических параметров. Для многих гормонов референтные показатели в значительной мере зависят от возраста (рис. 1.2). Так, продукция гормона роста максимальна в детстве и постепенно снижается по мере увеличения возраста. Уровень большинства половых гормонов, помимо собственно пола, в значительной мере определяется возрастом: по мере его увеличения происходит снижение уровня тестостерона у мужчин, а в постменопаузе значительно снижается продукция эстрадиола у женщин. Циклический характер функционирования половой системы у женщин определяет существенные отличия в уровне половых гормонов в различные фазы менструального цикла. В связи с этим определение половых гормонов у женщины репродуктивного возраста осуществляется на определен-
19 1.2. Гормональное исследование 19 Рис Возрастная динамика продукции тестостерона у мужчин ный день менструального цикла. Существенное изменение уровня многих гормонов происходит во время беременности, при этом на разных ее сроках интерпретация результатов гормонального исследования может существенно отличаться. Так, уровень тиреотропного гормона (ТТГ) впервой половине беременности снижен примерно у 30 % всех женщин, в то время как уровень хорионического гонадотропина (ХГ) достигает очень высоких показателей. На уровень ряда гормонов могут оказывать влияние не только сопутствующие соматические заболевания и принимаемые по поводу них лекарственные препараты, но и такие факторы как стресс (кортизол, адреналин), особенности экологии (уровень тироксина в регионах с разным потреблением йода), состав принимаемой накануне пищи (С-пептид) и многие другие. Кроме учета указанных факторов, в интерпретации гормональных исследований в существенной мере ошибок позволяет избежать их проведение по определенным и достаточно строгим клиническим показаниям. Основополагающим принципом оценки деятельности гипофиз-зависимых (щитовидная железа, кора надпочечников, гонады) и ряда других эндокринных желез является определение так называемых диагностических пар гормонов. В большинстве случаев продукция гормона регулиру-
20 20 Глава 1. Общие принципы диагностики и лечения ется механизмом отрицательной обратной связи (рис. 1.3). Обратная связь может иметь место между гормонами, принадлежащими к одной системе (кортизол иактг), или между гормоном и его биологическим эффектором (паратгормон и кальций). Кроме того, между гормонами, составляющими пару, не обязательно должно существовать прямое взаимодействие. Иногда оно опосредовано другими гуморальными факторами, электролитами и физиологическими параметрами (объем почечного кровотока, уровень калия и ангиотензин для пары ренина-альдостерон). Изолированная оценка показателей, составляющих пару, может стать причиной ошибочного заключения. Оценка функции гипофиз-зависимых эндокринных желез по диагностическим парам осуществляется достаточно стандартно Рис Принцип регуляции функционирования эндокринных желез по типу отрицательной обратной связи. Тропный гормон гипофиза стимулирует продукцию гормонов периферической эндокринной железой. Эти гормоны, в свою очередь, наряду с тем, что оказывают биологические эффекты на свои рецепторы в периферических тканях, подавляют продукцию тройного гормона и рилмзинг-гормона гипоталамуса. Функция последнего заключается в стимуляции продукции тройного гормона (иногда нескольких гормонов) гипофиза. В результате между продукцией гормонов гипоталамо-гипофизарной системы и периферических эндокринных желез устанавливается динамическое равновесие
21 1.2. Гормональное исследование 21 (рис. 1.4, 1.5). Нарушение функции периферических эндокринных желез бывает первичным, связанным с патологией самой этой железы, и вторичным, обусловленным патологией гипофиза. При первичной гипофункции периферической эндокринной железы (первичный гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм) в крови снижен Рис Определение уровня поражения эндокринных желез по диагностическим парам Рис. 1,5. Интерпретация результатов исследования уровня АКТГ и кортизола при нарушении функции надпочечников
