Диспансеризация при адреногенитальном синдроме

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) обусловлена гиперфункцией коры надпочечников — высокой секрецией андрогенов и недостаточной секрецией глюкокортикоидов.

Этиология и патогенез. ВДКН — генетическое заболевание, связанное с недостаточностью ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов и (или) минералокортикоидов. Недостаток глюкокортикоидов приводит к повышенному выделению АКТГ, который стимулирует кору надпочечников, секретирующую при этом заболевании в основном андрогены. В зависимости от типа генетического дефекта ферментной системы выделяют несколько форм ВДКН; наиболее часто встречаются:

1) вирильная форма, симптомы которой зависят от действия андрогенов, без заметных проявлений недостаточности глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Возникает обычно при умеренном дефиците фермента 21-гидроксилазы;

2) сольтеряющая форма (синдром Дебре-Фибигера), связанная с более глубоким дефицитом фермента 21-гидроксилазы, сопровождающимся нарушением образования не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов;

3) гипертоническая форма, возникающая при дефиците фермента 11 β-гидроксилазы.

Клиническая картинавирильной формы ВДКН складывается из врожденной вирилизации наружных гениталий у девочек (пенисообразный клитор, урогенитальный синус, мошонкообразные большие половые губы) и преждевременного физического развития у больных обоего пола. Степень вирилизации варьирует в широких пределах.

Несмотря на маскулинизацию наружных половых органов у лиц женского пола андрогены надпочечников на дифференцировку внутренних половых органов не влияют, так как их маскулинизация возможна только в присутствии яичек, выделяющих особую «антимюллерову» субстанцию. Поэтому развитие матки и яичников происходит нормально. При рождении у всех девочек отмечается неправильное строение наружных половых органов. Резкие степени вирилизации, определяемые возникновением заболевания на ранних стадиях внутриутробного развития, приводят к рождению девочек с наружными половыми органами, по строению близкими к мужским; в таких случаях ребенку ошибочно присваивают мужской гражданский пол, с учетом которого он в дальнейшем и воспитывается. Вследствие анаболического действия андрогенов в первые годы жизни больные быстро растут, обгоняя сверстников, но затем происходит раннее (иногда к 12-14 годам) закрытие эпифизарных зон роста костей, и больные остаются низкорослыми, непропорционально сложенными (ТИ выше 2,00), с широким плечевым поясом, узким тазом и хорошо развитой мускулатурой. У этих больных рано появляется оволосение как вторичный половой признак.

У девочек молочные железы не развиваются, матка резко отстает в размерах от возрастной нормы, менструации не наступают. В то же время усиливается вирилизация наружных половых органов, голос становится низким, половое оволосение происходит по мужскому типу.

Больные мужского пола развиваются по изосексуальному типу. У них в детском возрасте отмечается гипертрофия полового члена, но яички у некоторых больных бывают гипоплазированы и по величине отстают от возрастной нормы. В пубертатном и постпубертатном возрасте в яичках у некоторых больных возникают опухолевидные образования. При гистологическом исследовании этих опухолей в одних случаях выявляются лейдигомы, в других — образование эктопированной ткани коры надпочечников. Однако дифференциальный диагноз между эктопированными клетками коры надпочечников и опухолями, состоящими из клеток Лейдига, затруднителен. Некоторые мужчины при этом заболевании страдают бесплодием. При исследовании эякулята у них обнаруживается азооспермия.

Сольтеряющая форма ВДКН чаще всего наблюдается у детей. Кроме признаков, характерных для неосложненной вирильной формы, у таких больных наблюдаются симптомы недостаточности коры надпочечинков, нарушение электролитного обмена (гипонатриемия и гиперкалиемия), плохой аппетит, отсутствие нарастания массы тела, рвота, дегидратация, артериальная гипотензия. С возрастом при правильном лечении эти явления проходят. Без лечения больные погибают в раннем детстве.

Гипертоническая форма ВДКН (возникающая на фоне преждевременного полового и физического развития), отличается стойким повышением артериального давления, наличием объективных признаков, характерных для гипертонической болезни (расширение границ сердца, изменение сосудов глазного дна, содержание белка в моче и др.).

Диагностика. При рождении ребеака с интерсексуальным строением наружных половых органов и невозможности пальпаторного определения яичек во избежание ошибок в диагностике пола при ВДКН у девочек обязательно исследование полового хроматина и уровня 17-КС и 17-ОКС в моче. При ВДКН экскреция 17-КС с мочой может превышать норму в 5-10 раз, а иногда и больше; уровень 17-оксипрогестерона в крови также повышен.

Наиболее эффективна для дифференциации ВДКН от андрогенпродуцирующих опухолей проба с дексаметазоном: взрослым дают внутрь по 2 мг дексаметазона через каждые 6 ч после еды в течение 48 ч (32 таблетки по 0,5 мг). Перед пробой и в последний день пробы определяют содержание 17-КС в суточной моче. У больных с ВДКН экскреция 17-КС с мочой на фоне пробы резко уменьшается; проба считается положительной, если экскреция 17-КС снижается более чем на 50%. При опухолях (андростерома, арренобластома) уровень 17-КС обычно не снижается или уменьшается незначительно.

Рентгенография кистей выявляет значительное опережение так называемого костного возраста относительно паспортного. При рентгеноскопии грудной клетки почти у всех больных обнаруживают преждевременное обызвествление реберных хрящей и наклонность к уплотнению структуры костной ткани, а в ряде случаев — отложение кальция в сухожилиях мышц, ушных раковинах. Ретропневмоперитонеум и инфузионная урография позволяют установить степень гиперплазии надпочечников или наличие опухоли. У длительно нелеченных больных можно обнаружить аденоматоз надпочечников, который иногда трудно отличить от опухоли (в этом случае прибегают к пробе с дексаметазоном). Проведение пневмопельвиографии у больных с генетическим женским полом помогает выявить наличие матки, определить размеры и форму придатков, что важно для диагностики пола и дифференциальной диагностики ВДКН от вирилизирующей опухоли яичников. С этой же целью могут применяться ультразвуковое исследование органов малого таза и компьютерная томография.

ВДКН у лиц женского пола следует дифференцировать от андрогенпродуцирующих опухолей (андростерома, арренобластома) и истинного гермафродитизма, при которых не бывает преждевременного полового и физического развития. Кроме того, при андрогенпродуцирующих опухолях проба с дексаметазоном не приводит к значительному снижению экскреции 17-КС с мочой, а при гермафродитизме экскреция 17-КС с мочой обычно в пределах нормы, иногда снижена. Супраренорентгенография, сканирование и компьютерная томография надпочечников, а также пневмопельвио-рентгенография и ультразвуковое исследование органов малого таза помогают выявить опухоль и позволяют судить о состоянии надпочечников и внутренних половых органов.

У лиц мужского пола ВДКН следует дифференцировать от опухолей яичек, при которых в анемнезе нет преждевременного полового и физического развития. Важным диагностическим показателем является проба с дексаметазоном.

ВДКН следует также дифференцировать от чрезвычайно редкого заболевания — идиопатической врожденной вирилизации наружных половых органов, являющейся обособленной клинической формой ложного гермафродитизма. Клиническая картина этого заболевания сходна с ВДКН, однако при данной патологии менархе наступает в срок, менструации регулярные, молочные железы развиты, экскреция 17-КС с мочой в пределах возрастной нормы, костный возраст не опережает паспортный.

Лечение. Основная задача лечения — устранение дефицита глюкокортикоидов и гиперпродукции кортикостероидов, обладающих вирилизирующим анаболическим действием.

При ВДКН рекомендуется заместительная терапия глюкокортикоидами. Она восстанавливает обратную связь системы гипофиз — кора надпочечников и таким образом тормозит усиленную секрецию АКТГ гипофизом, что в свою очередь ведет к угнетению секреции андрогенов корой надпочечников. В результате уменьшается образование промежуточных продуктов биосинтеза — 17-OKC и протестерона, а следовательно, биосинтез и секреция андрогенов. При длитильном применении глюкокортикоидов (преднизолон и др. уменьшается вирилизация организма. В результате снятия «андрогенного тормоза» с органов-мишеней у девочек и женщин наступает феминизация, под влиянием собственных овариальных гормонов развиваются молочные железы, восстанавливается менструальный цикл. Дополнительного введения половых гормонов обычно не требуется. У мальчиков происходит истинное половое развитие, появляется сперматогенез, иногда исчезают опухолевидные образования в яичках.

