Согласно приказу Минздравсоцразвития РФ №185 от 22 марта 2006 года, каждый новорожденный в России проходит неонатальный скрининг – обследование на пять наиболее распространенных наследственных заболеваний. Все они представляют серьезную угрозу для здоровья детей, поэтому ранняя диагностика и своевременно назначенное лечение позволяют каждой семье заболевшего малыша гораздо легче справиться с недугом.
Ежегодно в Москве проходит более 140 тысяч родов, и у каждого малыша забирают анализ на неонатальный скрининг. Исследование проводится в Центре неонатального скрининга при Морозовской детской больнице. Если у ребенка все в порядке – вы даже не вспомните о том, что проходили этот тест. Важно, что те семьи, где заболевание у малыша выявлено, могут быстро получить помощь и сохранить здоровье ребенка.
Муковисцидоз. Одно из самых распространенных в мире наследственных заболеваний, в основе его лежит изменение в гене. Это мультисистемное заболевание поражает дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, печень, экзокринные железы. В России с муковисцидозом рождается в среднем один ребенок на восемь тысяч. При раннем выявлении заболевания значительно снижается риск осложнений заболевания, инвалидизации ребенка, возрастает продолжительность жизни. С ним можно расти, развиваться и вести полноценную жизнь.
Галактоземия. В основе этого заболевания лежит наследственное нарушение обмена углеводов. При галактоземии у ребенка в организме постепенно накапливаются токсические метаболиты, которые приводят к тяжелой интоксикации. Ребенок с таким заболеванием должен как можно раньше начать получать специализированное лечение.
Адреногенитальный синдром. Группа нарушений, связанных с избыточной секрецией гормонов коры надпочечников. Проявляется по-разному, в особо тяжелых случаях – в виде нарушения водно-солевого баланса, полиорганной недостаточности.
Врожденный гипотиреоз. Группа заболеваний щитовидной железы. Раннее выявление этого заболевания позволяет избежать тяжелой умственной неполноценности, задержки физического развития. Выявить заболевание до проявления клинических симптомов возможно только при проведении неонатального скрининга. Если болезнь вовремя распознать и начать лечить, врачи дают благоприятный прогноз относительно дальнейшего развития ребенка.
Фенилкетонурия. Наследственное нарушение метаболизма аминокислот, в частности фенилаланина. Без своевременного лечения может привести к тяжелому поражению ЦНС – но, к счастью, при своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать.
Центр неонатального скрининга есть в каждом регионе России. Центр для московского региона действует на базе Морозовской детской больницы, согласно приказу №183 Департамента здравоохранения Москвы от 12 марта 2015 года.
1) Как можно скорее выявить наличие у детей наиболее распространенных наследственных заболеваний;
2) Проводить лечение и диспансерное наблюдение детей с наследственными заболеваниями, выявляемыми при неонатальном скрининге;
3) Обследовать детей с подозрением на наследственные заболевания обмена, моногенную и хромосомную патологию;
4) Консультировать семьи в рамках подготовки к беременности, во время беременности (оценка рисков развития заболеваний у плода), ведение взрослых пациентов с наследственной патологией обмена в рамках подготовки к беременности и во время беременности;
5) Вести базу данных детей и взрослых с наследственными заболеваниями, отслеживать историю течения болезни, хранить и обрабатывать статистические данные по заболеванию.
За всеми этими мероприятиями стоит единая цель – не дать развиться клиническим проявлениям заболевания, не допустить ранней инвалидизации детей с диагностированными наследственными заболеваниями, максимально продлить их жизнь и сохранить ее качество.
Чтобы пройти скрининг, вам не нужно никуда ехать: кровь у ребенка возьмут прямо в родильном доме(поликлинике) спустя три дня после рождения.
1. Кровь на неонатальный скрининг собирается у всех новорожденных во всех роддомах Москвы, независимо от того, в каком регионе прописаны и проживают их матери. Также сдать кровь на неонатальный скрининг можно в районной поликлинике, в случае если:
А) ребенок родился не в родильном доме (например, в домашних родах);
Б) по какой-то причине скрининг не был сделан в роддоме.
2. Анализ крови на скрининг у малыша берут по истечении трех полных суток с момента рождения. В бланке анализа указываются паспортные данные матери ребенка, ее адрес прописки и контактный номер телефона: все это необходимо для того, чтобы в случае сомнительного или положительного результата найти ребенка и как можно скорее предоставить ему необходимое лечение.
Все образцы крови из всех медицинских организаций поступают в лабораторию Морозовской больницы, в группу неонатального скрининга, где и проводится исследование. Обычно результаты бывают готовы в течение двух суток: учитывая объем анализов, можно смело заявить, что лаборатория работает очень оперативно.
Если признаков заболеваний не выявлено, результаты анализов хранятся в лаборатории и не направляются ни в роддом, ни к родителям ребенка. Родители ребенка могут по собственному желанию запросить результаты скрининга, обратившись в Центр по телефону: +7 (495) 695-01-71
Чтобы забрать результаты анализов ребенка, необходимо предоставить паспорт матери.
Если выявлено повышение того или иного показателя, ребенку показан немедленный повторный анализ, который будет забран в роддоме (если ребенок еще не выписан домой), или в поликлинике, к которой ребенок прикреплен.
3. Если и при повторном анализе (ретесте) у ребенка выявлено превышение определенных показателей, то все данные о ребенке передаются в медико-генетическое отделение Морозовской больницы. Сотрудники отделения вызывают семью на прием через первичное лечебно-профилактическое учреждение и приглашают их пройти уточняющую диагностику.
Если диагноз подтвердился, пациент с наследственным заболеванием будет наблюдаться у врача-специалиста в Морозовской больнице. При этом он остается прикреплен к районной поликлинике для проведения рутинных мероприятий, но первичным звеном помощи по наследственному заболеванию для него остается наш Центр. Здесь же ребенок получает льготные рецепты на необходимые ему медикаменты и лечебное питание.
Внимание! В любом возрасте ребенку следует приходить на прием в сопровождении законного представителя – одного из родителей или опекуна.
Для консультации в нашем центре потребуются следующие документы:
Направление по форме 057/у – выдается в районной поликлинике и действует в течение 1 года;
Выписка от районного педиатра по форме 027 – обновляется каждый год.
Свидетельство о рождении\паспорт
Паспорт законного представителя ребенка
Во-первых, это единственный региональный центр, оказывающий профильную медико-генетическую помощь по проведению неонатального скрининга и амбулаторному наблюдению детей с данной патологией.
Во-вторых, в нашем центре работают опытные врачи-генетики, которые на протяжении долгих лет ведут диспансерное наблюдение детей с различными наследственными заболеваниями. У нас накоплен богатый опыт по поддержанию здоровья пациентов.
В-третьих, пациенты, проходящие диспансерное наблюдение в Центре, получают здесь же необходимые специализированные продукты лечебного питания, лекарственные препараты по льготным рецептам.
Частые вопросы родителей о неонатальном скрининге
Очень важно, чтобы все данные об обследованных детях с наследственными заболеваниями находились в едином Центре. При каждом «лишнем звене в цепи» маршрутизации пациентов есть риски потери информации: построенная в Москве система минимизирует эти риски.
Как раз для того, чтобы не «потерять» ни одного ребенка с подозрением на наследственное заболевание, у нас ведется обширная база данных. А при малейшем подозрении на наличие заболевания мы вызываем семью на прием.
Но обратите внимание: согласно приказу, скрининг проводится не по месту прописки матери и ребенка, а по месту родов. Многие семьи из регионов планируют родить ребенка в Москве и после родов уезжают в свой регион. А Это значит, что детей, у которых мы выявили наличие какого-то из пяти наследственных заболеваний, приходится разыскивать по разным регионам страны, чтобы они вовремя начали лечение в своем региональном центре, уже по месту жительства. Поэтому очень важно правильное оформление паспортной части образца.
Основной ориентир для нас – это бланк анализа, в котором указаны координаты матери. Мы вызываем пациента по указанным координатам. Естественно, если данные заполнены некорректно, мы рискуем «потерять из виду» потенциального больного.