22 22 Глава 1. Общие принципы диагностики и лечения уровень ее гормона (тироксина, кортизола, эстрадиола) и повышен уровень соответствующего тропного гормона гипофиза (ТТГ, АКТГ, ФСГ). Первичный гипогонадизм в этой связи еще называют гипергонадотропным. При вторичной гипофункции гипофиз-зависимой эндокринной железы снижение ее гормона обусловлено снижением продукции соответствующего тропного гормона (вторичный гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм). В случае гиперфункции периферической эндокринной железы (болезнь Грейвса, кортикостерома надпочечника) уровни тропных гормонов (ТТГ, АКТГ) понижены за счет их подавления повышенным уровнем соответствующих периферических гормонов (тироксин, кортизол). Несмотря на улучшение методов гормонального анализа, функциональные пробы и сегодня имеют большое значение в диагностике эндокринопатий. Функциональные пробы подразделяются на стимуляционные и супрессивные (подавляющие). Общий принцип проведения проб заключается в том, что стимуляционные пробы назначаются при подозрении на недостаточность эндокринной железы, а супрессивные при подозрении на ее гиперфункцию. При стимуляционных пробах в организм вводится стимулятор продукции того или иного гормона, после чего при отсутствии недостаточности эндокринной железы уровень этого гормона должен превысить некий критический уровень. Примерами стимуляционных проб являются: проба с хорионическим гонадотропином (при подозрении на первичный гипогонадизм), проба с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (при подозрении на вторичный гипогонадизм), проба с АКТГ и инсулиновой гипогликемией (при 124 подозрении на надпочечниковую недостаточность). К супрессивным пробам относят малую и большую дексаметазоновые пробы (диагностика и дифференциальная диагностика синдрома Кушинга), пробу с глюкозой (диагностика акромегалии). В данном случае уровень того или иного гормона оценивают после введения в организм блокатора его продукции. В случае отсутствия автономной (или полуавтономной) гиперфункции железы, уровень этого гормона снизится ниже экспериментально определенного критического уровня. Наряду с оценкой уровня гормонов в крови определенное диагностическое значение в ряде случаев может иметь определение их экскреции с мочой. Диагностическая ценность этих исследований, например определение экскреции свободного кортизола, сущест-
23 1.3. Инструментальные методы 23 венно меньше таковой для современных функциональных тестов. Аналогичным образом в настоящее время практически полностью перестали использовать определение экскреции метаболитов гормонов, единственным исключением является определение уровня метаболитов катехоламинов для диагностики феохромоцитомы. Проблемы гормональных исследований не заканчиваются взятием крови даже с соблюдением всех правил и учетом всех внешних и внутренних факторов, которые могут оказать влияние на их результаты. Большое значение также имеет соблюдение правил хранения идоставки биологических жидкостей (для ряда исследований отделение плазмы с использованием антикоагулятнов, замораживание образца, добавление консерванта и прочее), а также соблюдение методики проведения самого гормонального исследования. В последние годы широкое распространение получили полностью автоматизированные методы гормонального анализа, которые наряду с высокой производительностью позволяют минимизировать возможность ошибки, связанной с «человеческим фактором» ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ Инструментальные методы исследования завершают диагностический поиск при заболеваниях эндокринных желез. Наиболее часто используют ультразвуковое исследование (УЗИ), рентгенографию, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Кроме того, в эндокринологии применяют специальные методы: ангиографию с селективным забором крови, оттекающей от эндокринной железы, для определения в ней уровня гормонов, радиоизотопное исследование (сцинтиграфия щитовидной железы), денситометрия костей. Основные инструментальные методы, использующиеся для диагностики эндокринных заболеваний, и их диагностическое значение представлены в табл В связи с широким внедрением в клиническую практику на протяжении последних десятилетий визуализирующих методов (КТ, МРТ) Диагностические и терапевтические проблемы нередко возникают при случайном обнаружении морфологических изменений эндокринных желез при отсутствии каких-либо клинических симптомов. Наибольшие проблемы в этом плане возникают при случайно выявленных объемных образованиях (инциденталомах) надпочечников, гипофиза и щитовидной железы.