Для быстрого подавления адренокортикотропной активности и андрогенной гиперфункции коры надпочечников лечение больных рекомендуется начинать с больших доз дексаметазона, применяемых для проведения дифференциально-диагностических проб: дают по 4 таблетки (2 мг) препарата через каждые 6 ч в течение 48 ч с последующим снижением до 0,5-1 мг (1-2 таблетки). Затем больных обычно переводят на лечение преднизолоном. Если ВДКН не вызывает сомнений, то преднизолон назначают по 10 мг в сутки в течение 7-10 дней, затем еще раз определяют экскрецию 17-КС с мочой. В зависимости от полученных результатов дозу преднизолона увеличивают или уменьшают. В некоторых случаях необходима комбинация различных стероидных препаратов. Например, при появлении у больного признаков недостаточности коры надпочечников необходимо применение глюкокортикоидов, приближающихся по действию к природному гормону кортизолу Больному вводят дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА), а в пищу добавляют поваренную соль по вкусу, обычно 6-10 г в день. Такое же лечение назначается и при сольтеряющей форме заболевания.

Сравнительный анализ различных препаратов, применяемых для лечения ВДКН, показывает, что наиболее приемлемы дексаметазон и преднизолон. К тому же преднизолон обладает некоторым натрийзадерживающим эффектом, положительно сказывающимся при лечении больных с относительной минералокортикоидной недостаточностью. В некоторых случаях необходима комбинация препаратов. Так, если преднизолон в дозе 15 мг не снижает экскрецию 17-КС до нормальных показателей, то следует назначать другой препарат, более энергично подавляющий секрецию АКТГ, например дексаметазон по 0,25-0,5-1 мг в сутки, чаще в сочетании с 5-10 мг преднизолона. Дозировка препарата определяется следующими показателями: состоянием больного, его артериальным давлением, экскрецией 17-КС и 17-OKC с мочой.

Учитывая трудности подбора оптимальной дозы препарата, целесообразно лечение начинать в условиях стационара под контролем экскреции 17-КС и 17-ОКС с мочой. В дальнейшем лечение продолжают амбулаторно под постоянным диспансерным наблюдением.

Лечение больных ВДКН проводится непрерывно и пожизненно. Средние лечебные дозы преднизолона обычно 5-15 мг в сутки. При возникновений у больного интеркуррентных заболеваний дозу препарата увеличивают в зависимости от течения болезни, обычно на 5-10 мг. Осложнения и побочные действия при лечении глюкокортикоидами крайне редки, наблюдаются лишь в случаях превышения физиологических доз препарата и могут проявиться симптомокомплексом болезни Иценко-Кушинга (нарастание массы тела, появление ярких стрий на теле, артериальная гипертензия и др.). Избыточные дозы глюкокортикоидов могут привести также к остеопорозу, снижению иммунитета, образованию язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. При снижении доз препарата эти явления исчезают, однако дозы следует уменьшать постепенно, под контролем экскреции 17-КС с мочой. Отменять или прерывать лечение ни в коем случае нельзя.

Иногда больных с ВДКН лечат неправильно, назначая им большие дозы глюкокортикоидов, применяя прерывистое лечение, отменяя глюкокортикоиды при интеркуррентных заболеваниях (вместо повышения доз). Следует помнить, что лечение таких больных заместительное и пожизненное. Отмена препарата даже на короткое время вызывает рецидив заболевания, что проявляется возрастанием экскреции 17-КС с мочой. Кроме того, при длительном перерыве в лечении и у нелеченых больных возможно развитие аденоматоза или опухоли коры надпочечников, мелкокистозной дегенерации яичников у девочек и женщин, опухолевидных образований яичек у лиц мужского пола. В некоторых случаях при отсутствии лечения у больных в результате длительной гиперстимуляции АКТГ постепенно наступает истощение коры надпочечников с проявлением хронической недостаточности коры надпочечников.

При лечении гипертонической формы заболевания наряду с глюкокортикоидами применяют гипотензивные средства. Лечение таких больных только гипотензивными средствами неэффективно. При этой форме особенно опасно прерывистое лечение глюкокортикоидами, так как оно способствует осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, которые в свою очередь ведут к стойкой артериальной гипертензии.

В отличие от вирильной (неосложненной) формы заболевания при лечении больных с гипертонической формой ВДКН следует ориентироваться не только на данные экскреции 17-КС с мочой, которые иногда могут быть не очень высокими даже при значительном повышении артериального давления. Адекватность терапии определяется не только по клиническим данным, но и по результатам фракционного исследования экскреции 17-ОКС с мочой, особенно дезоксикортизола. В отличие от других форм результат лечения больных с гипертонической формой ВДКН зависит от своевременного начала лечения и выраженности артериальной гипертензии к началу лечения.

При сольтеряющей форме, в связи с тем что у больного бывают часто рвота и понос, лечение следует начинать с парентерального введения глюкокортикоидных препаратов. Таким больным в пищу добавляют 6-10 г соли в день. При выраженных нарушениях солевого обмена наряду с глюкокортикоидами назначают ДОКСА. В первые месяцы лечения этот препарат вводят по 5 мг в сутки (1 мл 0,5% масляного раствора внутримышечно). Исчезновение диспепсических явлений, нарастание массы тела, устранение дегидратации, нормализация электролитного баланса являются показателями положительного действия препаратов. В последующем можно перевести больного на лечение таблетками ДОКСА по 5 мг ежедневно или через день (под язык до полного всасывания).

Хирургическая коррекция наружных гениталий диктуется не только косметической необходимостью. Гетеросексуальное строение наружных половых органов иногда приводит к патологическому формированию личности и может стать причиной суицида. Кроме того, неправильное строение наружных гениталий препятствует нормальной половой жизни.

Прогноз. Лечение глюкокортикоидными препаратами в постпубертатном возрасте вызывает быструю феминизацию организма больных с женским генетическим и гонадным полом, развитие молочных желез, матки, влагалища, появление менструаций. Поэтому операцию пластической реконструкции наружных половых органов следует проводить не ранее чем через 1 год после начала медикаментозного лечения. Под влиянием лечения глюкокортикоидами значительно расширяется вход во влагалище, уменьшается напряжение клитора, что технически облегчает операцию. При необходимости смены пола прогрессирующая феминизация лучше всего убеждает больного в правильности доводов врача относительно перемены пола. Даже резкая степень вирилизации наружных половых органов — с пенисообразным клитором и наличием пениальной уретры — при условии компенсирующей терапии глюкокортикоидами никогда не вызывает необходимости образования искусственного влагалища, так как в процессе лечения оно развивается до обычных размеров.

Лечебная тактика при беременности. Правильное лечение, начатое даже в зрелом возрасте, делает возможным достижение нормального полового развития, наступление беременности и родов. При наблюдении за больными в период беременности необходимо учитывать, что они страдают глюкокортикоидной недостаточностью коры надпочечников. Наряду с этим даже небольшое повышение уровня андрогенов при недостаточной дозировке преднизолона препятствует нормальному течению беременности и нередко приводит к самопроизвольному ее прерыванию. При высоком уровне андрогенов в организме беременной вследствие недостаточной дозы преднизолона возможна внутриутробная вирилизация наружных гениталий плода женского пола. В связи с указанными особенностями лечение больных с ВДКН во время беременности должно проводиться под строгим контролем экскреции 17-КС, которая должна оставаться в пределах нормы. В последний месяц беременности или при угрожающем выкидыше больную следует поместить в родильный дом под постоянное наблюдение специалистов. При раннем окостенении скелета, как правило, формируется узкий газ, что обычно требует родоразрешения путем кесарева сечения.

