Адреногенитальный синдром протокол

Адреногенитальный синдром (АГС) — симптомокомплекс, развивающийся в результате дисфункции коры надпочечников. Для этой формы патологии используют также другой термин — врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН).

Адреногенитальный синдром (АГС), или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН), представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития и половой дифференцировки. Понимание основных принципов диагностики и лечения этого заболевания врачами разных специальностей является необходимым во избежание серьезных ошибок на разных этапах оказания медицинской помощи.

Различают следующие формы АГС: врожденная, пубертатная, постпубертатная.

1. Врожденная форма адреногенитального синдрома. Гиперпродукция андрогенов начинается внутриутробно с началом гормональной функции надпочечников (9–10 неделя внутриутробной жизни). В этот период жизни внутренние половые органы уже имеют четкую половую принадлежность, а наружные половые органы находятся на стадии формирования. Под влиянием избытка тестостерона происходит вирилизация наружных половых органов: половой бугорок увеличивается, превращаясь в пенисообразный клитор, сливаются лабиосакральные складки, приобретая вид мошонки, урогенитальный синус не разделяется на уретру и влагалище. Поскольку гонады имеют женское строение, а наружные — мужское, эта патология классифицируется как ложный женский гермафродитизм. Такая вирилизация приводит к неправильному определению пола при рождении ребенка. В зависимости от клинического течения врожденную форму АГС разделяют на вирильную, сольтеряющую, гипертоническую.

Чаще встречается вирильная форма. При рождении ребенка нередко ошибаются в определении пола — девочку с врожденным АГС принимают за мальчика. Отличительная особенность: хромосомный набор всегда 46ХХ, матка и яичники развиты правильно. При сольтеряющей форме АГС нарушен синтез минералокортикоидов, поэтому на первый план в клинической картине выступают проявления нарушений обмена электролитов. Гипертоническая форма АГС редко встречается и диагностируется поздно.

2. Пубертатная форма адреногенитального синдрома. При этой форме АГС избыточное образование андрогенов начинается с наступления полового созревания, что совпадет с периодом физиологической активации надпочечников, в т. н. период адренархе, по времени на 2–3 года опережающий менархе — наступление менструаций. Физиологическое увеличение секреции андрогенов в этом возрасте обеспечивает так называемый «скачок роста» и появление полового оволосения. Для девочек с данной патологией характерны: телосложение спортивного типа, гипертрихоз, менархе у большинства — с 14-16 лет, менструации носят нерегулярный характер, множественные акне, молочные железы гипопластичны.

3. Постпубертатная форма адреногенитального синдрома. Клинические проявления заболевания манифестируют в конце второго десятилетия жизни. Женщины отмечают нарушение менструального цикла. Поскольку гиперандрогения развивается поздно и носит «мягкий характер», гирсутизм выражен незначительно: скудное оволосение белой линии живота, околососковых полей, на голенях.

Этиология и патогенез. АГС – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов, участвующих в синтезе кортизола. В зависимости от фермента, в гене которого имеется дефект, на сегодняшний день известно семь нозологических вариантов АГС: липоидная гиперплазия надпочечников (дефект StAR-протеина); дефицит Р450scc (20,22-десмолазы); дефицит 3βГСД (3β-гидроксистероиддегидрогеназы); дефицит CYP17 (17α-гидроксилазы/17,20-лиазы); дефицит CYP21 (21-гидроксилазы); дефицит CYP11В1 (11β-гидроксилазы); дефицит POR (Р450 оксидоредуктазы).

До 95 % всех случаев АГС составляет дефицит 21-гидроксилазы. Другие нозологические формы АГС встречаются редко.