24 24 Глава 1. Общие принципы диагностики и лечения Табл. 1.4, Основные инструментальные методы исследования при эндокринных заболеваниях Эндокринная железа Метод исследования Цель исследования (комментарии) Гипофиз, гипоталамус Щитовидная железа Паращитовидные железы Поджелудочная железа Надпочечники МРТ кт Рентгенография УЗИ Сцинтиграфия Пункционная биопсия МРТ УЗИ Сцинтиграфия МРТ, КТ, УЗИ, селективная катетеризация вен КТ, МРТ Селективная катетеризация вен Сцинтиграфия Визуализация (метод выбора — МРТ) Структура и контуры турецкого седла (информативность ограничена, целесообразна только при макроаденомах) Оценка размеров железы и узловых образований Оценка общего захвата и функциональной активности узловых образований, обнаружение эктопированной тиреоидной ткани и метастазов дифференцированного рака Цитологическая характеристика узловых образований Оценка размеров загрудинного зоба, диагностика эндокринной офтальмопатии Визуализация (доступна не всегда) Топическая диагностика гиперфункционирующей железы Топическая диагностика гормонально-активных опухолей Визуализация (имеют примерно одинаковую диагностическую ценность) Оценка гормональной активности объемных образований Топическая диагностика хромаффинных опухолей Яичники УЗИ Визуализация Яички УЗИ Визуализация
25 1.5. Гормонотерапия МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Наряду с тем, что при помощи молекулярно-генетических методов происходит интенсивное изучение этиологии и патогенеза эндокринопатий, они начинают внедряться в клиническую практику для диагностики ряда заболеваний. Подавляющее большинство эндокринопатий относится к заболеваниям с наследственной предрасположенностью. Развитие этих заболеваний определяется взаимодействием определенных наследственных и средовых факторов. Диагностика этих заболеваний базируется исключительно на данных клинических, гормональных и инструментальных методов. Для диагностики заболеваний, которые связаны с хромосомными и геномными мутациями (синдромы Дауна, Шерешевского-Тернера, Клайнфелтера) достаточно информативен такой простой метод, как кариотипирование. В качестве скринингового теста, кроме того, может использоваться исследование полового хроматина. Значительное число заболеваний связано с генными мутациями, которые подразделяются на аутосомно-доминантные (синдромы множественных эндокринных неоплазий), аутосомно-рецессивные (дефицит Р450с21), сцепленные с половыми хромосомами (адренолейкодистрофия, синдром Каллманна), и для их диагностики, как правило, в качестве дополнительных методов может использоваться прямой генетический анализ, т.е. поиск типичной мутации. В табл. 1.5 приведены основные данные о наиболее известных наследственных синдромах в эндокринологии ГОРМОНОТЕРАПИЯ В настоящее время не существует такой области медицины, в которой бы не использовалась гормонотерапия. Применяют истинные гормоны, их аналоги, вещества с гормоноподобным действием и вещества, являющиеся антагонистами гормонов. Существует как минимум четыре варианта гормонотерапии: 1. Заместительная терапия препаратами гормонов при недостаточности эндокринной железы (тироксином при гипотиреозе, тестостероном при гипогонадизме). Она, как правило, является жизненно необходимой (гипотиреоз, гипокортицизм, сахарный диабет 1 типа). Основной целью заместительной терапии является назначение
26 26 Название главы Табл Некоторые наследственные Синдром Синдром Клайнфелтера Клинические проявления Хромосомные Гипергонадотропный гипогонадизм Синдром Шеришевского- Тернера (46X0) Дефицит антимюллерового фактора (АМФ) Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН): дефицит P450c2t Дефицит 1 lp-гидроксистеройд-дегидрогеназы (11P-HSD) Инсулинорезистентность, лепречаунизм, синдром Рабсона-Мендельхала Резистентность к тиреоидным гормонам Синдром Олбрайта Гипергонадотропный гипогонадизм, аменорея, аплазия гениталий, низкорослость Мужской псевдогермафродитизм Дефект генов Дефект синтеза Гиперандрогения с дисгенезом наружных гениталий у девочек, сольтеряющий синдром, гирсутизм Нарушение периферического Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов Нарушение рецепции гормонов и пострецепторных Гиперинсулинемия, нарушение фертильности и психического развития Дефект ядерных Гипо- или эутиреоидное состояние при высоком уровне тироксина в крови, в ряде случаев симптомы тиреотоксикоза Псевдогипопаратиреоз Дефект внутриклеточных Синдром МЭН-1 (синдром Вермера) Синдром МЭН-2 (синдром Сиппла) Множественные Гиперпаратиреоз, островково-клеточные опухоли, аденомы гипофиза Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, гиперпаратиреоз