Выбор пола у больных с ВДКН. Поскольку лечение глюкокортнкоидами быстро приводит к феминизации, развитию молочных желез, появлению менструаций и восстановлению детородной функции, при ВДКН у лиц с генетическим и гонадным женским полом единственно целесообразным является выбор женского гражданского пола.

Вопрос о перемене пола в случае его ошибочного определения следует решать в возможно более раннем возрасте больного, после всестороннего обследования в специализированном стационаре с участием сексопатолога, психиатра, уролога и гинеколога Кроме эндокринно-соматических факторов, необходимо учитывать возраст больного, прочность его психосексуальных и психосоциальных установок, особенности структуры личности При перемене пола необходимы настойчивая и целеустремленная психологическая под готовка и последующая адаптация.

Больные, сохранившие ошибочно присвоенный им мужской пол, обречены на бесплодие, часто полную невозможность половой жизни в связи с пороком развития «полового члена», постоянным применением андрогенов на фоне глюкокортикоидной терапии В ряде случаев приходится прибегать к удалению внутренних половых органов (матки с придатками), что нередко приводит к развитию тяжелого посткастрационного синдрома. Сохранение мужского пола больным с генетическим и гонадным женским полом следует считать врачебной ошибкой или следствием недостаточно серьезной психологической подготовки больного.

Диспансеризация больных с ВДКН. Для под держания полученного при всех формах ВДКН лечебного эффекта необходимо пожизненное применение глюкокортикоидов, что требует постоянного диспансерного наблюдения Диспансеризация больных проводится эндокринологом. Он обследует больных и организует осмотры гинекологом и урологом не реже 2 раз в год. Исследование экскреции 17-КС с мочой должно проводится не реже 2 раз в год.

источник

Об актуальных изменениях в КС узнаете, став участником программы, разработанной совместно с ЗАО «Сбербанк-АСТ». Слушателям, успешно освоившим программу выдаются удостоверения установленного образца.

Программа, разработана совместно с ЗАО «Сбербанк-АСТ». Слушателям, успешно освоившим программу, выдаются удостоверения установленного образца.

Обзор документа

Приказ Департамента здравоохранения г. Москвы от 12 апреля 2011 г. N 315 “О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания”

В целях проведения массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания, в соответствии с приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 22.03.2006 N 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» приказываю:

1. Начальникам управлений здравоохранения административных округов, главным врачам лечебно-профилактических учреждений городского подчинения:

1.1. Обеспечить качественное проведение массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания (галактоземию, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, фенилкетонурию), независимо от того, в каком лечебно-профилактическом учреждении они находятся (приложение 1).

1.2. Обеспечить забор крови у новорожденных детей в соответствии с инструкцией (приложение 2) и своевременную доставку образцов крови в лабораторию Московского городского центра неонатального скрининга на базе Детской психиатрической больницы N 6 (приложение 1).

2. Главному врачу ДПБ N 6 Е.Л. Усачевой:

2.1. Обеспечить организацию проведения исследований образцов крови новорожденных детей на наследственные заболевания (фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, галактоземию, адреногенитальный синдром, муковисцидоз) в лаборатории Московского городского центра неонатального скрининга на базе ДПБ N 6.

2.2. Организовать биохимический контроль качества лечения, амбулаторное лечение и диспансерное наблюдение больных с врожденными дефектами обмена (галактоземией и фенилкетонурией), медико-генетическое консультирование семей, имеющих больного ребенка.

2.3. Осуществлять контроль своевременности поиска и вызова больных группы риска для подтверждающей диагностики и лечения.

2.4. Обеспечить ежемесячную информацию Департамента здравоохранения о проведенных обследованиях на наследственные заболевания и о всех выявленных случаях.

2.5. Обеспечить направление детей с положительными анализами на гипотиреоз в эндокринологический диспансер.

2.6. Осуществлять контроль за своевременным проведением у больных молекулярно-генетической и клинико-биохимической верификации диагнозов новорожденных, выявленных по неонатальному скринингу.

3. Главному врачу ДГКБ N 13 им. Н.Ф. Филатова К.В. Константинову:

3.1. Обеспечить клинико-биохимическую верификацию диагноза выявленных по скринингу больных с муковисцидозом в ДГКБ N 13 им. Н.Ф. Филатова.

3.2. Организовать амбулаторное лечение и диспансерное наблюдение больных с муковисцидозом на базе ДГКБ N 13 им. Н.Ф. Филатова.

3.3. Осуществлять контроль за своевременным поиском и вызовом выявленных по скринингу больных с муковисцидозом для лечения.

4. Главному врачу эндокринологического диспансера М.Б. Анциферову:

4.1. Обеспечить клинико-биохимическую верификацию диагноза выявленных по скринингу больных с адреногенитальным синдромом.

4.2. Организовать амбулаторное лечение и диспансерное наблюдение выявленных по скринингу больных с адреногенитальным синдромом.

4.3. Осуществлять контроль за своевременным поиском и вызовом выявленных по скринингу больных с адреногенитальным синдромом для лечения.

5. Главному врачу Тушинской ДГБ О.Е. Куликовой:

5.1. Обеспечить экстренную стационарную помощь новорожденным детям с подозрением на наследственные заболевания (галактоземию, адреногенитальный синдром, муковисцидоз, гипотиреоз) в отделении патологии новорожденных и отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

5.2. Обеспечить госпитализацию и лечение детей с выявленными положительными анализами на наследственные заболевания (галактоземию, адреногенитальный синдром, муковисцидоз, гипотиреоз).

5.3. Обеспечить информирование Московского городского центра неонатального скрининга на базе ДПБ N 6 о выписке пролеченных больных.

5.4. Направлять пролеченных больных в Московский городской центр неонатального скрининга на базе ДПБ N 6 для медико-генетической консультации.

6. Главному врачу Станции скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С. Пучкова В.В. Фетисову учесть настоящий приказ в оперативной работе.

7. Приказ Департамента здравоохранения города Москвы от 07.06.2006 N 240 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» считать утратившим силу.

8. Контроль исполнения настоящего приказа возложить на заместителя руководителя Департамента здравоохранения А.А. Корсунского.

Приложение 1
к приказу Департамента
здравоохранения г. Москвы
от 12 апреля 2011 г. N 315

1. Настоящее Положение регулирует вопросы проведения массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания (адреногенитальный синдром, галактоземию, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз, фенилкетонурию) в целях их раннего выявления, своевременного лечения, профилактики инвалидности и развития тяжелых клинических последствий, а также снижения детской летальности от наследственных заболеваний.

2. Для проведения неонатального скрининга производится забор крови у доношенных новорожденных детей на 4-5 день жизни, у недоношенных детей на 7 день жизни, на фильтровальную бумагу, в том лечебно-профилактическом учреждении здравоохранения, где он на данный момент находится (акушерский или педиатрический стационар, при патронаже на дому в детской поликлинике), с соответствующей пометкой в обменной карте, выписке или амбулаторной карте о дате забора крови, в соответствии с «Инструкциями по забору крови при проведении массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания».

3. В случае отсутствия в документации новорожденного ребенка отметки о взятии крови, забор образцов крови должен производиться в те же сроки в стационаре, куда ребенок переведен по медицинским показаниям, либо на первом патронаже в детской поликлинике по месту жительства.

4. Первичное лабораторное исследование образцов крови новорожденных детей проводится в Московском городском центре неонатального скрининга (Детская психиатрическая больница N 6) в течение 4 суток после получения образца крови.

5. В случае выявления отклонений в анализах, координатор Московского городского центра неонатального скрининга (ДПБ N 6) в течение 24 часов осуществляет связь с руководителем лечебно-профилактического учреждения, в котором в данное время находится или состоит на учете ребенок (акушерский или педиатрический стационар, детская поликлиника).

6. Руководитель лечебно-профилактического учреждения, в котором в данное время находится или состоит на учете ребенок, обязан в течение 48 часов по получению вызова из Московского городского центра неонатального скрининга (ДПБ N 6), обеспечить повторный забор крови у ребенка и доставку образцов крови для подтверждающей диагностики в Центр.