Каждый родитель должен знать , что его ребенку проводили это исследование, поэтому сообщайте о себе достоверную информацию сотрудникам родильного дома, поликлиники
Неонатальный скрининг зачастую является единственным способом быстро и своевременно выявить опасное заболевание. Подобная процедура проводится во всех странах мира и позволяет сохранить здоровье детей. Откладывать проведение этого анализа нельзя. Исследование должно быть проведено в декретированные сроки. Некоторые из пяти заболеваний могут проявить себя уже на седьмой-девятый день жизни ребенка и поставить его жизнь под угрозу.
Даже если у вас в семье никто никогда не болел перечисленными выше заболеваниями, пройти скрининг необходимо. Даже абсолютно здоровые родители могут быть носителями гена одного из данных заболевания, тогда высок риск передачи их малышу. Бывает, что родители узнают об этом только в тот момент, когда их новорожденный малыш проходит скрининг.
А если у ребенка наследственное заболевание, но оно не выявляется посредством массового неонатального скрининга?
В нашем центре наблюдаются дети и с другими орфанными заболеваниями, которые не выявляются при неонатальном скрининге. Часты случаи, когда симптомы болезни уже проявились, но они неспецифичны – тогда есть риск, что ребенок будет наблюдаться у узких специалистов и лечить только отдельные проявления заболевания (например, эпилепсию, гепатопатию и т.д.). Согласно Приказу №500 от 14.06.2016г Департамента города Москвы «Об организации проведения селективного скрининга» всех детей в возрасте до 18 лет, из группы риска по наследственному заболеванию обмена (критерии отбора указаны) необходимо обследовать. Своевременная диагностика наследственного орфанного заболевания обмена позволяет вовремя начать специфическую терапию, снизить инвалидизацию, улучшить качество жизни пациентов.
Дети с подозрениями на различные наследственные заболевания могут быть направлены к нам врачом-педиатром или другим специалистом. При помощи метода тандемной масс-спектрометрии мы подтвердим или исключим тяжелые наследственные заболевания обмена. Те пациенты, у которых установлен диагноз, имеют возможность наблюдаться в нашем центре и проходят лечение, получая льготные рецепты на лекарственные средства и лечебное питание.
Но структура наследственной патологии весьма разнообразна. Помимо наследственных заболеваний обмена, о которых мы говорили, встречаются другие заболевания: моногенные синдромы, хромосомные заболевания. В этом случае главным координатором комплексного наблюдения становится врач-генетик.
Если в семье родился ребенок с наследственным заболеванием – что делать дальше? Есть ли шанс родить здорового малыша?
Почти всегда в консультировании генетика нуждается не только ребенок, но и его родители-семья! При необходимости мы проводим медико-генетическое консультирование семьи, в которой родился ребенок с наследственной патологией, чтобы впоследствии они смогли спланировать рождение здорового ребенка. Для диагностики наследственных заболеваний мы используем разные методы: биохимические, цитогенетические, методы ДНК-диагностики. Это сложные исследования, которые проводят у нас опытные генетики. Вы можете обратиться к нам за консультацией и узнать все подробности по телефону:
+7 (495) 959-87-74,8(495)695-01-71 (регистратура)
источник
Адреногенитальный синдром (синоним: врожденная гиперплазия надпочечников) (Congenital Adrenal Hyperplasia — САН). Заболевание имеет аутосомно-рецессивное наследование и встречается с частотой 1:15000 в детской популяции. В качестве патогенетического маркера и скрининг-теста используют радиоиммунное определение 17-гидроксипрогестерона в образце крови, взятой на карту Гатри.
Диагностическое значение при скрининге имеют величины содержания 17-оксипрогестеронавкрови, превышающие 400 нг/100 мл. Проведение неонатального скрининга позволяет своевременно назначить эффективную заместительную терапию кортикостероидами, правильно установить половую принадлежность ребенка.
Селективный скрининг на недостаточность стероид-21-гидроксилазы проводится среди девушек и женщин, имеющих признаки вирилизации (черты мужского фенотипа) и нарушения репродуктивной функции.
Для пренатальной диагностики адреногенитального синдрома проводится определение содержания 17-гидроксипрогестерона в амниотической жидкости.
Возможности молекулярно-генетической диагностики с применением кДНК-зондов осложнены тем, что существует порядка 10 мутаций гена стероид-21-гидроксилазы (гена и псевдогена CYP21).
Низкий уровень кортизола приводит к уменьшению обратной ингибиции АКТГ, секретируемого гипофизом, вызывает повышенное высвобождение АКТГ и как следствие, высокую стимуляцию коры надпочечников. Основным следствием этой гиперстимуляции является гиперпродукция андрогенов, что приводит к вирилизации. Более 90 % всех случаев САН вызваны недостаточностью 21-гидроксилазы.
При этой форме клинические проявления более тяжелые, известные как сольтеряющая форма САН, продукция альдостерона снижена, и могут иметь место жизнеугрожающие кризы с гипонатриемической и гиперкалиемической дегидратацией в период новорожденности, чаще на 3-й неделе жизни. Новорожденные девочки имеют амбивалетные наружные половые органы и могут неправильно идентифицироваться как мальчики.
В случае вирилизирующей формы САН адекватная продукция альдостерона сохранена и потери соли не происходит. Эти дети часто не диагностируются до определенного возраста, пока не начинается избыточная секреция андрогенов, что приводит к преждевременному пубертату.
При поздних формах гирсутизм, акне или аменорея могут проявиться в юношеском возрасте. Ген стероидной 21-гидроксилазы, CYP21, клонирован и картирован на коротком плече хромосомы 6 в районе гена HLA-комплекса. Идентифицированы различные мутации CYP21, демонстрирующие тесную корреляцию с тяжестью болезни. Целью неонатального скрининга САН является раннее предупреждение потерь соли во время кризов с помощью пресимптоматической терапии и корректная идентифицикация пола у девочек.
Заболевание диагностируется по высокому уровню 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР), определяемому с помощью иммуноферментного анализа тестов Гатри. К сожалению, ложноположительные пробы выявляются слишком часто. Повышение 17-гидроксипрогестерона очень часто отмечается у низковесных и недоношенных детей, в условиях перинатального стресса и преждевременного отбора проб.
Идентификация CYP21 мутаций в тестах Гатри в настоящее время внедряется в качестве второго этапа скрининга. Это может значительно улучшить специфичность САН-скрининга, вто же время, уменьшив число ложноположительных проб и необходимость запрашивать большое число повторных скрининг-тестов. Лечение детей осуществляется фармакологическими дозами гидроксикортизона. Быстрая регистрация аномальных результатов скрининга позволяет избежать кризов потери соли и быстро установить точный пол ребенка. Отсрочка различных этапов скрининга или некорректная интерпретация положительных проб не позволяет избежать адреналовых кризов, несмотря на проведенный скрининг.
источник
«О направлении для использования в работе врачами пособий «Адреногенитальный синдром. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение» и «Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение»
Документ по состоянию на август 2014 г.
Департамент здравоохранения города Москвы направляет для использования в повседневной работе пособия для врачей:
— «Адреногенитальный синдром. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение»;
— «Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение».
Заместитель руководителя
Департамента здравоохранения
И.А. Лешкевич
Пособие подготовлено коллективом НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН:
Петеркова В.А. — доктор мед. наук, профессор, директор НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН;
Семичева Т.В. — доктор мед. наук, заведующий отделением пола и развития НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН;
Тюльпаков А.Н. — доктор мед. наук, заведующий отделением наследственных эндокринопатий НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН;
Карева М.А. — канд. мед. наук, старший научный сотрудник НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН.