Дефект 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола и ответному повышению уровня секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), что в свою очередь обусловливает гиперплазию коры надпочечников. Гиперплазированные надпочечники продолжают активно секретировать стероиды, предшествующие ферментативному блоку – прогестерон и 17-гидроксипрогестерон (17ОНП), а также андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. В результате имеется дефицит глюкокортикоидов (кортизола) и минералокортикоидов (альдостерона), а также избыток андрогенов (дегидроэпиандростерона, андростендиона, тестостерона).

Дефицит глюкокортикоидов (кортизола) приводит к развитию гипогликемического синдрома. Высокий уровень АКТГ, который поднимается по механизму обратной связи в ответ на низкий уровень кортизола, проявляется наличием гиперпигментаций. Дефицит минералокортикоидов (альдостерона) проявляется синдромом потери соли, который включает срыгивания, массивные рвоты “фонтаном”, полиурию, жажду, обезвоживание и низкое артериальное давление. Избыток надпочечниковых андрогенов в эмбриональный период приводит к вирилизации наружных гениталий у плодов с кариотипом 46ХХ. После рождения избыток надпочечниковых андрогенов приводит к преждевременному половому развитию по изосексуальному типу у мальчиков и по гетеросексуальному типу у девочек. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. У девочки увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. К 1,5–2,0 годам у детей обоего пола появляются лобковое оволосение, угревая сыпь, грубеет голос. В первые годы жизни линейный рост ускорен, однако степень костной дифференцировки опережает рост и зоны роста закрываются к 9–10 годам, что в конечном итоге приводит к низкорослости.

Диагностика. Неонатальный скрининг эффективен для диагностики классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Процедура скрининга включает в себя забор крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных на 7—10-е сутки, и определение в образцах уровня 17ОНР с помощью специальных наборов для скрининга. При положительном результате скрининга сведения передаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего проводится повторный забор крови для ретестирования.

В связи с большим количеством ложноположительных случаев было предложено проводить повторное тестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Помимо выявления дефицита 21-гидроксилазы ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН.

Использование молекулярно-генетического анализа (аллель-специфическая ПЦР) на втором этапе скрининга позволяет предсказать форму заболевания.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы вне процедуры скрининга: гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17ОНР, определенный в крови, взятой утром. Гормональным маркером дефицита минералокортикоидов при сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы является повышение активности ренина плазмы.

При классических формах ВДКН уровень 17ОНР в десятки раз превышает норму. При неклассических формах и в сомнительных случаях необходимо проведение пробы с синактеном (тетракозактид, синтетический аналог АКТГ).

При подозрении на сольтеряющий синдром показано исследование электролитов крови и определение активности ренина плазмы. Гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение активности ренина свидетельствуют в пользу дефицита минералокортикоидов.

Лечение: основой терапии при всех формах ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. Препаратом выбора для лечения детей с ВДКН является таблетированный гидрокортизон. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления избыточной секреции АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м2. У детей старше года суточная доза гидрокортизона в среднем должна составлять 10—15 мг/м2. Препарат дается три раза в сутки в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00). При сольтеряющей форме ВДКН необходима терапия минералокортикоидом флудрокортизоном, который назначается в дозе 0,05—0,15 мг/сут в 1—2 приема.

Ведение пациентов требует постоянного поддержания равновесия между избытком и недостатком ГК. Цель лечения — подбор минимально эффективной дозы гидрокортизона.

Феминизирующая пластика (одноэтапная или двухэтапная) проводится на первом году жизни в специализированных стационарах, имеющих опыт проведения таких операций и специализированную команду хирургов, анестезиологов и эндокринологов.

По данному заболеванию привожу в пример два клинических случая. Клинический случай №1. Г. Тула.

Е., 2009 год рождения. Выписка из медицинской карты, 7 лет 7 мес. Находилась в отделении эндокринологии в мае 2017 года.