7. В случае если у новорожденного ребенка с подозрением на адреногенитальный синдром (до или после получения результатов скрининга) отмечается рвота, потеря массы тела, ребенок немедленно (до проведения подтверждающей диагностики) госпитализируется или переводится в отделение патологии новорожденных Тушинской детской городской больницы (при закрытии данного отделения на профилактическую санитарно-гигиеническую обработку — в Морозовскую детскую городскую клиническую больницу).

8. В случае повышения в крови уровня 17-гидроксипрогестерона более чем в три раза выше порогового, далее при отсутствии клинических признаков, ребенок немедленно (до проведения подтверждающей диагностики) госпитализируется или переводится в отделение патологии новорожденных Тушинской ДГБ (при закрытии данного отделения на профилактическую санитарно-гигиеническую обработку ребенок госпитализируется в Морозовскую ДГКБ).

9. В случае если у новорожденного с подозрением на галактоземию (до или после получения результатов скрининга) имеются рвота, трудности с кормлением, судороги, жидкий стул, желтуха, он немедленно (до проведения подтверждающей диагностики) госпитализируется или переводится в отделение патологии новорожденных Тушинской ДГБ (при закрытии данного отделения на профилактическую санитарно-гигиеническую обработку ребенок госпитализируется в Морозовскую ДГКБ).

10. При получении в Московском городском центре неонатального скрининга (ДПБ N 6) положительного ретеста на галактоземию, ребенок направляется для проведения клинико-биохимической верификации в ГУ Медико-генетический научный центр РАМН.

11. После проведения клинико-биохимической верификации в ГУ Медико-генетическом научном центре РАМН, ребенок с галактоземией направляется в Московский центр неонатального скрининга (ДПБ N 6) для лечения под биохимическим контролем и диспансерного наблюдения.

12. При получении в Московском городском центре неонатального скрининга (ДПБ N 6) положительного ретеста на адреногенитальный синдром, ребенок направляется для проведения клинико-биохимической верификации диагноза, лечения и диспансерного наблюдения в эндокринологический диспансер.

13. При получении в Московском городском центре неонатального скрининга (ДПБ N 6) положительного ретеста на муковисцидоз, ребенок направляется для проведения клинико-биохимической верификации диагноза, лечения и диспансерного наблюдения в ДГКБ N 13 им. Н.Ф. Филатова.

14. Молекулярно-генетическое обследование семей, в которых выявлен ребенок с фенилкетонурией, галактоземией, врожденным гипотиреозом, адреногенитальным синдромом, муковисцидозом проводиться в Медико-генетическом Научном Центре РАМН.

15. Медико-генетическое консультирование семей, прошедших молекулярно-генетическое исследование, с последующим направлением на пренатальную диагностику проводиться в Московском городском центре неонатального скрининга (ДПБ N 6).

Приложение 2
к приказу Департамента
здравоохранения г. Москвы
от 12 апреля 2011 г. N 315

Инструкция
по забору образцов крови при проведении массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания

1. Кровь у новорожденного ребенка берется натощак через 3 часа после кормления на 4-5 день жизни у доношенного ребенка, и на 7 день у недоношенного ребенка, в том лечебно-профилактическом учреждении, где он в данный момент находится (акушерский или педиатрический стационар, при патронаже на дому в детской поликлинике), с соответствующей пометкой в обменной карте, выписке или амбулаторной карте: «кровь на скрининг взята!, дата»

2. В случае перевода ребенка из акушерского стационара в педиатрический стационар в выписке оставить пометку: «кровь на скрининг не взята!».

3. При выписке из акушерского стационара ранее 4 суток, мать новорожденного ребенка необходимо обеспечить заполненным бланком для взятия крови (без указания даты), а в обменной карте оставить пометку: «кровь на скрининг не взята!».

4. В случае наличия в обменной карте или в выписке пометки «кровь на скрининг не взята!», взятие крови проводится в установленные сроки в отделении больницы, куда он был переведен, либо в поликлинике ОБЯЗАТЕЛЬНО при первом патронаже с соответствующей пометкой.

5. Ответственность за своевременное взятие образца крови несет руководитель того лечебно-профилактического учреждения, где на 4-5-й или 7-й день жизни находится или состоит на учете новорожденный ребенок: главный врач акушерского или педиатрического стационара, главный врач детской поликлиники.

6. Забор образцов крови осуществляется на специальные фильтровальные бумажные тест-бланки, которые выдаются Московским городским центром неонатального скрининга (ДПБ N 6).

7. Перед забором крови пятку новорожденного ребенка необходимо обработать 70 градусным спиртом и затем промокнуть сухой стерильной салфеткой во избежание гемолиза.

8. Кровь берется обычным способом, стерильным скарификатором, 1-я капля крови снимается стерильным сухим тампоном. Мягкое надавливание на пятку новорожденного ребенка способствует накоплению второй капли крови, к которой перпендикулярно прикладывается тест-бланк, пропитываемый кровью полностью и насквозь. Вид пятен должен быть одинаковым с обеих сторон.

9. Размер насквозь пропитанного кружка крови должен быть не менее 14 мм. Таких кружков должно быть не менее 5.

10. Тест-бланк высушивается в горизонтальном положении на чистой обезжиренной поверхности не менее 2 часов без применения дополнительной тепловой обработки и попадания прямых солнечных лучей.

11. Бланк заполняется разборчиво, шариковой ручкой (черного или синего цвета), не затрагивая пятен крови. Обязательно необходимо указать:

— наименование лечебно-профилактического учреждения здравоохранения в котором произведен забор крови у новорожденного ребенка;

— фамилия, имя, отчество матери ребенка;

— адрес фактического проживания и телефон;

— ребенок, доношенный/недоношенный, срок гестации;

12. Тщательно пропитанные и просушенные анализы сдаются главным (старшим) медицинским сестрам, ответственным за обследование, упаковываются герметично в специальную полиэтиленовую (непромокаемую) упаковку, затем в конверт и отправляются либо «ЭКСПРЕСС»-почтой, либо нарочным ежедневно! в Московский центр неонатального скрининга по адресу: 117334, г. Москва, .5-й Донской проезд, дом 21 А, Детская психиатрическая больница N 6, Скрининг.

13. Ответственность за соблюдение настоящей инструкции несут главные врачи и главные медицинские сестры лечебно-профилактических учреждений, где производился забор крови у новорожденного ребенка.

14. При повышенном содержании в крови новорожденного ребенка тиреотропного гормона (при врожденном гипотиреозе), 17-гидроксипрогестерона (при адреногенитальном синдроме), галактозы (при галактоземии), иммунореактивного трипсина (при муковисцидозе) Московский городской центр неонатального скрининга информирует главного врача лечебно-профилактического учреждения, в котором был произведен забор крови, о необходимости повторного обследования новорожденного ребенка. Кровь берется на чистый бланк и заполняется в соответствии с инструкцией, на бланке обязательно указывается пометка «повтор на АТС», или «повтор на ФКУ», или «повтор на галактоземию», или «повтор на муковисцидоз», или «повтор на ВГ». Бланк в течение 48 часов должен быть доставлен в Московский центр неонатального скрининга (нарочным).

Приказ Департамента здравоохранения г. Москвы от 12 апреля 2011 г. N 315 “О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания”

Текст приказа официально опубликован не был

В городе планируется проведение массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания. В связи с этим начальникам управлений здравоохранения и главврачам ЛПУ города поручено провести необходимые мероприятия по обследованию новорожденных, обеспечить забор крови и ее исследование на наследственные заболевания.

Новорожденным с подозрениями на наследственные заболевания должна быть обеспечена экстренная стационарная помощь, дети с положительными анализами на наследственные заболевания подлежат госпитализации и лечению.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Лечение врожденного адреногенитального синдрома состоит в устранении дефицита глюкокортикоидов и гиперпродукции кортикостероидов, оказывающих анаболическое и вирилизирующее действие.