Адреногенитальный синдром (врожденная дисфункция коры надпочечников) — спектр заболеваний, обусловленных дефектом ферментных систем, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов надпочечников. 95% всех случаев заболеваний связано с дефицитом 21-гидроксилазы. Частота встречаемости этого ферментативного дефекта достаточно высока и составляет в среднем 1:14000 новорожденных. Поздняя диагностика, несвоевременная и некорректная терапия приводят к тяжелым последствиям: гибели ребенка от сольтеряющих кризов, ошибкам в выборе половой принадлежности при выраженной вирилизации наружных гениталий у девочки, нарушениям роста и полового созревания, бесплодию.
Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. В основе скрининга лежит определение уровня 17ОНП в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. Этот метод был предложен Pang с соавт. в 1977 г. К 1991 г. Программу неонатального скрининга внедрили 29 стран мира. Проведение этой программы позволило выявить реальную частоту 21-гидроксилазного дефицита и его форм в различных популяциях. Доказана высокая эффективность скрининга, позволяющего назначать глюко- и минералокортикоидную терапию детям с сольтеряющей формой заболевания до развития сольтеряющего криза. Скрининг является единственно возможным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков. Накоплен большой опыт, позволяющий выбрать оптимальные варианты техники проведения скрининга. Определены пороговые диагностически значимые уровни 17ОНП у недоношенных детей, рожденных на различных сроках гестации. В 2001 г. Рабочая группа Европейского общества педиатров-эндокринологов рекомендовала стандарты по процедуре проведения скрининга и по трактовке его результатов у доношенных и недоношенных детей. В 2002 году на объединенном конгрессе Европейского общества педиатров-эндокринологов и общества педиатров-эндокринологов им. Лоусона Вилкинса (США) был принят стандарт диагностики и лечения 21-гидроксилазной недостаточности.
Министерство здравоохранения и социального развития приняло и одобрило Приоритетный национальный проект в сфере здравоохранения по организации и проведению неонатального скрининга на адреногенитальный синдром. Этот масштабный проект потребует больших усилий и координации действий служб организации здравоохранения, специалистов-неонатологов, генетиков, эндокринологов. Однако эти усилия будут компенсированы сохранением жизни и здоровья сотням детей с адреногенитальным синдромом.
Представленные методические рекомендации ставят перед собой цель ознакомить врачей с современными данными о диагностике и лечении адреногенитального синдрома. Процедура неонатального скрининга и алгоритм оценки его результатов представлены нами на основе анализа данных скрининговых программ, выполняемых в США, Швеции, Швейцарии, Нидерландах, Аргентине, Италии в соответствии с общими рекомендациями Рабочей группы Европейского общества педиатров-эндокринологов в 2001 г.
Адреногенитальный синдром (АГС), или врожденная гиперплазия коры надпочечников, — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Снижение биосинтеза кортизола согласно классическому принципу обратной связи приводит к повышению секреции АКТГ и, как следствие, — развитию гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза. Самой распространенной формой АГС (90-95%) является 21-гидроксилазная недостаточность.
21-гидроксилаза (p450c21) — фермент из группы цитохромов p450, экспрессируемый в эндоплазматическом ретикулеме и участвующий в процессе биосинтеза кортизола и альдостерона, трансформируя 17а-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол и прогестерон в дезоксикортикостерон. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола, что вызывает повышение секреции АКТГ и приводит к гиперплазии коры надпочечников. Надпочечники активно секретируют стероиды, предшествующие ферментативному блоку, — прогестерон и 17а-гидроксипрогестерон (17ОНП), а также андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. Минералокортикоидная недостаточность различной степени выраженности выявляется у 65-75% детей с 21-гидроксилазным дефицитом. Снижение уровня дезоксикортикостерона и альдостерона приводит к снижению реабсорбции натрия в почках, концентрация натрия в сыворотке крови падает, и почечная реабсорбция калия возрастает. Результатом этих нарушений является гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. В ответ на снижение выработки минералокортикоидов возрастает рениновая активность плазмы, повышается уровень ангиотензина II.
Дефект 21-гидроксилазы может быть обусловлен различными мутациями гена CYP21, кодирующего данный фермент. Ген состоит из 10 экзонов и расположен на коротком плече 6-й хромосомы рядом с главным комплексом гистосовместимости (HLA). В непосредственной близости с геном CYP21 расположен псевдоген CYP21P. Обе нуклеотидные последовательности локализованы в пределах генного кластера размером около 60 kb, в котором также находятся 2 гена четвертого компонента комплемента (C4A и C4B). CYP21 и CYP21P высокогомологичны, однако функционально активным является только CYP21, тогда как CYP21P является псевдогеном, т.к. содержит ряд мутаций, нарушающих нормальный ход транскрипции и последующей трансляции полноценного белка. Тандемная организация высокогомологичных генов создает предпосылки к частым рекомбинациям между ними в виде замещения большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена или переноса маленьких фрагментов псевдогена в активный ген (генная конверсия). Подобные мутации могут приводить к полной или частичной потере ферментативной активности 21-гидроксилазы. В настоящее время описаны десятки мутаций CYP21, приводящих к дефекту P450c21. Найдены определенные корреляции между видом мутации и клиническим вариантом течения заболевания. Делеция гена или большие конверсии (замена гена на псевдоген) приводят к полной потере ферментативной активности, проявляющейся клиникой минералокортикоидной недостаточности и выраженной вирилизацией. Наиболее частой точковой мутацией, приводящей к выраженной потере активности фермента, является мутация во 2-м интроне (I2splice), приводящая к дефекту сплайсинга 2-го интрона (сплайсинг — удаление интронов в процессе транскрипции). Эта мутация выявляется чаще при сольтеряющей форме заболевания. Часто встречается также точковая мутация I172N (замена изолейцина на аспарагин в позиции 172), которая приводит к потере 90-95% активности P450c21 и клинически проявляется вирильной формой заболевания. Точковые мутации V281L и P30L приводят к потере 50% активности фермента и могут проявляться в виде умеренной и легкой вирилизации (неклассический вариант заболевания).
Классический вариант 21-гидроксилазной недостаточности приводит к выраженной гиперандрогении, формирующейся еще внутриутробно. Предполагается, что активная вирилизация плода начинается с 20-25 недели гестации, когда формируется влияние АКТГ на эмбриональный надпочечник и начинает синтезироваться кортизол. Внутриутробная гиперандрогения приводит к активной вирилизации наружных гениталий, что наиболее драматично выражено у девочек. К моменту рождения наружные гениталии девочки имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, отмечается различной степени выраженности сращение скротолабиального шва. В некоторых случаях внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные гениталии практически соответствуют мужским, и девочка ошибочно регистрируется и воспитывается как мальчик. Варианты различной степени вирилизации наружных гениталий ранжируются на 5 степеней (Prader). Точкой отсчета являются нормальные наружные гениталии девочки (вирилизация отсутствует). Максимальная степень вирилизации соответствует нормальному строению гениталий мальчика. 1-я степень вирилизации — гипертрофия клитора и нормальный вход во влагалище. 2-я степень вирилизации — гипертрофия клитора и частичное сращение больших половых губ (высокая задняя спайка). 3-я степень вирилизации — клитор гипертрофирован и сформирована его головка, сращение половых губ формирует урогенитальный синус — единое мочеполовое отверстие у основания клитора. 4-5 степени вирилизации — гипертрофированный клитор напоминает нормальный половой член, однако, имеется его искривление (фиксация к промежности), урогенитальный синус открывается на стволе или головке полового члена (пинеальная уретра). Степень выраженности вирилизации у детей с 21-гидроксилазным дефицитом значительно варьирует и обусловлена характером мутации гена CYP21.
У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу ребенка, может отмечаться небольшое увеличение полового члена.
После рождения симптомы андрогенизации нарастают у детей обоего пола. У девочки увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. Следует отметить, что симптомы андрогенизации могут не проявляться в первые 1,5 года жизни ребенка. К 2-3 годам у детей обоего пола появляются половое оволосение и acne vulgaris, грубеет голос, гипертрофируется мускулатура. В первые годы жизни линейный рост детей ускорен, однако степень костной дифференцировки опережает рост, зоны роста закрываются к 9-10 годам.