Клинический диагноз: Основной: Е.25.0. Врожденная дисфункция коры надпочечников, (хроническая первичная надпочечниковая недостаточность + синдром гиперандрогении надпочечникового генеза), сольтеряющая форма. Урогенитальный синус V степени, надсфинкторная форма. Сопутствующие: Невротические реакции. Синдром смешанный вариант. Ангиопатия сетчатки. Хронический гастродуоденит. Диагноз ВДКН установлен на основании выявления неправильного строения наружных гениталий, повышения 17-ОП-955 при кариотипе 46XX.

Девочка от I беременности, протекавшей с угрозой прерывания в 6, 14, 35 недель, водянкой беременных на фоне ВСД по гипотоническому типу. Роды в срок самопроизвольные с весом 3700г., длиной 53см. Неправильное строение гениталий выявлено в родильном доме. Ребенок переведен в стационар для обследования: 17-ОП-955, кариотип 46XX. Установлен диагноз ВДКН, начата заместительная терапия. В РДКБ направлена в 6 месяцев для дообследования, коррекции терапии и определения последующей лечебной тактики. Состояние девочки при первой госпитализации средней тяжести: телосложение детское, кожные покровы светлые с сероватым оттенком, чистые, слегка суховаты, мраморность небольшая, пигментация не выражен, подкожно-жировой слой развит достаточно, распределен равномерно, умеренно выражена мышечная гипотония, более выраженная на нижних конечностях. Тоны сердца несколько приглушены, дыхательная аритмия. Живот мягкий, безболезненный. Наружные гениталии бисексуальные: клитор гипертрофирован до 1,5 см длиной, головка сформирована не полностью, хорошо развиты пещеристые тела, псевдомеатус открывается чуть ниже головки клитора. Физическое развитие: рост 67см, вес -9кг=25%.

Апрель 2010г.: синусоуретроскопия (РДКБ, г. Тула) : имеется урогенитальный синус. Проходимость уретры не нарушена. Влагалище впадает в синус проксимальнее тазовой диафрагмы. Слизистая влагалища не изменена. Длина влагалища около 4 см. Шейка матки в типичном месте. Сентябрь 2011г. (ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», г. Москва): выполнен первый этап феминизирующей пластики.

В дальнейшем наблюдалась регулярно, проводилась коррекция заместительной терапии, при угрозе развития криза надпочечниковой недостаточности на фоне интеркуррентных заболеваний и других стрессов мать вводила Солу-Кортеф с положительным эффектом – необходимости госпитализации не было. В 4 года впервые выявлено повышение АД, в домашних условиях АД преимущественно в пределах возрастной нормы. В течение года продолжала болеть ОРЗ 1-2 раза в месяц, на этом фоне частые эпизоды угрозы или начала криза острой надпочечниковой недостаточности, вводили Солу-Кортеф около 10 раз. Поступила повторно для контрольного обследования с целью коррекции заместительной терапии.

Состояние девочки при поступлении средней тяжести: телосложение детское, кожные покровы бледно-розовые, чистые, умеренно влажные, мраморность небольшая, легкая пигментация типичных мест, подкожно-жировой слой развит избыточно, распределен равномерно, легкая мышечная гипотония. Тоны сердца ясные, ритмичные. Дыхание везикулярное. Живот мягкий, безболезненный. Наружные гениталии феминные. Физическое развитие: рост – 120,5см, вес -35,5кг=50%, костный возраст 3-3,5 года >95%, линейный рост 3,5 см за 10 месяцев без прогрессии костного возраста. S тела = 1,04м2, доза Кортефа 26,44мг/м2.