27 1.5. Гормонотерапия 27 синдромы в эндокринологии рчьетота Наследование Генетический дефект аберрации 1: на 5000 девочек Спонтанное нарушение мейоза родительских гамет Тоже пептидных гормонов Редко гормонов Аутосомнорецессивное Полисомия по Х-хромосоме (46ХПУ) Моносомия X Точечная мутация гена АМФ на хромосоме 19 Мутация, делеция или конверсия гена и псевдогена на хромосоме 6 метаболизма гормонов Редко 1: Аутосомнорецессивное Аутосомнорецессивное Ген фермента расположен на хромосоме 1 механизмов передачи гормонального сигнала Редко Аутосомнорецессивное рецепторов гормонов Редко мессенджеров Редко эндокринопатий 1: : Аутосомнодоминантное Аутосомнодоминантное Аутосомнодоминантное То же Точечные мутации гена на хромосоме 19, дефекты а- и р-цепей рецептора инсулина Точечные мутации, сплайсмутации и делеции гена рецептора к тиреоидным гормонам на хромосоме 5 Активируемая миссенс-мутация гена Gsa-субъединицы на хромосоме 20 Инактивация гена, подавляющего рост опухолей, локализованного на хромосоме 11 (регион llql3) Точечные мутации Ret-протоонкогена на хромосоме 10 (регион 10р11.2)
28 28 Название главы гормона в физиологической, индивидуально адаптированной дозе и максимальная имитация физиологической продукции замещаемого гормона с учетом его циркадианного ритма и ряда других факторов. При неадекватно низкой дозе сохраняется симптоматика заболевания, передозировка ведет к тем же последствиям, что и эндогенная гиперпродукция гормона. 2. Фармакодинамическая терапия, при которой используют эффект гормонов на отдельные системы (терапия глюкокортикоидами при некоторых аутоиммунных заболеваниях; паратгормон для лечения остеопороза). 3. Супрессивная терапия, при которой один гормон назначают с целью подавления продукции другого. Как правило, гормоны периферических желез назначают с целью супрессии продукции тропных гормонов (терапия препаратами тиреоидных гормонов при некоторых формах зоба, эстрогены с целью контрацепции и прочее). 4. Стимулирующая терапия, которую, как правило, осуществляют для активации деятельности периферических эндокринных желез, для чего используют препараты тропных гормонов (гонадотропины для стимуляции овуляции, ТТГ для стимуляции захвата щитовидной железой йода).
29 Глава 2 ГИП0ТАЛАМ0-ГИП0ФИЗАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 2.1. АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ Гипофиз железа внутренней секреции, расположенная вгипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости (рис. 2.1). Масса гипофиза составляет 0,5 0,7 г, размеры 1,3 X 0,6 X 1,0 см, но они могут меняться в зависимости от возраста и пола (у женщин он больше, чем у мужчин). В гипофизе различают две доли: переднюю (аденогипофиз) и заднюю (нейрогипофиз). Аденогипофиз состоит из трех Рис Гипофиз (вид сверху)
30 30 Глава 2. Гипоталамо-гипофизарные заболевания типов клеток: ацидофильных, базофильных, составляющих группу хромофилов, и хромофобов. Ацидофильные (эозинофильные) клетки вырабатывают гормон роста (ГР; соматотрофы) и пролактин (лактотрофы), базофильные клетки тиреотропный гормон (ТТГ; тиреотрофы), адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотрофы), а также гонадотропины (гонадотрофы): фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны. Хромофобные клетки рассматривают как источник, из которого дифференцируются хромофилы. В нейрогипофизе оканчиваются волокна гипоталамо-гипофизарного тракта, идущие от супраоптического и паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Аксоны нейросекреторных клеток заканчиваются аксовазальными синапсами, по которым поступают секретируемые в ядрах гипоталамуса вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин. Аденогипофиз является ключевым регулятором эндокринной системы. Секретируемые им гормоны (ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ) регулируют функцию периферических эндокринных желез: щитовидной, коры надпочечников, гонад. Другие гормоны (ГР, пролактин) оказывают прямое действие на органы и ткани-мишени. Гипоталамус расположен на основании мозга и ограничен спереди перекрестом зрительных нервов, сзади мамиллярными телами, по бокам — зрительными нервами. Сверху в гипоталамическую область внедряется III желудочек мозга. Масса гипоталамуса взрослого человека составляет около 4 г. Проводящие пути тесно связывают гипоталамус с соседними структурами головного мозга. Взаимосвязь гипофиза и гипоталамуса осуществляется через портальную систему. Портальная система гипофиза включает первичную капиллярную сеть, которая контактирует стерминалями аксонов аркуатного, вентромедиального и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Капилляры первичного сплетения собираются в портальные вены, идущие вдоль гипофизарной ножки в переднюю долю гипофиза, где они распадаются на вторичную капиллярную сеть. Синусоиды вторичной капиллярной сети собираются в выносящие вены, по которым кровь, обогащенная гормонами передней доли гипофиза, поступает в системный кровоток. Известные в настоящее время гормоны гипоталамуса подразделяют на гормоны, усиливающие (рилизинг-гормоны, либерины) и тормозящие (статины) выделение соответствующих тропных гормонов, при этом их роль не сводится к схеме один Либерии (статин) один гормон гипофиза. Так, тиролиберин может сти-