Степень пре- и постнатальной андрогенизации у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы может иметь значительные индивидуальные колебания даже у больных сибсов в одной семье с одинаковым генетическим дефектом. Это может быть связано с индивидуальными особенностями метаболизма предшественников андрогенов и различием в активности рецепторов андрогенов у конкретного пациента.
Полная потеря активности 21-гидроксилазы, имеющаяся у 75% детей с дефицитом P450c21, приводит к снижению биосинтеза альдостерона. Альдостерон необходим для нормального натриевого гомеостаза, его дефицит приводит к потере натрия через почки, кишечник, потовые железы. Наличие выраженного сольтеряющего компонента, связанного с минералокортикоидной недостаточностью, представляет серьезную угрозу жизни ребенка с первых дней жизни. Через 3-4 дня после рождения нарастает гиперкалиемия, спустя несколько дней развивается гипонатриемия и гипернатриурия. Потеря соли приводит к выраженному обезвоживанию, потере веса. Дегидратация усугубляется частыми и массивными рвотами, вызванными гиперкалиемией. При отсутствии терапии может наступить смерть ребенка в результате коллапса и кардиогенного шока.
Диагностика 21-гидроксилазной недостаточности основана на:
— анализе клинических проявлений;
— анализе электролитных показателей;
Неонатальная диагностика 21-гидроксилазной недостаточности проводится у новорожденных, имеющих бисексуальное строение наружных гениталий (с клиникой или без клиники потери соли) и у мальчиков с клиническими проявлениями синдрома потери соли. Ребенок, рожденный с бисексуальным строением наружных гениталий, должен быть немедленно осмотрен педиатром-эндокринологом и педиатром-урологом, имеющими опыт диагностики и ведения больных с ВДКН. При первичном осмотре основной задачей является определить, пальпируются ли гонады в области расщепленной мошонки (больших половых губ) или по ходу пахового канала. Пальпируемые гонады расцениваются как тестикулы. Их наличие позволяет исключить дефицит 21-гидроксилазы. Дифференциальный диагноз в этом случае проводится между дисгенезией тестикул и различными формами ложного мужского гермафродитизма. Проводится ультразвуковое исследование органов малого таза. Наличие матки и пальпируемых гонад свидетельствует о дисгенезии тестикул (редко — об истинном гермафродитизме). Отсутствие матки при пальпируемых гонадах свидетельствует о ложном мужском гермафродитизме. Отсутствие пальпируемых гонад у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий значительно повышает вероятность 21-гидроксилазного дефицита. В этом случае необходимо немедленное гормональное обследование. Основным критерием гормональной диагностики 21-гидроксилазной недостаточности является повышение уровня 17-ОНР в сыворотке крови. Содержание 17-ОНР при классических формах заболевания в десятки и сотни раз превышает нормативные для возраста ребенка показатели. При сольтеряющей форме заболевания средний уровень 17ОНП в период новорожденности превышает 300 нмоль/л, у детей с вирильной формой уровень 17ОНР несколько ниже, но превышает 100 нмоль/л. У недоношенных детей, детей, перенесших тяжелую родовую травму, рожденных с низким весом при нормальных сроках гестации уровень 17ОНР может быть повышенным при отсутствии дефицита 21-гидроксилазы. В этих случаях рекомендуется кратное определение уровня 17ОНР (2-3-4 раза с интервалом 5-7 дней). Снижение уровня 17ОНР в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную недостаточность. Определение уровня 17-ОНР показано всем новорожденным детям, имеющим аномальное строение гениталий при отсутствии пальпируемых тестикул. Параллельно проводится кариотипирование. Выявление кариотипа 46XX у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий с 95% вероятностью свидетельствует о наличии 21-гидроксилазной недостаточности. Высокий уровень 17-ОНР окончательно подтверждает диагноз. Развитие сольтеряющего криза при дефиците 21-гидроксилазы редко наблюдается у новорожденных и детей первых 7 дней жизни.
До получения гормональных данных, подтверждающих или исключающих 21-гидроксилазную недостаточность, всем детям, имеющим аномальное строение гениталий, при отсутствии пальпируемых тестикул необходимо проводить мониторинг уровня электролитов в крови.
Нарастание уровня K и снижение уровня Na, сопровождающиеся клиническими проявлениями сольтеряющего синдрома у ребенка с бисексуальным строением гениталий, следует рассматривать как проявление дефицита 21-гидроксилазы и немедленно назначать терапию, не дожидаясь результатов гормонального анализа.
Наличие 21-гидроксилазного дефицита у новорожденных мальчиков возможно заподозрить лишь при наличии сольтеряющего синдрома. При появлении таких симптомов, как плохая прибавка в весе, обильные срыгивания, жидкий стул, нарастающая дегидратация, необходимо немедленное определение электролитов крови.
При выявлении гиперкалиемии, гипонатриемии и нарастающей дегидратации всем новорожденным мальчикам необходимо проводить определение 17-ОНР.
Простая вирильная форма заболевания у мальчиков в первый год жизни практически не диагностируется. Наличие заболевания может быть заподозрено на основании симптомов преждевременного полового оволосения, опережения линейного роста и темпов костного созревания. Эти симптомы обычно выявляются к 3-5 годам. К моменту постановки диагноза у мальчиков имеется уже значительное опережение костного возраста, что определяет плохой ростовой прогноз у этих пациентов. Критерием диагностики является повышенный уровень 17ОНП. Всем детям с диагностированным на основании клинических и гормональных данных дефицитом 21-гидроксилазы необходимо проведение молекулярно-генетического анализа гена CYP21. У 90% пациентов встречается одна из 12 наиболее частых мутаций в гене CYP21, поэтому эффективным, быстрым и экономичным методом молекулярного анализа является аллель-специфическая полимеразная реакция. Исследование мутаций в гене 21 позволит провести дифференциальный диагноз между дефицитом 21-гидроксилазы и 11″бета»-гидроксилазы — гипертонической формой врожденной дисфункции коры надпочечников, имеющей сходную клиническую картину и сопровождающейся умеренным повышением 17ОНП. Кроме того, наличие мутаций у ребенка и подтверждение гетерозиготного носительства мутантного гена у родителей позволит проводить пренатальную диагностику заболевания при последующих беременностях у матери.
Отправным моментом диагностики дефицита 21-гидроксилазы являются клинические проявления заболевания. В первые недели жизни ребенка заподозрить заболевание позволяет наличие вирилизации наружных гениталий у девочек и развитие синдрома потери соли у детей обоего пола. Вирильная форма заболевания у мальчиков диагностируется только к 4-5 годам жизни при появлении симптомов преждевременного полового развития. Костный возраст при этом уже значительно опережает хронологический. Подобный клинический подход к диагностике 21-гидроксилазного дефицита приводит к большому количеству ошибок. До 30% девочек с тяжелыми проявлениями вирилизации наружных гениталий ошибочно регистрируются в мужском поле. До 35% мальчиков с сольтеряющей формой заболевания погибают в первые недели жизни, т.к. заболевание остается нераспознанным. Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. В основе скрининга лежит определение уровня 17ОНП в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. Этот метод был предложен Pung с соавт. в 1977 г. К 1991 г. Программу неонатального скрининга внедрили 29 стран мира. Проведение этой программы позволило выявить реальную частоту 21-гидроксилазного дефицита и его форм в различных популяциях. Доказана высокая эффективность скрининга, позволяющего назначать глюко- и минералокортикоидную терапию детям с сольтеряющей формой заболевания до развития сольтеряющего криза. Скрининг является единственно возможным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков. Накоплен большой опыт, позволяющий выбрать оптимальные варианты техники проведения скрининга. Определены пороговые диагностически значимые уровни 17ОНП у недоношенных детей, рожденных на различных сроках гестации. В 2001 г. Рабочая группа Европейского общества педиатров-эндокринологов рекомендовала стандарты по процедуре проведения скрининга и по трактовке его результатов у доношенных и недоношенных детей, которые взяты нами за основу представленных далее рекомендаций.
Уровень 17ОНП определяется флюороиммунометрическим методом с помощью стандартного набора (Дельфия неонатал 17ОНП, Wallac, Финляндия).