Терапия глюкокортикоидами при врожденном адреногенитальном синдроме заместительная. Восстанавливается обратная связь системы гипофиз-кора надпочечников, и, таким образом, тормозится усиленная секреция АКТГ гипофизом, что в свою очередь ведет к угнетению выделения андрогенов корой надпочечников. В результате уменьшается образование промежуточных продуктов биосинтеза — 17-оксипрогестерона и прогестерона, а следовательно, и биосинтез, и секреция андрогенов. При длительном применении глюкокортикоидов (преднизолон и др.) уменьшается вирилизация организма. В результате снятия «андрогенного тормоза» с органов-«мишеней» у девочек и женщин наступает феминизация, под влиянием собственных овариальных гормонов развиваются молочные железы, восстанавливается менструальный цикл. Дополнительного введения половых гормонов обычно не требуется. У мальчиков происходит истинное половое развитие, появляется сперматогенез, иногда исчезают опухолевидные образования яичек.

Для быстрого подавления адренокортикотропной активности и андрогенной гиперфункции коры надпочечников лечение больных рекомендуется начинать с больших доз дексаметазона, применяемых для проведения дифференциально-диагностических проб: дают по 4 таблетки (2 мг) дексаметазона через каждые 6 ч в течение 2 сут с последующим снижением до 0,5-1 мг (1-2 таблетки). Затем больных обычно переводят на преднизолон. Если диагноз врожденного адреногенитального синдрома не вызывает сомнений, то преднизолон назначают по 10 мг/сут в течение 7-10 дней, после чего еще раз определяют экскрецию 17-КС с мочой или уровня 17-оксипрогестерона в крови. В зависимости от полученных результатов дозу преднизолона увеличивают или уменьшают. В некоторых случаях необходима комбинация различных стероидных препаратов. Например, в случае появления у больного признаков надпочечной недостаточности необходимо применение глюкокортикоидов, приближающихся по действию к природному гормону кортизолу. При этом вводится и дезоксикортикостеронацетат (ДОКСА), а в пищу по вкусу добавляется поваренная соль, обычно 6-10 г в день. Такое же лечение назначается и при сольтеряющей форме заболевания.

В таблице показан период полужизни, т. е. период полудействия некоторых синтетических стероидных аналогов в соотношении с их глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. Данные этой активности указаны в соотношении к кортикозолу, показатель которого принят за единицу.

Активность различных глюкокортикоидных препаратов

Биологический период полураспада, мин

Кортизол
Кортизон
Преднизолон
Преднизон
Дексаметазон
Альдостерон

Сравнительный анализ различных препаратов, применяемых нами для лечения врожденного адреногенитального синдрома, показал, что наиболее подходящими препаратами являются дексаметазон и преднизолон. К тому же преднизолон обладает некоторым натрий-задерживающим свойством, что является положительным при лечении больных с относительной минералокортикоидной недостаточностью. В некоторых случаях необходима комбинация препаратов. Так, если преднизолон в дозе 15 мг не снижает экскрецию 17-КС до нормальных показателей, то следует назначить препарат, более энергично подавляющий секрецию АКТГ, например дексаметазон по 0,25-0,5-1 мг/сут, чаще в сочетании с 5-10 мг преднизолона. Дозировка препарата определяется состоянием больного, его АД, экскрецией 17-КС и 17-ОКС с мочой и уровнем 17-оксипрогестерона в крови.

Учитывая трудности подбора оптимальной дозы препарата, лечение целесообразно начинать в условиях стационара под контролем экскреции 17-КС с мочой и уровня 17-оксипрогестерона в крови. В дальнейшем его продолжают амбулаторно под постоянным диспансерным наблюдением.

Лечение больных с врожденным адреногенитальным синдромом должно проводиться непрерывно и пожизненно. Средние дозы преднизолона обычно 5-15 мг/сут. При возникновении у больного интеркуррентного заболевания дозу препарата увеличивают в зависимости от течения болезни, обычно на 5-10 мг. Побочные действия глюкокортикоидов крайне редки, наблюдаются лишь в случаях превышения физиологических доз препарата и могут проявиться комплексом симптомов болезни Иценко-Кушинга (нарастание массы тела, появление ярких стрий на теле, матронизм, гипертония). Избыточные дозы глюкокортикоидов иногда приводят к остеопорозу, снижению иммунитета, образованию язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Чтобы избавиться от этих явлений, следует постепенно под контролем экскреции 17-КС с мочой или уровня 17-оксипрогестерона в крови уменьшить дозы. Отменять или прерывать лечение ни в коем случае нельзя.

Иногда больных с врожденным адреногенитальным синдромом лечат неправильно, назначая им большие дозы глюкокортикоидов, применяя прерывистое лечение, отменяя глюкокортикоиды при интеркуррентных заболеваниях (вместо повышения доз). Отказ от препарата даже на короткое время вызывает рецидив заболевания, что проявляется возрастанием экскреции 17-КС с мочой. Кроме того, при длительном перерыве в лечении и у нелеченных больных возможно развитие аденоматоза или опухоли коры надпочечников, мелкокистозной дегенерации яичников у девочек и женщин, опухолевидных образований яичек у лиц мужского пола. В некоторых случаях при отсутствии лечения у больных в результате длительной гиперстимуляции АКТГ наступает постепенно истощение коры надпочечников с проявлением хронической надпочечниковой недостаточности.

При лечении гипертонической формы заболевания наряду с глюкокортикоидами применяют гипотензивные средства. Применение только гипотензивных средств неэффективно. При этой форме особенно опасно прерывистое лечение глюкокортикоидами, так как оно способствует осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, которые в свою очередь ведут к стойкой гипертонии.

В отличие от вирильной (неосложненной) формы заболевания, при лечении больных с врожденным адреногенитальным синдромом с гипертонической формой следует ориентироваться не только на данные экскреции 17-КС с мочой, которые иногда могут быть не очень высокими даже при высокой гипертонии. Помимо клинических данных, правильность адекватной терапии определяется по результатам фракционного исследования экскреции 17-ОКС с мочой, особенно дезоксикортизола. В отличие от других форм результат лечения больных с гипертонической формой врожденного адреногенитального синдрома зависит от своевременного начала терапии и выраженности гипертонии к ее началу.

Больные с сольтеряющей формой врожденного адреногенитального синдрома без лечения погибают в раннем детском возрасте. Дозы глюкокортикоидных препаратов подбирают так же, как и при вирильной (неосложненной) форме заболевания. Лечение следует начинать с парентерального (из-за частых рвот и диареи)

В первые месяцы лечения рекомендуется вводить 0,5 % масляного раствора дезоксикортикостеронацетата (ДОКСА) по 1-2 мл внутримышечно ежедневно в зависимости от состояния больного в течение 10-15 дней с постепенным уменьшением суточной дозы (но не менее 1 мл) или увеличением интервалов между инъекциями (через 1-2 дня по 1 мл).

В настоящее время вместо масляного раствора ДОКСА используется таблетированный препарат кортинеф (флоринеф), оказывающий преимущественно минералокортикоидный эффект. В одной таблетке содержится 0,0001 или 0,001 г препарата. Начинать лечение следует с % таблетки утром с постепенным увеличением дозы в соответствии с клиническими и биохимическими данными. Ориентировочная максимальная суточная доза препарата — 0,2 мг. Побочным действием кортинефа является задержка жидкости (отеки). При суточной потребности в препарате больше чем 0,05 мг необходимо уменьшить дозу глюкокортикоидных препаратов (преднизолона) во избежание передозировки. Доза подбирается для каждого больного индивидуально. Исчезновение диспепсических явлений, увеличение массы тела, устранение дегидратации, нормализация электролитного баланса являются показателями положительного действия препаратов.

Хирургическое лечение больных с врожденным адреногенитальным синдромом применяют для устранения выраженных вирильных проявлений наружных гениталий у лиц с генетическим и гонадным женским полом. Это продиктовано не только косметической необходимостью. Гетеросексуальное строение наружных гениталий иногда приводит к патологическому формированию личности и может стать причиной суицида. Кроме того, неправильное строение наружных гениталий препятствует нормальной половой жизни.