31 2.1. Анатомия и физиология гипоталамо-гипофизарной системы 31 мулировать продукцию ТТГ и пролактина; гонадолиберин является общим рилизинг-гормоном для ЛГ ифсг; соматостатин подавляет секрецию ГР и АКТГ. Пролактин белковый гормон, основной физиологической функцией которого является обеспечение лактации. Стимулирующее влияние на секрецию пролактина оказывает процесс кормления грудью. Основным ингибитором секреции пролактина является дофамин, синтезирующийся в гипоталамусе. Гормон роста (ГР, соматотропин) полипептидный гормон эффекты которого на органы и ткани реализуются инсулиноподобным ростовым фактором-1 (ИРФ-1), синтезирующимися в печени под влиянием ГР. Основным эффектом ГР у детей и подростков является стимуляция продольного роста костей (преимущественно длинных трубчатых и в меньшей степени губчатых). Кроме того, ГР стимулирует синтез белка и задержку азота, оказывает липолитическое и антинатрийуретическое действие. Введение физиологических доз ГР дает кратковременный инсулиноподобный (снижение гликемии), а затем контринсулярный эффект. Синтез и секреция ГР контролируются двумя гипоталамическими нейропептидами рилизинг-гормоном ГР (соматолиберин, ГР-РГ) и соматостатином. В течение дня уровень ГР в плазме сохраняется низким; пик содержания ГР отмечается после приема пищи, и его уровень прогрессивно увеличивается во время сна. У растущих детей интегральная суточная продукция ГР существенно выше, чем у взрослых. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) в яичниках стимулирует овуляцию и синтез андрогенов клетками теки, а в яичках является регулятором продукции тестостерона клетками Лейдига. Фолликулостимулирующий гормоны (ФСГ) в яичниках стимулирует рост клеток гранулезы и секрецию эстрогенов; в яичках вместе с тестостероном стимулирует сперматогенез (см. п и 6.1). Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) является стимулятором продукции кортизола и андрогенов в коре надпочечников (см. п. 4.1). Основной функцией тиреотропного гормона (ТТГ) является стимуляция синтеза и секреции гормонов щитовидной железы, а также трофическое воздействие натиреоциты (см. п. 3.1). Самостоятельной и во многом автономной системой является нейрогипофиз, состоящий, как указывалось, из аксонов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса.
32 32 Глава 2. Гипоталамо-гипофизарные заболевания Вазопрессин (аргинин-вазопрессин, антидиуретический гормон, АДГ) является белком, состоящим из 9 аминокислот. Рецепторы АДГ находятся вдистальных извитых канальцах нефрона; их активация приводит к усилению реабсорбции воды. В физиологических условиях секреция АДГ регулируется осмореиепторами гипоталамуса: гиперосмолярность плазмы приводит к стимуляции секреции АДГ. Другими непрямыми стимуляторами секреции АДГ являются гиповолсмия и артериальная гипотензия. Окситоцин так же, как и вазопрессин, состоит из 9 аминокислот, но отличается от него двумя аминокислотными остатками. Окситоцин, воздействуя на мускулатуру матки, увеличивает силу ее сокращений, обеспечивая таким образом родовую деятельность и послеродовое сокращение матки. Стимулируя сокращение миоэпителиальных клеток альвеол молочных желез, окситоцин способствует поступлению молока в млечные протоки. Физиологическими стимуляторами секреции окситоцина являются растяжение половых путей женщины и кормление грудью МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ Физикальные методы Клиническая картина гипоталамо-гипофизарной патологии отличается значительным разнообразием, поэтому какие-либо специфические физикальные методы для обследования пациентов с патологией гипофиза отсутствуют. Тем не менее, вопреки бытующим представлениям, именно данные клинической картины имеют наибольший удельный вес для постановки диагноза Лабораторные методы Для диагностики нарушения продукции гипофизарных гормонов чаще всего используется определение базального уровня гормонов, реже различные функциональные пробы (табл. 2.1). Исследование уровня гипоталамических гормонов клинического значения в настоящее время не имеет.