В родильном доме образцы капиллярной крови из пятки берутся у доношенного новорожденного на 4-е сутки после рождения (у недоношенного — на 7-е сутки), наносятся на фильтровальную бумагу и отсылаются в специализированную лабораторию. Эта процедура выполняется одновременно для скрининга на врожденный гипотиреоз, галактоземию, муковисцидоз и фенилкетонурию по тем стандартам, которые рекомендованы и уже проводятся. Обязательным условием является тщательная пропитка кровью пятна на фильтровальной бумаге.
В сопроводительных документах, отсылаемых в лабораторию, помимо стандартной информации необходимо указать вес новорожденного, срок гестации при недоношенности, прием матерью и/или ребенком дексаметазона, выраженную билирубинемию (> 30 мг/дл), применение в/в трансфузии до взятия крови на пятно.
Лаборатория выполняет исследование уровня 17ОНП, проводит выборку положительных результатов и повторно тестирует сомнительные результаты. Для детей, рожденных на различных сроках гестации, используются отдельные нормативные стандарты уровня 17ОНП. Это обусловлено тем, что уровень 17ОНП у недоношенных и маловесных детей значительно выше, чем у детей, рожденных в срок и имеющих нормальный вес. Отсутствие нормативной шкалы значений 17ОНР может приводить к большому числу ложноположительных результатов. В лабораториях, осуществляющих скрининг, необходим постоянный контроль качества проведения гормонального исследования. К 9-10 дню жизни доношенного ребенка лабораторная обработка результатов должна быть закончена. Информация о всех положительных результатах должна быть немедленно направлена в поликлинику по месту жительства ребенка или в стационар, где он еще может находиться.
НЕДОНОШЕННЫЕ ДЕТИ (СРОК ГЕСТАЦИИ 33-36 НЕДЕЛЬ, ВЕС 150 нмоль/л. В этом случае следует направить информацию в стационар, где находится ребенок, и провести повторное взятие и тестирование образца крови на фильтровальной бумаге. При повышении уровня 17ОНП > 150 нмольЛл — информация в стационар о положительном результате. При снижении уровня 17ОНП — диагноз не подтвержден.
Помимо недоношенности ложноположительные результаты могут определяться у новорожденных детей с тяжелым общим соматическим состоянием, у детей на фоне в/в трансфузии, у детей с высокой билирубинемией (билирубин > 30 мг/дл). Ложноотрицательные результаты могут определяться у детей, матери которых (и/или сам ребенок) получали терапию дексаметазоном с целью профилактики и лечения легочной патологии новорожденных (недостаток сульфактана).
Эти сведения должны быть указаны в сопроводительной карте ребенка. Вопрос о проведении повторного теста решается индивидуально.
3-й этап — поликлиника или стационар по месту жительства.
В случае получения положительного результата ребенок немедленно вызывается для обследования эндокринологом или подготовленными специалистами-неонатологами в стационаре. В идеале инициация обследования ребенка должна быть начата не позднее 14 дня его жизни (для доношенного ребенка). Проводится взятие крови из вены для исследования K, Na, 17ОНП в сыворотке крови ребенка.
При наличии клинических симптомов заболевания: вирилизация наружных гениталий у девочки, повторная рвота, снижение веса, обезвоживание (сольтеряющий криз) у детей обоего пола — лечение назначается немедленно, не дожидаясь результатов взятых анализов.
При отсутствии клинических симптомов лечение не начинают до получения результатов анализа. В том случае, если полученный уровень 17ОНП в сыворотке крови будет соответствовать нормативным значениям (соответственно нормативам для данной лаборатории) и показатели электролитов будут не изменены, диагноз может быть снят. При получении повышенных результатов 17ОНП диагноз подтверждается, следует назначать лечение глюкокортикоидами (кортеф). В том случае, если одновременно выявляется повышение уровня K (снижение уровня Na), дополнительно назначают минералокортикоиды (кортинефф).
Учитывая значительный процент ложноположительных результатов, особенно у недоношенных детей, при отсутствии клинических симптомов следует дважды с интервалом 1-2 недели проводить определение 17ОНП в сыворотке крови, прежде чем начать лечение.
В сомнительных случаях следует направить ребенка в федеральный или региональный специализированный центр для исследования полного профиля стероидов в суточной моче, определения стероидов в ходе теста с препаратами АКТГ (желательно короткого действия).
Всем детям с диагностированным адреногенитальным синдромом необходимо проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций в гене CYP21 (в специализированные региональные или федеральные центры может быть направлен образец пятна на фильтровальной бумаге, пропитанный кровью ребенка).
Ожидаемая частота АГС, которая будет выявлена по результатам скрининга: 1:10000-1:15000 новорожденных.
Исходя из этого каждый регион может рассчитать предполагаемое число выявляемых случаев в год. Из опыта стран, проводящих скрининг, число детей, вызываемых для эндокринологического обследования, в 2 раза превышает реальное число больных детей. Наибольшее число ложноположительных результатов — у недоношенных детей.
В целом по РФ число новорожденных в год — 1,5 млн.
Ожидаемое число выявляемых больных — 100-150 в год.
Ожидаемое число детей, вызванных для обследования эндокринологом, — 200-300 в год, т.е. 100-150 детей в год будут иметь ложноположительные результаты, из них 80% — недоношенные дети.
Общей целью лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является:
— заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;
— снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;
— подавить избыточную секрецию АКТГ при минимально эффективных дозах глюкокортикоидов;
— оптимизировать рост больных;
— предотвратить вирилизацию гениталий;
— обеспечить нормальное половое созревание и фертильность.
Основным методом терапии 21-гидроксилазного дефицита является применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Однако эти синтетические аналоги кортизола оказывают негативное влияние на процессы роста, их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона (кортеф, Pharmacia). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20-25 мг/кв. м. Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг/кв. м. Препарат дается три раза в день в равных дозах. Более высокие дозы гидрокортизона приводят к стойкой задержке роста и другим кушингоидным проявлениям. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, следует применять пролонгированные глюкокортикоидные препараты, оказывающие более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг/кв. м в день (преднизолон — 2-4 мг/кв. м, дексаметазон — 0,25-0,35 мг/кв. м). Для максимального подавления секреции АКТГ 1/3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2/3 дозы — перед сном. Дексаметазон назначается однократно в вечерние часы. Кортизона ацетат может оказывать глюкокортикоидный эффект только при условии дополнительной метаболизации в организме, требующей активности фермента 11″бета»-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа, который осуществляет превращение кортизона в кортизол. Так как этот механизм может быть нарушен или иметь большую индивидуальную вариабельность, применение кортизона ацетата нежелательно.
Все дети с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы требуют дополнительного назначения минералокортикоидных препаратов. Показанием для назначения минералокортикоидной терапии являются:
— развитие клинических симптомов сольтеряющего криза;
— высокий уровень K+ в сыворотке крови при отсутствии клинических симптомов потери соли;
— высокий уровень рениновой активности плазмы крови при нормальном уровне K+ и отсутствии клинических симптомов потери соли.
Доза флюдроксикортизона (кортинеффа) составляет 0,05-0,3 мг/сутки. Такая терапия позволяет компенсировать недостаток минералокортикоидов, добиться более быстрого подавления избыточной секреции АКТГ при применении менее высоких доз глюкокортикоидов. Потребность в минералокортикоидах максимальна у детей первого года жизни и составляет 0,1-0,3 мг в сутки. Суточная доза назначается в три приема (в 7.00, 15.00, 23.00). Дополнительно вводят в рацион избыточное количество поваренной соли — до 2 г в сутки.
В дальнейшем необходимость продолжения терапии минералокортикоидами основывается на показателях рениновой активности плазмы крови. У старших детей доза минералокортикоидов снижается до 0,05-0,15 мг в сутки. Суточная доза назначается в два приема (в 8.00 и 18.00).