Лечение глюкокортикоидными препаратами в постпубертатном возрасте вызывает быструю феминизацию организма больных с женским генетическим и гонадным полом, развитие молочных желез, матки, влагалища, появление менструаций. Поэтому операцию пластической реконструкции наружных половых органов желательно проводить в возможно более отдаленные сроки от начала лечения (не ранее чем через 1 год). Под влиянием терапии глюкокортикоидами значительно расширяется вход во влагалище, уменьшается напряжение клитора, что технически облегчает операцию. При проведении реконструктивных операций наружных половых органов у девочек и женщин с врожденным адреногенитальным синдромом необходимо придерживаться принципа максимально близкого приближения к нормальной конфигурации женских наружных половых органов, обеспечивающей соответствующий косметический эффект и возможность половой жизни, а в дальнейшем и выполнение детородной функции. Даже при резкой вирилизации наружных гениталий (пенисообразный клитор с пениальной уретрой) при компенсирующей терапии глюкокортикоидами никогда не приходится ставить вопрос об образовании искусственного влагалища, оно развивается в процессе лечения до обычных размеров.

При правильном лечении, начатом даже в зрелом возрасте, возможны достижение нормального полового развития, наступление беременности и родов. В период беременности необходимо учитывать, что это больные с глюкокортикоидной недостаточностью коры надпочечников. Следовательно, при любом стрессовом состоянии они нуждаются в дополнительном введении глюкокортикоидов. У большинства из них длительное воздействие андрогенов приводит к недоразвитию эндометрия и миометрия. Небольшое повышение уровня андрогенов при недостаточной дозировке преднизолона препятствует нормальному течению беременности и нередко приводит к самопроизвольному ее прерыванию.

Работами некоторых исследователей установлено, что у больных с врожденным адреногенитальным синдромом при беременности наблюдается недостаточность эстриола. Это также создает опасность выкидыша. При высоком уровне андрогенов в организме беременной вследствие недостаточной дозы преднизолона возможна внутриутробная вирилизация наружных гениталий для плода женского пола. В связи с указанными особенностями лечение больных врожденным адреногенитальным синдромом во время беременности должно проводиться под строгим контролем экскреции 17-КС с мочой или уровня 17-оксипрогестерона в крови, которые должны оставаться в пределах нормы. В последний месяц беременности или при угрожающем выкидыше больную следует поместить в родильный дом и при необходимости повысить дозу преднизолона или вводить дополнительно эстрогены и гестагены. При угрожающем выкидыше вследствие истмико-цервикальной недостаточности иногда приходится накладывать швы на шейку матки. Раннее окостенение скелета формирует узкий таз, что обычно требует родоразрешения путем кесарева сечения.

Иногда при рождении ребенку, имеющему генетический и гонадный пол, вследствие выраженной маскулинизации наружных гениталий, ошибочно устанавливают мужской пол. При выраженной пубертатной вирилизации подросткам с истинным женским полом предлагают сменить пол на мужской. Лечение глюкокортикоидами приводит быстро к феминизации, развитию молочных желез, появлению менструаций, вплоть до восстановления детородной функции. При врожденном адреногенитальном синдроме у лиц с генетическим и гонадным женским полом единственно целесообразным является выбор женского гражданского пола.

Перемена пола в случае его ошибочного определения — очень сложный вопрос. Его следует решать в возможно более раннем возрасте больного после всестороннего обследования в специализированном стационаре, консультации сексопатолога, психиатра, уролога и гинеколога. Кроме эндокринно-соматических факторов, врач должен учитывать возраст больного, прочность его психосоциальных и психосексуальных установок, тип его нервной системы. Настойчивая и целеустремленная психологическая подготовка необходима при перемене пола. Предварительная подготовка и последующая адаптация иногда требуют 2-3 лет. Больные, сохранившие ошибочно присвоенный им мужской пол, обречены на бесплодие, часто полную невозможность жизни из-за порока развития «полового члена», постоянное применение андрогенов на фоне глюкокортикоидной терапии. В ряде случаев приходится прибегать к удалению внутренних половых органов (матки с придатками), что нередко приводит к развитию тяжелого посткастрационного синдрома. Сохранение мужского пола больным с генетическим и гонадным женским полом можно считать врачебной ошибкой или следствием недостаточно серьезной психологической подготовки больного.

Прогноз для жизни и трудовой деятельности при своевременно начатом лечении благоприятный. При нерегулярном лечении, особенно гипертонической и сольтеряющей форм врожденного адреногенитального синдрома, у больных могут возникнуть осложнения (например, стойкая гипертония), которые приводят к инвалидизации.

Для поддержания полученного при всех формах врожденного адреногенитального синдрома лечебного эффекта необходимо пожизненное применение глюкокортикоидов, что требует постоянного диспансерного наблюдения больных эндокринологом. Не реже 2 раз в год он их обследует и организует осмотры гинекологом и урологом. Исследование экскреции 17-КС с мочой или уровня 17-оксипрогестерона в крови также должно проводиться минимум 2 раза в год.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

источник

1. Разъяснение необходимости регулярного посещения эндокринолога для коррекции гормональной терапииОсновными препаратами лечения АГС являются синтетические аналоги кортизола и дополнительно назначаемые минералкортикоиды. Потребность в назначении препаратов, их дозировка, режим приема, длительность применения определяется врачом-эндокринологом индивидуально для каждого ребенка. Рекомендуемый режим осмотра: ребенок раннего возраста – 1 раз в три месяца, ребенок старше 2-ух лет – 1 раз в полгода.

2. Объяснение необходимости консультаций с хирургом при выраженной мускулинизации у женщинХирургическое вмешательство требуется в случае поздней диагностики заболевания, если симптомы адреногенитального синдрома не ярко выражены. Тогда девочкам в возрасте 4 – 6 лет проводят коррекцию наружных половых органов.

3. Разъяснение необходимости постоянного контроля за уровнем маркеров заболевания в крови больного ребенка

Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы.

Рекомендации: целью терапии является подбор минимально-эффективной дозы глюкокортикоидов (1+).

Протокол наблюдения за детьми первого года жизни:

Кратность наблюдения 1раз/1-3 мес

– Электролиты крови (калий, натрий)

– динамика веса и уровень АД

Протокол наблюдения за детьми допубертатаного возраста:

Кратность наблюдения 1 раз в 6 мес

– Скорость роста, динамика веса, АД, оценка стадии полового развития по Таннер

– Костный возраст (1 раз в год)

– 17-оксикортикостероид, тестостерон, активность ренина плазмы (АРП)

– УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации)

Протокол наблюдения за подростками.

Кратность наблюдения 1 раз в 3-6 мес

– Скорость роста, динамика веса, АД

– Оценка динамики полового развития

– Костный возраст 1 раз в год

– 17-оксикортикостероид, тестостерон (для девочек)

– УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации)

Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы требует постоянного поддержания равновесия между избытком глюкокортикоидов, приводящим к развитию медикаментозного синдрома Кушинга с подавлением роста, избытком веса, повышением АД и недостатком глюкокортикоидов, приводящим к развитию гиперандрогении с ускорением роста и костного возраста и проявлением симптомов вирилизации. Цель адекватного лечения – это подбор минимально эффективной дозы гидрокортизона.

Дети первого года жизни должны наблюдаться с периодичностью 1 раз в 1-3 мес. Критерием адекватности заместительной терапии у грудных детей в первую очередь является весовая кривая. Удовлетворительный набор веса, отсутствие срыгиваний свидетельствуют об эффективном лечении. У грудных детей ежемесячно определяют электролиты крови, по которым подбирается доза кортинеффа. Для активности ренина плазмы не существует четких критериев у детей до 1 года, поэтому данный показатель сложно использовать для оценки адекватной заместительной терапии минералокортикоидами. Уровень 17-оксикортикостероидов определяют каждые 3 месяца для подбора дозы кортефа. Следует отметить, что недостаточное подавление гиперандрогении на первом году жизни не приводит к существенной прогрессии костного возраста, тогда как передозировка глюкокортикоидов в этот период оказывает негативное влияние на конечный рост пациентов.