Гормональные исследования: Апрель 2010: 17-ОП=213; ЛГ=0,3; ФСГ=1,38; Тестостерон=2,5; Эстрадиол 2%, костный возраст 1 год 9 месяцев

источник

Адреногенитальный синдром (АГС), или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН), является одним из самых распространенных наследственных моногенных заболеваний, одновременно представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития, а также половой дифференцировки. Кроме того, проблема АГС в стертой (неклассической) форме занимает существенное место среди причин нарушения репродуктивного здоровья (бесплодие, невынашивание беременности). Таким образом, с проблемой АГС встречаются врачи разных специальностей: неонатологи, педиатры, эндокринологи, гинекологи, генетики. Понимание основных принципов диагностики и лечения этого заболевания врачами разных специальностей является необходимым во избежание серьезных ошибок на разных этапах оказания медицинской помощи.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. На сегодняшний день известно 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН): — Дефект STAR; — Дефицит 20,22-десмолазы (11α-гидроксилазы); — Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы; — Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы; — Дефицит 21-гидроксилазы; — Дефицит 11β-гидроксилазы; — Дефицит оксидоредуктазы.

Самой частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы: более 90% всех пациентов с ВДКН. Частота данного заболевания в мировой популяции, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных. В России, по данным скрининга, частота составляет 1:9500. Второй по частоте формой ВДКН является дефицит 11β-гидроксилазы. В мировой популяции частота встречаемости данной формы ВДКН в 10 раз ниже, чем классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Частота встречаемости дефицита 11β-гидроксилазы в России не изучена. Остальные формы ВДКН встречаются еще реже.

Причиной всех форм ВДКН являются мутации в генах, отвечающих за синтез ферментов или коферментов стероидогенеза, а также в гене STAR, кодирующем белок, участвующий в транспорте холестерина внутрь митохондрий. Ген, кодирующий стероид-21-гидроксилазу, (CYP21, CYP21B, CYP21A2) и гомологичный ему псевдоген (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P) локализованы в HLA-комплексе между локусами HLA-B и HLA-DR на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3).

При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке, и избытком накапливаемых предшественников. При всех формах ВДКН имеется дефицит кортизола, что проявляется склонностью к гипогликемическому синдрому, особенно в стрессовых ситуациях и у грудных детей. Специфическим симптомом дефицита кортизола является гиперпигментация кожных покровов, обусловленная высоким уровнем проопиомеланокортина и его дериватов. В крови определяется повышенный уровень АКТГ. При некоторых формах ВДКН (липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 11α-гидроксилазы, дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы) отмечается дефицит минералокортикоидов, проявляющийся сольтеряющим синдромом. Недостаток альдостерона вызывает снижение ререабсорбции натрия в почках, вследствие чего снижается ОЦК и АД. У детей отмечаются неукротимая рвота, жидкий стул, боли в животе, падение АД. В крови определяется гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение активности ренина плазмы (АРП). При гипертонических формах ВДКН (дефицит 17α-гидроксилазы, дефицит 11β-гидроксилазы) имеет место избыток минералокортикоидов. В клинической картине на первый план выходит артериальная гипертензия и симптомы гипокалиемии — мышечная слабость, полиурия, полидипсия. В крови определяется низкий уровень АРП, гипокалиемия и гипернатриемия. При некоторых формах ВДКН отмечаются нарушения синтеза половых стероидов (вирильная форма) как в надпочечниках, так и в гонадах. В этом случае у пациентов с кариотипом 46XY отмечается нарушение строения наружных половых органов. В дальнейшем у всех пациентов и с кариотипом 46ХХ и 46XY разовьется первичный гипергонадотропный гипогонадизм. При тех формах ВДКН, при которых синтез половых стероидов не нарушен, ситуация обратная. При кариотипе 46ХХ у новорожденных определяется неправильное строение наружных половых органов, в дальнейшем нарастают симптомы гиперандрогении, которые проявляются у мальчиков симптомами ложного преждевременного полового развития, а у девочек прогрессируют симптомы вирилизации. Вследствие избыточного количества надпочечниковых андрогенов происходит ускорение костного возраста, что обусловливает конечную низкорослость.