Контроль адекватности терапии 21-гидроксилазного дефицита основан на показателях физического развития и данных гормонального обследования. Дети первых двух лет жизни должны осматриваться педиатром-эндокринологом каждые три месяца. Дети старше двух лет обследуются каждые 6-12 месяцев. При осмотре тщательно фиксируются показатели веса и роста. Проводится исследование уровня 17ОНР, электролитов, рениновой активности плазмы крови. У старших детей ежегодно проводится исследование костного возраста, определяется уровень тестостерона. Адекватная терапия глюкокортикоидными препаратами обеспечивает нормальные темпы роста и костного созревания. Передозировка препаратов негативно влияет на рост ребенка: снижение скорости роста до 4 см в год и менее свидетельствует о хронической передозировке глюкокортикоидов. О передозировке может свидетельствовать быстрая прибавка в весе, повышение аппетита. В процессе терапии следует опасаться снижения уровня 17ОНР до минимальных нормативных показателей. Желательно поддерживать уровень 17ОНР в верхних пределах нормы, а у детей первых 3 лет жизни — несколько выше нормальных для возраста значений. Маркером адекватности терапии минералокортикоидами следует считать показатель рениновой активности плазмы: недостаточная доза приводит к повышению уровня ренина, избыточная — к подавлению рениновой активности.
Врожденный гипотиреоз (ВГ) — одно из наиболее часто встречающихся врожденных заболеваний щитовидной железы у детей. Частота врожденного гипотиреоза колеблется от 1 случая на 4000-5000 новорожденных в Европе и Северной Америке до 1 на 6000-7000 новорожденных в Японии. У лиц негроидной расы заболевание встречается достаточно редко (примерно 1:30000), а среди латиноамериканцев, напротив, часто (1:2000). У девочек заболевание встречается в 2-2,5 раза чаще, чем у мальчиков.
Врожденный гипотиреоз — достаточно гетерогенная по этиологии группа заболеваний, обусловленных морфофункциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной железы или их анатомическим повреждением во внутриутробном периоде.
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. Система гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа работает по принципу обратной связи. Этот механизм заключается в изменении чувствительности клеток аденогипофиза к стимулирующему действию тиреотропин-рилизинг-гормона в зависимости от уровня циркулирующих в крови тиреоидных гормонов, рисунок 1 (не приводится).
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система плода развивается независимо от материнского влияния. Гипофиз в виде самостоятельного образования выявляется уже на 4-5 неделе беременности, дифференцировка его клеточного состава заканчивается к 20-й неделе эмбриональной жизни. К 14-16 неделям внутриутробного развития щитовидная железа плода способна накапливать йод и синтезировать йодтиронины. К этому времени гипофиз плода способен секретировать некоторое количество тиреотропного гормона.
ТТГ синтезируется базофильными клетками передней доли гипофиза. Тиреотрофы составляют 3-5% клеток этой доли. ТТГ представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 25000 дальтон и состоит из «альфа»- и «бета»-субъединиц. ТТГ биологически активен за счет P-субъединицы. Период его полураспада составляет 40-60 мин. Для ТТГ характерен суточный ритм секреции. Уровень ТТГ плода постепенно возрастает с увеличением срока гестации и к моменту родов составляет около 10 мЕд/л. Циркадный ритм секреции ТТГ появляется спустя 1-1,5 мес. после рождения и сохраняется на протяжении всей жизни. При рождении и в первые минуты жизни у новорожденного имеет место значительный выброс ТТГ, пик достигает 70 мЕд/л к 30-й мин. после рождения (у доношенных новорожденных). Затем постепенно наблюдается снижение уровня ТТГ, достигая к концу 2-3-го дня 10 мЕд/л. Острое повышение уровня ТТГ влечет за собой значительное возрастание уровней тироксина и трийодтиронина в течение первых часов жизни ребенка. Трийодтиронин в значительной степени образуется на периферии благодаря процессам конверсии.
Содержание тироксина в крови плода увеличивается начиная с середины беременности к моменту родов. Уровень трийодтиронина у плода до 20-й недели беременности относительно невысок, а затем значительно возрастает, достигая 60 нг/дл к концу беременности. Через плаценту проходит приблизительно треть материнского тироксина, который влияет на развитие плода, особенно его мозга. Преимущественно это влияние осуществляется в первые недели беременности до того момента, когда начинается синтез собственных тиреоидных гормонов.
Плод, развивающийся в организме матери с гипофункцией щитовидной железы, имеет повышенный риск развития патологии центральной нервной системы, и наоборот, «гипотиреоидный» плод частично предохраняется материнским тироксином в процессе беременности.
В последние годы в связи с развитием методов молекулярно-генетического анализа во многом изменились взгляды на этиологию врожденного гипотиреоза.
В подавляющем большинстве случаев (85-90%) имеет место первичный врожденный гипотиреоз. Среди случаев первичного гипотиреоза приблизительно 85% являются спорадическими, 15% — наследственными.
Большинство спорадических случаев обусловлено дисгенезией щитовидной железы, причем случаи эктопии щитовидной железы встречаются гораздо чаще, чем полное ее отсутствие (агенезия) или гипоплазия щитовидной железы. По данным разных авторов, в 22-42% встречается агенезия щитовидной железы, в 35-42% — ткань щитовидной железы эктопирована, в 24-36% имеет место гипоплазия щитовидной железы. На рисунке 2 (не приводится) представлено место типичного расположения щитовидной железы и места возможной ее дистопии.
Описаны мутации в генах тиреоидной пероксидазы (TPO) и тиреоглобулина. Отсутствие активности тиреоидной пероксидазы ведет к снижению захвата йодида тиреоцитами, нарушению процессов органификации йодидов, что приводит к снижению синтеза тиреоидных гормонов. Дефекты транспорта йодида при врожденном гипотиреозе могут быть связаны с дефектами NIS (натрий-йодный симпортер) молекулы. Особая, редкая форма гипотиреоза связана с резистентностью тканей к тиреоидным гормонам, описано наследование этого признака как по аутосомно-рецессивному, так и аутосомно-доминантному типу. Неонатальный скрининг при этой форме заболевания невозможен, так как уровень ТТГ и тиреоидных гормонов не снижен. В основе заболевания, как правило, лежит дефект рецептора к тиреоидным гормонам. Гораздо реже (5-10% случаев) встречается вторичный врожденный гипотиреоз, проявляющийся изолированным дефицитом синтеза ТТГ или гипопитуитаризмом. В ряде случаев причиной вторичного гипотиреоза является дефект Pit-1 гена (гипофизарный транскрипционный фактор-1), мутации в котором вызывают комбинированный дефицит гормона роста, пролактина и тиреотропного гормона. Изучается роль дефекта Prop-1 гена — транскрипционного фактора, вызывающего дефицит не только ТТГ, СТГ и пролактина, но и гонадотропинов. Врожденный изолированный дефицит ТТГ — это очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого являются мутации гена TSH»бета». В таблице 1 суммированы данные об известных на сегодняшний день мутациях, приводящих к возникновению врожденного гипотиреоза.
АР — аутосомно-рецессивный тип наследования;
АД — аутосомно-доминантный тип наследования.
В основе любой формы врожденного гипотиреоза лежит полная или частичная недостаточность тиреоидных гормонов. Гипотироксинемия приводит к развитию дисметаболических нарушений, снижению скорости протекания окислительных процессов, активности ферментативных систем, повышению трансмембранной клеточной проницаемости, накоплению в тканях недоокисленных продуктов обмена. Дефицит тиреоидных гормонов грубо нарушает процессы роста, дифференцировки всех тканей и систем организма. Больше других от недостатка тиреоидных гормонов у ребенка страдает центральная нервная система. Низкий уровень тиреоидных гормонов, особенно в первые месяцы жизни, приводит к задержке процессов миелинизации нервных волокон, снижает накопление липидов, гликопротеидов в нервной ткани, что в конечном итоге вызывает морфофункциональные нарушения в мембранах нейронов, проводящих путях мозга. Необратимость повреждения центральной нервной системы при нелеченом врожденном гипотиреозе связана, вероятно, с особенностями развития мозга новорожденного ребенка. Самый быстрый рост развивающегося мозга происходит в первые 6 месяцев жизни, на протяжении 2-3-го года жизни скорость его роста замедляется. Именно в период быстрого роста и активного нейрогенеза мозг оказывается особенно чувствителен к неблагоприятным воздействиям, в том числе и к недостатку тироксина. Поэтому тиреоидная недостаточность в критический период максимального роста мозга задерживает его созревание, обусловливая необратимую психическую отсталость.