33 2.2. Методы обследования 33 Табл Лабораторная диагностика гипоталамо-гипофизарных заболеваний Оценка продукции I Гормон г 1 Дефицит Избыток Тест с инсулиновой гипогликемией. Исходно утром натощак оценивается базальный уровень глюкозы, ГР и кортизола. В/в Уровень ИРФ-1* значительно более информативен, чем базальный уровень ГР Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ): ГР вводится инсулин короткого действия (0,1-0,2 Ед/кг). ся 75 г глюкозы, уровень ГР утром натощак принимает- На фоне развития гипогликемии ( 34 34 Глава 2. Гипоталамо-гипофизарные заболевания Рентгенодиагностика интраселлярных опухолей гипофиза основывается на определении размеров турецкого седла. В норме размеры турецкого седла составляют: сагиттальный мм, вертикальный 8 9 мм (рис. 2.2). Рис Рентгенокраниография: а рентгенографические ориентиры турецкого седла; б рентгенограмма турецкого седла в норме
35 2.2. Методы обследования 35 Большие аденомы гипофиза вызывают значительное увеличение размеров, расширение входа в турецкое седло, истончение и укорочение клиновидных отростков, углубление дна, выпрямление, разрушение спинки седла, двухконтурность (нечеткое очертание одного или двух контуров) седла, как правило, не представляют диагностических трудностей (рис. 2.3). При микроаденомах гипофиза, которые не выходят за пределы турецкого седла, какие-либо изменения на рентгенограммах чаще всего отсутствуют. Более информативным и относительно недорогим методом визуализации гипофиза является КТ. Тем не менее факторами, существенно ограничивающими его использование, являются плоскостной характер изображение, помехи от костных структур, невозможность дифференцировать небольшие патологические образования, рентгенологическая плотность которых близка к плотности цереброспинальной жидкости или нормальной мозговой ткани. Методом выбора визуализации гипофиза и гипоталамуса, а также методом выбора топической диагностики новообразований гипоталамо-гипофизарной области является МРТ (рис. 2.4). Она позволяет различить малейшие изменения структуры гипофиза, наличие кистозного компонента опухоли, кисты, кровоизлияния и проч. Костная ткань и различные обызвествления на МРТ не дифференцируются. Рис Рентгенограмма черепа при макроаденоме гипофиза
источник
РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2013
Акромегалия – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма) [1].
Гигантизм – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста, возникающее у детей и подростков с незаконченным физиологическим ростом, характеризующееся пропорциональным ростом костей скелета в длину, приводящее к значительному увеличению роста субъекта [1].
Название протокола: Диагностика и лечение акромегалии и гигантизма
Код протокола:
Код МКБ-10: Е-22
Сокращения, используемые в протоколе:
СТГ – соматотропный гормон
ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста
МРТ – магнитно-резонансная томография
КТ – компьютерная томография
ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест
Дата разработки протокола: апрель 2013.
Категория пациентов: больные акромегалией и гигантизмом
Пользователи протокола: врачи-эндокринологи поликлиник и стационаров, нейрохирурги, врачи ПМСП, невропатологи, окулисты, врачи других специальностей, выявившие акромегалию впервые.
Классификация
По этиологическому принципу
Спорадическая опухоль гипофиза (соматотропинома)
Эктопическая секреция гормона роста:
— эндокраниальная (опухоль глоточного кольца и сфеноидального синуса)
— экстракраниальная (опухоли поджелудочной железы, легких и средостения)
Эктопическая секреция соматолиберина:
— эндокраниальная (гамартромы, ганглиоцитомы)
— экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ)
Синдромы генетических нарушений:
— синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
— синдром МЭН-1 (синдром Вермера)
— комплекс Карни
— изолированная семейная низкорослость
Классификация соматотропином по морфофункциональным характеристикам
Моногормональная опухоль гипофиза (соматотропинома):
— плотногранулированная
— редкогранулированная
Плюригормональная опухоль гипофиза:
— продуцирующая СТГ и пролактин (соматопролактинома)
— продуцирующая СТГ и другие гормоны аденогипофиза (смешанные опухоли гипофиза) (1)
По размеру
— микроаденомы (менее 10 мм.) и макроаденомы (более 10 мм.).