Рекомендации: неонатальный скрининг позволяет диагностировать классические формы дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (ретестирование) предпочтительно определение мультистероидного спектра методом тандемной масс-спектрометрии и расчетного показателя (17ОНР+21ДОК/кортизол). Процедура скрининга включает забор крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных — на 7—10-е сутки и определение в образцах уровня 17ОНР с помощью специальных наборов. Используются разные пороговые уровни в зависимости от массы тела при рождении, которые определены для каждой лаборатории. Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для ретестирования. При существующем в России порядке скрининга его положительная предсказательная ценность колеблется от 1 до 5%, т.е. среди всех детей с положительными результатами только от 1 до 5 случаев диагноз подтверждается; в остальных случаях — результаты ложноположительные. В связи с большим количеством ложноположительных случаев предложено проводить ретестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). По данным немецких авторов, использование ТМС и определение расчетного показателя (сумма уровней 17ОН-прогестерона и 21-дезоксикортизола, деленная на уровень кортизола) повышает положительную предсказательную ценность до 100%. Помимо выявления дефицита 21-гидроксилазы, ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН. Использование молекулярно-генетического анализа на втором этапе скрининга имеет свои преимущества, так как позволяет не только подтвердить диагноз, но и предсказать форму заболевания. Методом аллель-специфической ПЦР частые мутации выявляются в 85—90% случаев. Генетическое тестирование обходится дороже, чем ТМС, занимает больше времени и не позволяет диагностировать редкие формы ВДКН.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы вне процедуры скрининга

Гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17ОНР в утренних пробах крови. Гормональным маркером дефицита минералокортикоидов при сольтеряющей форме является повышение активности ренина плазмы. «Золотым стандартом» в диагностике неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы и дифференциальной диагностике редких форм ВДКН является проба с синактеном с определением широкого спектра стероидов. Генетическое тестирование применяется как второй этап в сомнительных случаях и в качестве семейного генетического консультирования. Показания для определения уровня 17ОНР у детей с целью диагностики дефицита 21-гидроксилазы:

— неправильное строение наружных половых органов при кариотипе 46ХХ;

— повторные срыгивания, потеря веса, признаки эксикоза у грудных детей при наличии гиперкалиемии в сочетании с гипонатриемией;

— ускорение роста, костного возраста и преждевременное адренархе;

— симптомы гиперандрогении у девочек-подростков. При классических формах ВДКН уровень 17ОНР в десятки раз превышает нормативные показатели. При неклассических формах и в сомнительных случаях необходимо проведение пробы с синактеном (синтетический аналог АКТГ). Протокол пробы с синактеном: исходно берут пробу крови для определения 17ОНР и кортизола, после чего внутривенно вводят 250 мкг тетракозактида (синтетический аналог АКТГ) в 5 мл физиологического раствора, продолжительность инфузии составляет 2 мин. Через 30 и 60 мин берут кровь для повторного определения 17ОНР и кортизола. В норме уровень кортизола при стимуляции превышает 500 нмоль/л; при этом уровень 17ОНР не должен превышать 36 нмоль/л. При дефиците 21-гидроксилазы уровень 17ОНР превышает 45 нмоль/л (диапазон от 36 до 45 нмоль/л является «серой зоной» и требует дальнейшей подтверждающей диагностики). При отсутствии препаратов АКТГ короткого действия возможно проведение аналогичной пробы с препаратом АКТГ пролонгированного действия (синактен-депо). После внутримышечного введения 1мл синактена (1 мг) кровь для определения 17ОНР и кортизола берут через 10—12 и 24 ч. Результаты оцениваются аналогично тесту с АКТГ короткого действия. На фоне стимуляции целесообразно определять уровни и других стероидов для исключения редких форм ВДКН. Максимальную информацию дает определение мультистероидного профиля с помощью ТМС. При сомнительных результатах пробы с синактеном проводится генетическая диагностика. Первым этапом осуществляется поиск частых мутаций в гене CYP21. Выявление двух мутаций позволяет поставить диагноз. При обнаружении одной мутации проводится полное секвенирование гена CYP21. При подозрении на сольтеряющий синдром показано исследование электролитов крови и определения АРП. Гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение АРП свидетельствуют в пользу дефицита минералокортикоидов.