Особой формой гипотиреоза является транзиторный гипотиреоз новорожденных. Эта форма заболевания чаще всего имеет место в регионах, эндемичных по недостатку йода. К развитию транзиторного гипотиреоза у новорожденного может приводить использование матерью во время беременности тиреостатических (и других) препаратов, приводящих к нарушению синтеза тиреоидных гормонов щитовидной железой плода. Транзиторный гипотиреоз может возникнуть и в результате незрелости системы органификации йода, особенно у недоношенных, незрелых новорожденных. Описана трансплацентарная передача материнских блокирующих антител к рецептору ТТГ. Приводим наиболее распространенную классификацию причин врожденного гипотиреоза и частоту встречаемости различных форм, таблица 2.
До начала эры скрининга на врожденный гипотиреоз, широкого внедрения в клиническую практику радиоиммунологических методов определения гормонов в сыворотке крови диагноз ВГ ставился на основании клинико-анамнестических данных, что приводило к достаточно позднему началу заместительной терапии. Типичная клиническая картина врожденного гипотиреоза у новорожденных, детей первого месяца жизни, когда крайне важно поставить диагноз, наблюдается всего в 10-15% случаев. Наиболее типичными признаками заболевания в ранний постнатальный период являются: переношенная беременность (более 40 недель), большая масса тела при рождении (более 3500 г), отечное лицо, губы, веки, полуоткрытый рот с широким, «распластанным» языком, локализованные отеки в виде плотных «подушечек» в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей, стоп; признаки незрелости при доношенной по сроку беременности: низкий, грубый голос при плаче, крике; позднее отхождение мекония; позднее отхождение пупочного канатика, плохая эпителизация пупочной ранки; затянувшаяся желтуха. В дальнейшем на 3-4-м месяце жизни, если не начато лечение, появляются другие клинические симптомы заболевания: сниженный аппетит, затруднения при глотании, плохая прибавка в массе тела; метеоризм, запоры; сухость, бледность, шелушение кожных покровов; гипотермия (холодные кисти, стопы); сухие, тусклые волосы, мышечная гипотония. В более поздние сроки, после 5-6-го месяца жизни на первый план выступает нарастающая задержка психомоторного, физического развития ребенка, позднее прорезывание зубов. Пропорции тела у детей с гипотиреозом приближаются к хондродистрофическим, отстает развитие лицевого скелета (широкая запавшая переносица, гипертелоризм, позднее закрытие родничков). Запаздывает прорезывание, а позднее и смена зубов. Обращает на себя внимание кардиомегалия, глухость сердечных тонов, снижение АД, уменьшение пульсового давления, брадикардия (у детей первых месяцев частота пульса может быть нормальной). У детей с врожденным гипотиреозом низкий, грубый голос, часто встречается цианоз носогубного треугольника, стридорозное дыхание. В качестве дополнительных методов обследования (у детей более старшего возраста) могут быть использованы рентгенологическое исследование кистей (отмечается задержка появления ядер окостенения, их асимметрия, нарушение последовательности появления, патогномоничным признаком является эпифизарный дисгенез), общий анализ крови (анемия), биохимический анализ крови (гиперхолестеринемия), ЭКГ (снижение вольтажа, замедление проводимости, удлинение систолы, синусовая брадикардия). Учитывая достаточно частую встречаемость гипотиреоза, незначительную выраженность клинических проявлений заболевания в первые дни, недели жизни, серьезные последствия поздней диагностики заболевания, с середины 70-х годов во многих развитых странах мира внедрены государственные системы неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз. Скрининг позволяет поставить диагноз в первые дни жизни ребенка, до появления развернутой клинической картины заболевания и избежать, таким образом, тяжелых последствий болезни, основными из которых являются задержка умственного, физического развития ребенка. Экономически стоимость скрининга и стоимость лечения ребенка-инвалида в поздно диагностируемых случаях соотносится как 1:4.
На сегодняшний день неонатальный скрининг на ВГ — рутинное и эффективное обследование с целью ранней диагностики врожденного гипотиреоза во многих странах мира.
Начало скрининга на врожденный гипотиреоз в Российской Федерации пришлось на 1992-1993 годы. Основным нормативным документом, регламентирующим проведение скрининга новорожденных, является приказ МЗ РФ N 316 от 30.12.1993. Скрининг на врожденный гипотиреоз в РФ проводится за счет средств Федерального бюджета и, несмотря на наличие ряда проблем как экономического, так и организационного характера, имеется положительная динамика как в проценте охвата новорожденных на ВГ, так и в увеличении количества территорий, вовлеченных в процесс скрининга. В последние годы количество случаев ранней диагностики врожденного гипотиреоза значительно увеличилось, следовательно, увеличилось количество детей с началом лечения в первый месяц жизни. Необходимо отметить, что в тех регионах, где совместная работа генетиков и эндокринологов четко отлажена, результат от проведения скрининга на ВГ значительно выше.
На рисунке 3 (не приводится) представлены данные о количестве выявленных случаев заболевания и процент охвата новорожденных скринингом на ВГ в 1997-2003 годах. За анализируемый период было обследовано свыше 7 миллионов 775 тысяч новорожденных и выявлено 2174 ребенка с врожденным гипотиреозом. Таким образом, частота врожденного гипотиреоза в РФ составляет 1:3576 (по данным скрининга 1997-2003 гг.). На рисунке 4 (не приводится) представлена карта Российской Федерации и распространенность врожденного гипотиреоза по семи федеральным округам РФ.
Рисунок 3. Количество выявленных случаев врожденного гипотиреоза и процент охвата новорожденных скринингом на врожденный гипотиреоз в Российской Федерации 1994-2003 гг.
Рисунок 4. Распространенность врожденного гипотиреоза в Российской Федерации (по данным неонатального скрининга 1997-2003 гг.)
Основная цель скрининга на врожденный гипотиреоз — как можно раньше выявить всех новорожденных детей с повышенным уровнем ТТГ в крови. Отобранная группа детей с аномально высоким уровнем ТТГ требует в дальнейшем углубленного обследования с целью своевременной диагностики заболевания.
Обследование и дальнейшее наблюдение детей осуществляются в три этапа:
II этап — медико-генетическая лаборатория;
III этап — детская поликлиника.
У всех новорожденных на 4-5-й день жизни (у недоношенных детей — на 7-14 день жизни) берется кровь (чаще из пятки), рисунок 5 (не приводится), и в виде капель (6-8 капель) наносится на специальную пористую фильтровальную бумагу, рисунок 6 (не приводится). Все полученные и высушенные образцы крови отсылаются в специализированную лабораторию, где проводится определение уровня ТТГ.
II этап — медико-генетическая лаборатория.
В лаборатории проводится определение уровня ТТГ в сухих пятнах крови. Концентрация ТТГ зависит от метода определения. Пороговый уровень ТТГ подвержен колебаниям и устанавливается отдельно для каждой лаборатории в зависимости от выбранного метода определения. Например, для иммунодиагностической системы DELFIA (dissociation enhanced lanthanide fluorescence immunoassay) фирма-производитель рекомендует следующие нормативы уровней ТТГ, табл. 3. Все образцы с уровнем ТТГ (определенные в сухом пятне крови, взятой на 4-5 день жизни) до 20 мЕд/л — это вариант нормы.