По характеру роста
— эндоселлярная,
— экстраселлярная с пара- или супраселлярным ростом (без зрительных нарушений или со зрительными нарушениями),
— инфраселлярная,
— гигантская.
В клинике акромегалии различают: активную стадию и стадию ремиссии, прогрессирующее и торпидное течение [1,2,3].
II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕЧЕНИЯ
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий
Основные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Определение базального уровня СТГ в сыворотке крови 2-3 раза
— Определение в крови уровня пролактина.
— Определение в крови уровня ИРФ-1 (соматомедина-С)
— Компьютерная, либо магнитно-резонансная томография области турецкого седла с контрастированием.
— Оценка состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрия Голдмана.
В стационаре:
— ОГТТ с 75 г глюкозы с определением СТГ на 0, 30, 60, 90, 120 мин (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!).
— МРТ или КТ органов грудной клетки и брюшной полости для выявления эктопированной опухоли (при наличии показаний)
Дополнительные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
— Определение в крови уровня ТТГ, св. Т4
— Гликемия натощак
— Коагулограмма
— Время свертывания крови
— Кровь на ВИЧ
— Кровь на гепатит «В», «С»
— Кровь на RW
— Липидный спектр крови (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
— Креатинин крови
— АЛТ, АСТ крови
— УЗИ органов брюшной полости и малого таза
— Рентгенография органов грудной клетки
— Определение величины толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
— ЭКГ
В стационаре
— Определение в крови уровня АКТГ, кортизола, ФСГ, ЛГ
— ОГТТ
— ЭХО-кардиография
— Колоноскопия (при наличии показаний)
Диагностические критерии
Жалобы и анамнез:
— укрупнение черт лица, кистей и стоп,
— длительные головные боли,
— ночные апноэ.
Анамнез, как правило, длительный. От момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза акромегалии проходит от 5 до 15 лет) [1,2].
Физикальное обследование:
Основные клинические проявления [1,2,3]:
— Изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, увеличение надбровных дуг), увеличение верхней и нижней челюсти, прогнатия, расширение межзубных промежутков – диастема, увеличение конечностей.
— Увеличение внутренних органов – спланхномегалия
— Себорея, гипергидроз, акне
— Признаки объем ного образования хиазмально-селлярной области: головная боль, нарушения полей зрения, парезы черепно-мозговых нервов, гиперпитуитаризм, гиперпролактинемия
— Парестезии, артралгии, корешковые и туннельные синдромы
— Артериальная гипертензия, кардиомегалия
— Нарушение менструального цикла, галакторея, снихение либидо, потенции
— Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет
— Гиперхолестеринемия, гипрертриглицеридемия
— Склонность к новообразованиям (полипы ЖКТ, узловой зоб, миома матки)
Лабораторные методы исследования [1,2,3]:
— Повышение базального уровня СТГ в сыворотке крови в 2-3 и более раз
— Через 2 часа на фоне ОГТТ с 75 г глюкозы уровень СТГ >1 нг/мл (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!)
— Повышение уровня ИРФ-1 (соматомедина-С) в крови
— Повышение уровня пролактина в сыворотке крови при соматомамматропиномах
Инструментальные методы исследования:
— Наличие аденомы гипофиза при проведении компьютерной, либо магнитно-резонансной томографии с контрастированием.
— Наличие эктопированной опухоли, секретирующей СТГ или соматолиберин
— Увеличение толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
— Изменения на глазном дне и гемианопсия, выявляемые при оценке состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрии Голдмана.
Показания для консультации специалистов:
— Окулист – оценка состояния глазного дна, полей зрения, зрительных нервов
— Консультация нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении
— Консультация онколога для исключения новообразований прямой кишки
Дифференциальный диагноз акромегалии [1,2]
источник