Дети старше года должны быть осмотрены эндокринологом 1 раз в 3-6 мес. Для этой возрастной категории детей среди критериев адекватности терапии на первый план выходят кривая роста и динамика прогрессии костного возраста. Снижение скорости роста свидетельствует в пользу передозировки глюкокортикоидов. Увеличение скорости роста по сравнению с возрастными нормами и ускорение костного возраста более чем на 1 год за 1 год говорят о недостаточной дозе глюкокортикоидных препаратов. Целевым уровнем 17-оксикортикостероидов является верхняя граница нормы или несколько выше. У допубертатных детей и девочек-подростков информативным может быть определение уровня тестостерона, который отражает длительность существующей гиперандрогении. Небольшое повышение уровня 17-оксикортикостероидов при нормальных показателях тестостерона не требует повышения дозы гидрокортизона.

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим.

Папиллярные узоры пальцев рук — маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ — конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

источник

Адреногенитальный синдром (АГС), или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН), является одним из самых распространенных наследственных моногенных заболеваний, одновременно представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития, а также половой дифференцировки. Кроме того, проблема АГС в стертой (неклассической) форме занимает существенное место среди причин нарушения репродуктивного здоровья (бесплодие, невынашивание беременности). Таким образом, с проблемой АГС встречаются врачи разных специальностей: неонатологи, педиатры, эндокринологи, гинекологи, генетики. Понимание основных принципов диагностики и лечения этого заболевания врачами разных специальностей является необходимым во избежание серьезных ошибок на разных этапах оказания медицинской помощи.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. На сегодняшний день известно 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН): — Дефект STAR; — Дефицит 20,22-десмолазы (11α-гидроксилазы); — Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы; — Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы; — Дефицит 21-гидроксилазы; — Дефицит 11β-гидроксилазы; — Дефицит оксидоредуктазы.

Самой частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы: более 90% всех пациентов с ВДКН. Частота данного заболевания в мировой популяции, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных. В России, по данным скрининга, частота составляет 1:9500. Второй по частоте формой ВДКН является дефицит 11β-гидроксилазы. В мировой популяции частота встречаемости данной формы ВДКН в 10 раз ниже, чем классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Частота встречаемости дефицита 11β-гидроксилазы в России не изучена. Остальные формы ВДКН встречаются еще реже.

Причиной всех форм ВДКН являются мутации в генах, отвечающих за синтез ферментов или коферментов стероидогенеза, а также в гене STAR, кодирующем белок, участвующий в транспорте холестерина внутрь митохондрий. Ген, кодирующий стероид-21-гидроксилазу, (CYP21, CYP21B, CYP21A2) и гомологичный ему псевдоген (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P) локализованы в HLA-комплексе между локусами HLA-B и HLA-DR на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3).

При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке, и избытком накапливаемых предшественников. При всех формах ВДКН имеется дефицит кортизола, что проявляется склонностью к гипогликемическому синдрому, особенно в стрессовых ситуациях и у грудных детей. Специфическим симптомом дефицита кортизола является гиперпигментация кожных покровов, обусловленная высоким уровнем проопиомеланокортина и его дериватов. В крови определяется повышенный уровень АКТГ. При некоторых формах ВДКН (липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 11α-гидроксилазы, дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы) отмечается дефицит минералокортикоидов, проявляющийся сольтеряющим синдромом. Недостаток альдостерона вызывает снижение ререабсорбции натрия в почках, вследствие чего снижается ОЦК и АД. У детей отмечаются неукротимая рвота, жидкий стул, боли в животе, падение АД. В крови определяется гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение активности ренина плазмы (АРП). При гипертонических формах ВДКН (дефицит 17α-гидроксилазы, дефицит 11β-гидроксилазы) имеет место избыток минералокортикоидов. В клинической картине на первый план выходит артериальная гипертензия и симптомы гипокалиемии — мышечная слабость, полиурия, полидипсия. В крови определяется низкий уровень АРП, гипокалиемия и гипернатриемия. При некоторых формах ВДКН отмечаются нарушения синтеза половых стероидов (вирильная форма) как в надпочечниках, так и в гонадах. В этом случае у пациентов с кариотипом 46XY отмечается нарушение строения наружных половых органов. В дальнейшем у всех пациентов и с кариотипом 46ХХ и 46XY разовьется первичный гипергонадотропный гипогонадизм. При тех формах ВДКН, при которых синтез половых стероидов не нарушен, ситуация обратная. При кариотипе 46ХХ у новорожденных определяется неправильное строение наружных половых органов, в дальнейшем нарастают симптомы гиперандрогении, которые проявляются у мальчиков симптомами ложного преждевременного полового развития, а у девочек прогрессируют симптомы вирилизации. Вследствие избыточного количества надпочечниковых андрогенов происходит ускорение костного возраста, что обусловливает конечную низкорослость.

Рекомендации: неонатальный скрининг позволяет диагностировать классические формы дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (ретестирование) предпочтительно определение мультистероидного спектра методом тандемной масс-спектрометрии и расчетного показателя (17ОНР+21ДОК/кортизол). Процедура скрининга включает забор крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных — на 7—10-е сутки и определение в образцах уровня 17ОНР с помощью специальных наборов. Используются разные пороговые уровни в зависимости от массы тела при рождении, которые определены для каждой лаборатории. Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для ретестирования. При существующем в России порядке скрининга его положительная предсказательная ценность колеблется от 1 до 5%, т.е. среди всех детей с положительными результатами только от 1 до 5 случаев диагноз подтверждается; в остальных случаях — результаты ложноположительные. В связи с большим количеством ложноположительных случаев предложено проводить ретестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). По данным немецких авторов, использование ТМС и определение расчетного показателя (сумма уровней 17ОН-прогестерона и 21-дезоксикортизола, деленная на уровень кортизола) повышает положительную предсказательную ценность до 100%. Помимо выявления дефицита 21-гидроксилазы, ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН. Использование молекулярно-генетического анализа на втором этапе скрининга имеет свои преимущества, так как позволяет не только подтвердить диагноз, но и предсказать форму заболевания. Методом аллель-специфической ПЦР частые мутации выявляются в 85—90% случаев. Генетическое тестирование обходится дороже, чем ТМС, занимает больше времени и не позволяет диагностировать редкие формы ВДКН.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы вне процедуры скрининга

Гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17ОНР в утренних пробах крови. Гормональным маркером дефицита минералокортикоидов при сольтеряющей форме является повышение активности ренина плазмы. «Золотым стандартом» в диагностике неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы и дифференциальной диагностике редких форм ВДКН является проба с синактеном с определением широкого спектра стероидов. Генетическое тестирование применяется как второй этап в сомнительных случаях и в качестве семейного генетического консультирования. Показания для определения уровня 17ОНР у детей с целью диагностики дефицита 21-гидроксилазы:

— неправильное строение наружных половых органов при кариотипе 46ХХ;

— повторные срыгивания, потеря веса, признаки эксикоза у грудных детей при наличии гиперкалиемии в сочетании с гипонатриемией;

— ускорение роста, костного возраста и преждевременное адренархе;

— симптомы гиперандрогении у девочек-подростков. При классических формах ВДКН уровень 17ОНР в десятки раз превышает нормативные показатели. При неклассических формах и в сомнительных случаях необходимо проведение пробы с синактеном (синтетический аналог АКТГ). Протокол пробы с синактеном: исходно берут пробу крови для определения 17ОНР и кортизола, после чего внутривенно вводят 250 мкг тетракозактида (синтетический аналог АКТГ) в 5 мл физиологического раствора, продолжительность инфузии составляет 2 мин. Через 30 и 60 мин берут кровь для повторного определения 17ОНР и кортизола. В норме уровень кортизола при стимуляции превышает 500 нмоль/л; при этом уровень 17ОНР не должен превышать 36 нмоль/л. При дефиците 21-гидроксилазы уровень 17ОНР превышает 45 нмоль/л (диапазон от 36 до 45 нмоль/л является «серой зоной» и требует дальнейшей подтверждающей диагностики). При отсутствии препаратов АКТГ короткого действия возможно проведение аналогичной пробы с препаратом АКТГ пролонгированного действия (синактен-депо). После внутримышечного введения 1мл синактена (1 мг) кровь для определения 17ОНР и кортизола берут через 10—12 и 24 ч. Результаты оцениваются аналогично тесту с АКТГ короткого действия. На фоне стимуляции целесообразно определять уровни и других стероидов для исключения редких форм ВДКН. Максимальную информацию дает определение мультистероидного профиля с помощью ТМС. При сомнительных результатах пробы с синактеном проводится генетическая диагностика. Первым этапом осуществляется поиск частых мутаций в гене CYP21. Выявление двух мутаций позволяет поставить диагноз. При обнаружении одной мутации проводится полное секвенирование гена CYP21. При подозрении на сольтеряющий синдром показано исследование электролитов крови и определения АРП. Гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение АРП свидетельствуют в пользу дефицита минералокортикоидов.