Все образцы с концентрацией ТТГ выше 20 мЕд/л (пороговый уровень) должны быть проверены в медико-генетической лаборатории повторно, концентрация ТТГ выше 50 мЕд/л позволяет заподозрить гипотиреоз, а уровни ТТГ выше 100 мЕд/л с высокой степенью вероятности указывают на наличие заболевания. При повторном получении уровня ТТГ свыше 20 мЕд/л (в сухих пятнах крови) следует срочно сообщить об этом в поликлинику по месту жительства ребенка. В ряде стран практикуется достаточно ранняя выписка новорожденных домой, в связи с чем взятие крови проводится в 1-3-и сутки. По мере накопления данных критерии оценки порогового уровня ТТГ пересматриваются с учетом времени взятия образцов. Например, в Великобритании патологическими считаются уровни ТТГ, превышающие 30, 25 и 20 мЕд/л, если они обнаружены у новорожденных соответственно в первые 24, между 24-96 часами и позднее 96 часов после родов. Каждая национальная программа скрининга устанавливает свои пороговые уровни ТТГ в зависимости от используемой методики, собственного опыта, целей. И хотя в большинстве случаев первичного гипотиреоза концентрации ТТГ намного превышают обычный порог, в ряде случаев имеет место и умеренное его повышение.
III этап — детская поликлиника.
На этом этапе кроме окончательной верификации диагноза проводится динамическое наблюдение за детьми с врожденным гипотиреозом, выявленным по результатам неонатального скрининга, проводятся контрольные исследования концентрации гормонов в сыворотке крови. Повторное определение концентрации ТТГ после сообщения из медико-генетической консультации (в случаях его первоначальной концентрации более 20 мЕд/л) проводится по следующей схеме: если концентрация ТТГ составляет от 20 до 50 мЕд/л:
Если концентрация ТТГ по данным скринингового обследования превышает 100 мЕд/л, вероятность врожденного гипотиреоза очень велика и следует, не дожидаясь результатов повторных анализов, сразу же начинать лечение, в остальном действуя как и в случаях, когда ТТГ находится в пределах 50-100 мЕд/л.
Контрольные заборы крови проводятся через 2 недели и 1,5 месяца после начала заместительной терапии. Необходимо иметь в виду возможную передозировку Л-тироксина, которая подбирается индивидуально, с учетом клинических и лабораторных данных.
Рисунок 7. Аплация щитовидной железы (в типичном месте на шее ткань щитовидной железы не визуализируется)
При отсутствии визуализации щитовидной железы при проведении радиоизотопного сканирования диагноз не вызывает сомнений. Этот метод исследования (в отличие от УЗИ) позволяет выявить дистопически расположенную ткань щитовидной железы. Установлено, что рудиментарная ткань щитовидной железы при ее дистопии способна достаточно длительно продуцировать тиреоидные гормоны, ее функциональная активность значительно снижается после 10-летнего возраста. В литературе описаны различные варианты дистопии щитовидной железы в корне языка или по ходу тиреоглоссального протока, при этом может наблюдаться различная степень тяжести ВГ — от легких до очень тяжелых случаев заболевания. В диагностических целях высокоинформативным методом является определение тиреоглобулина в сыворотке крови как маркера наличия ткани щитовидной железы.
Сразу же после установления диагноза, а также в сомнительных случаях должна быть начата заместительная терапия тиреоидными препаратами. Лечение в большинстве стран начинают не позднее первого месяца жизни, в среднем на второй неделе, например, в Германии лечение начинают на 8-9-й день жизни, в Великобритании — на 11-15-й день. Препаратом для лечения врожденного гипотиреоза является Л-Тироксин. В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке представлены различные препараты тироксина: L-Тироксин Берлин Хеми, Эутирокс (Никомед), Л-Тироксин-Фармак (Фармак, Украина), Л-Тироксин-Акри (Акрихин, Россия).
Всю суточную дозу необходимо давать утром за 30 мин. до завтрака с небольшим количеством жидкости. Маленьким детям препарат допустимо давать во время утреннего кормления в растолченном виде.
Начальная дозировка Л-Тироксина составляет 12,5-25-50 мкг в сутки, или 10-15 мкг/кг в сутки. Кроме того, потребность ребенка в тиреоидных гормонах коррелирует с поверхностью тела. Новорожденным рекомендуется назначать Л-Тироксин в дозе 150-200 мкг/м поверхности тела, а детям старше года 100-150 мкг/кв. м.
Ориентировочные дозы Л-Тироксина для лечения врожденного гипотиреоза у детей указаны в таб. 4. В случаях тяжелых форм гипотиреоза лечение следует начинать с минимальных доз, не более 25 мкг в сутки, увеличивая дозу каждые 7-10 дней, доводя ее до оптимальной.
Во многих странах, где имеется многолетний опыт наблюдения за детьми с врожденным гипотиреозом, разработаны специальные схемы наблюдения. Приводим такую схему, разработанную в Великобритании, с учетом рекомендаций Американской педиатрической академии.
В комплекс лечебных мероприятий при врожденном гипотиреозе следует включать симптоматическую терапию (антианемическая, антирахитическая, витаминотерапия), ЛФК, массаж, по показаниям — ноотропные препараты. Не вызывает сомнения факт, что чем раньше начата заместительная терапия, тем благоприятнее прогноз, хотя в ряде случаев желаемого эффекта достичь не удается, даже при достаточно рано начатом лечении. В связи с этим в настоящее время ведутся разработки с целью пренатальной диагностики ВГ (определение уровня ТТГ в амниотической жидкости, уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери).
Прогноз врожденного гипотиреоза в отношении нейропсихического развития зависит от множества факторов. Большинство исследователей считают, что определяющим фактором являются сроки начала заместительной терапии. Хотя ряд авторов указывают, что даже при раннем начале лечения те или иные нарушения интеллекта все же сохраняются. Очень важным фактором является адекватность лечения на первом году жизни. Худшие результаты были получены у детей, плохо леченных в течение первого года жизни, вне зависимости от тяжести исходного гипотиреоза. Анализ нескольких международных исследований позволяет заключить, что отсутствуют различия в исходе тяжелого и умеренного гипотиреоза в случае рано начатого лечения и адекватных дозах Л-Тироксина.
Таким образом, за немногим исключением все дети с врожденным гипотиреозом при раннем и адекватном лечении имеют возможность достичь оптимального интеллектуального развития.
Скрининг предполагает массовое обследование новорожденных. В связи с большим количеством исследуемого материала возможен ряд ошибок на различных этапах обследования.
Во-первых, очень важны сроки забора крови. Кровь должна быть взята на 4-5-й день после рождения (не раньше!) путем чрескожной пункции (чаще из пятки, реже из пальца, мочки уха). В связи с тем что в настоящее время практикуется достаточно ранняя выписка новорожденных из роддома, возможен вариант более раннего взятия крови (на 1-2-й день жизни ребенка). В случаях взятия крови на 1-2-й день жизни ребенка возможны ложноположительные варианты ответов, так как в норме в первые дни жизни уровень ТТГ достаточно высок (более 20 мЕд/л).
У недоношенных детей забор крови следует проводить не раньше 7-го дня с момента рождения, так как у этих детей достаточно высок процент транзиторного гипотиреоза в первые дни жизни. На рис. 8 представлена дифференциальная диагностика врожденного и транзиторного гипотиреоза.
Второй группой ошибок, которые могут привести к неправильной трактовке результатов, являются «человеческие» ошибки. Это в первую очередь технические ошибки — неправильный забор крови, ошибки при измерении результатов.
Третья группа ошибок связана с просчетами в информировании, игнорировании полученных данных. Возможны ошибки на этапе сообщения из лаборатории в поликлинику, нельзя исключить игнорирование результатов в поликлинике либо в дальнейшем родителями.
В таблице 5 приведены ошибки различных скрининг-методов.
В заключение следует заметить, что возможны варианты гипотиреоза с более поздним подъемом уровня ТТГ уже после взятия крови по скрининг-программе. Кроме того, нельзя забывать о редких вариантах врожденного гипотиреоза, при которых уровень ТТГ в крови нормальный (вторичный гипотиреоз, гипотиреоз, связанный с резистентностью тканей к тиреоидным гормонам). Учет всех этих факторов, исключение возможных ошибок позволят максимально оптимизировать программу по выявлению новорожденных с врожденным гипотиреозом.
источник