Рекомендации: препаратом выбора для лечения детей с ВДКН является таблетированный гидрокортизон. Применение сиропа гидрокортизона и пролонгированных форм глюкокортикоидов у детей в период активного роста не показано. Всем детям с сольтеряющей формой ВДКН показано назначение флудрокортизона, детям грудного возраста — дополнительное введение в пищевой рацион поваренной соли. Основным принципом терапии всех форм ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. В результате снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые синтезируются в избытке при конкретном ферментативном блоке. Существуют различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Пролонгированные синтетические глюкортикоидные препараты (преднизолон, дексаметазон) негативно влияют на рост. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления секреции АКТГ у детей 1-го года жизни, может достигать 20 мг/м2 . В среднем суточная доза гидрокортизона у детей старше 1 года должна составлять 10—15 мг/м2 . Препарат дается 3 раза в день в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00). При сольтеряющей форме ВДКН необходима терапия препаратом минералокортикоидов — флудрокортизоном, который назначается в дозе 0,05— 0,15 мг в сутки (1—2 раза в день). У детей грудного возраста потребность в минералокортикоидах выше и может достигать 0,3 мг в сутки; дозу можно разделить на 3 приема. У детей без клинических проявлений сольтеряющего синдрома может отмечаться субклинический дефицит минералокортикоидов, критерием которого является повышенный уровень ренина. В таких случаях также показана терапия флудрокортизоном.

Ведение пациентов с ВДКН, выявленных при неонатальном скрининге

При положительных результатах неонатального скрининга на ВДКН ребенок должен быть осмотрен эндокринологом, который оценивает клиническую картину: — строение наружных гениталий; — наличие гиперпигментации или гипогликемии в анамнезе; — наличие признаков сольтеряющего синдрома (частые срыгивания, плохой набор массы тела, признаки эксикоза). При наличии клинических признаков показана госпитализация в отделение эндокринологии с опытом ведения новорожденных с ВДКН. В стационаре определяют уровень 17ОНР в сыворотке и электролиты крови. При наличии электролитных изменений начинают парентеральное введение глюкокортикоидов из расчета 100 мг/м2 /сут и, при необходимости, инфузионную терапию физиологическим раствором. В отсутствие электролитных изменений назначают таблетированный гидрокортизон в стартовой дозе 15—20 мг/м2 /сут и флудрокортизон 0,05—0,1 мг/сут. В отсутствие клинических признаков дефицита 21-гидроксилазы целесообразно исследование уровня 17ОНР в сыворотке. При уровне более 100 нмоль/л ставят диагноз дефицита 21-гидроксилазы и начинают терапию пероральным гидрокортизоном. При уровне 17ОНР менее 100 нмоль/л требуется уточняющая диагностика с использованием ТМС, пробы с синактеном и/или генетического тестирования.

Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы

Протокол наблюдения за детьми первого года жизни:

— кратность наблюдения 1 раз в 1—3 мес;

— определение уровня электролитов крови;

— динамика массы тела и уровень АД;

— определение уровня 17ОНР. Протокол наблюдения за детьми допубертатного возраста: — кратность наблюдения 1 раз в 6 мес;

— определение уровня скорости роста, динамики массы тела, АД, оценка стадии полового развития по Таннер;

— костный возраст (1 раз в год);

— определение уровня 17ОНР, тестостерона, АРП;

— УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

Протокол наблюдения за подростками:

— кратность наблюдения 1 раз в 3—6 мес;

— определение уровня скорости роста, динамики массы тела, АД;

— оценка динамики полового развития;

— костный возраст 1 раз в год;

— определение уровня 17ОНР, тестостерона (для девочек), АРП;

— УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

Увеличение дозы глюкортикоидов необходимо у детей с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы при присоединении интеркурентных заболеваний с гипертермией выше 38 °С, при гастроэнтеритах с обезвоживанием, при хирургическом лечении и при серьезных травмах (1++). Повышения дозы глюкокортикоидов не требуется при психоэмоциональных и физических нагрузках (1+). Дети с классическими формами ВДКН должны иметь при себе информацию о своем заболевании и получаемой терапии (2+). При дефиците 21-гидроксилазы имеет место хроническая надпочечниковая недостаточность, т.е. невозможность реагировать на стресс адекватным выбросом глюкококртикоидов. Это диктует необходимость повышения дозы глюкокортикоидов в случаях оперативного лечения, лихорадки, обезвоживания или тяжелой травмы. При интеркурентных заболеваниях дозу увеличивают в 2—3 раза. При развитии адреналового криза требуется парентеральное введение глюкокортикоидов. Ниже представлена схема ведения пациентов с адреналовым кризом.

— Гидрокортизон 25—50 мг внутримышечно (самостоятельно, до госпитализации).

— гидрокортизон (гидрокортизон суспензия, солу-кортеф) 100 мг/м2 — болюс;

— NaCl 0,9% + глюкоза 5—10% 450—500 мл/м2 — 1 ч, затем 2—3 л/м2 /сут;

— гидрокортизон 100—200 мг/м2 /сут, внутривенно капельно — 1—2 сут;

— контроль калия, натрия, глюкозы, АД, ЧСС — каждые 2 ч;

— нормализация состояния, калия, натрия — переход на внутримышечное введение гидрокортизона с постепенным снижением и переходом на пероральные препараты;

— кортинефф назначают при дозе гидрокортизона.

Вне зависимости от строения наружных половых органов при дефиците 21-гидроксилазы дети с кариотипом 46ХХ воспитываются в женском поле. Феминизирующая пластика проводится на первом году жизни в специализированных стационарах, имеющих опыт проведения данного лечения и специализированную команду хирургов, анестезиологов и эндокринологов . В настоящее время для девочек с низкой степенью вирилизации (до 3 степени по классификации Прадер при низкой подсфинктерной форме урогенитального синуса) рекомендуется одноэтапная пластика, включающая клиторопластику с сохранением сосудисто-нервного пучка и интроитопластику. Для девочек с высокой формой урогенитального синуса сроки и объем хирургического вмешательства дискутируются. Проведение одноэтапного лечения в младенческом возрасте имеет свои преимущества (возможность использования препуциальной ткани для интроитопластики) и недостатки (формирование рубцового стеноза влагалища, требующего бужирования или повторной операции). При двухэтапном лечении первый этап, включающий клиторопластику и (при необходимости) рассечение урогенитального синуса, выполняется на первом году жизни, а второй этап — интроитопластика выполняется после достижения хорошей эстрогенизации гениталий. Требуются дальнейшие исследования с оценкой косметического результата и функциональной составляющей во взрослом возрасте.

АГС – одно из наиболее частых среди наследственных заболеваний эндокринной системы. Своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют компенсировать недостаточность функции надпочечников и корректировать отклонения в половом развитии, обеспечивая пациенту высокое качество жизни, фертильность и делая его полноценным членом общества. Введение неонатального скрининга способствует оптимальному решению вопроса своевременной диагностики и лечения.

Дедов И.И., Орловский И.В., Карева М.А. и др. Молекулярная диагностика классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит стероид-21-гидроксилазы) методом аллель-специфической ПЦР. Молекулярная медицина. 2004

Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология. 2006

Федеральные клинические рекомендации — протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте, 2014 год

Wedell A. Molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency): implication for diagnosis, prognosis and treatment. Acta paediatr 1998

источник