Рекомендации: препаратом выбора для лечения детей с ВДКН является таблетированный гидрокортизон. Применение сиропа гидрокортизона и пролонгированных форм глюкокортикоидов у детей в период активного роста не показано. Всем детям с сольтеряющей формой ВДКН показано назначение флудрокортизона, детям грудного возраста — дополнительное введение в пищевой рацион поваренной соли. Основным принципом терапии всех форм ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. В результате снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые синтезируются в избытке при конкретном ферментативном блоке. Существуют различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Пролонгированные синтетические глюкортикоидные препараты (преднизолон, дексаметазон) негативно влияют на рост. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления секреции АКТГ у детей 1-го года жизни, может достигать 20 мг/м2 . В среднем суточная доза гидрокортизона у детей старше 1 года должна составлять 10—15 мг/м2 . Препарат дается 3 раза в день в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00). При сольтеряющей форме ВДКН необходима терапия препаратом минералокортикоидов — флудрокортизоном, который назначается в дозе 0,05— 0,15 мг в сутки (1—2 раза в день). У детей грудного возраста потребность в минералокортикоидах выше и может достигать 0,3 мг в сутки; дозу можно разделить на 3 приема. У детей без клинических проявлений сольтеряющего синдрома может отмечаться субклинический дефицит минералокортикоидов, критерием которого является повышенный уровень ренина. В таких случаях также показана терапия флудрокортизоном.

Ведение пациентов с ВДКН, выявленных при неонатальном скрининге

При положительных результатах неонатального скрининга на ВДКН ребенок должен быть осмотрен эндокринологом, который оценивает клиническую картину: — строение наружных гениталий; — наличие гиперпигментации или гипогликемии в анамнезе; — наличие признаков сольтеряющего синдрома (частые срыгивания, плохой набор массы тела, признаки эксикоза). При наличии клинических признаков показана госпитализация в отделение эндокринологии с опытом ведения новорожденных с ВДКН. В стационаре определяют уровень 17ОНР в сыворотке и электролиты крови. При наличии электролитных изменений начинают парентеральное введение глюкокортикоидов из расчета 100 мг/м2 /сут и, при необходимости, инфузионную терапию физиологическим раствором. В отсутствие электролитных изменений назначают таблетированный гидрокортизон в стартовой дозе 15—20 мг/м2 /сут и флудрокортизон 0,05—0,1 мг/сут. В отсутствие клинических признаков дефицита 21-гидроксилазы целесообразно исследование уровня 17ОНР в сыворотке. При уровне более 100 нмоль/л ставят диагноз дефицита 21-гидроксилазы и начинают терапию пероральным гидрокортизоном. При уровне 17ОНР менее 100 нмоль/л требуется уточняющая диагностика с использованием ТМС, пробы с синактеном и/или генетического тестирования.

Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы

Протокол наблюдения за детьми первого года жизни:

— кратность наблюдения 1 раз в 1—3 мес;

— определение уровня электролитов крови;

— динамика массы тела и уровень АД;

— определение уровня 17ОНР. Протокол наблюдения за детьми допубертатного возраста: — кратность наблюдения 1 раз в 6 мес;

— определение уровня скорости роста, динамики массы тела, АД, оценка стадии полового развития по Таннер;

— костный возраст (1 раз в год);

— определение уровня 17ОНР, тестостерона, АРП;

— УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

Протокол наблюдения за подростками:

— кратность наблюдения 1 раз в 3—6 мес;

— определение уровня скорости роста, динамики массы тела, АД;

— оценка динамики полового развития;

— костный возраст 1 раз в год;

— определение уровня 17ОНР, тестостерона (для девочек), АРП;

— УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

Увеличение дозы глюкортикоидов необходимо у детей с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы при присоединении интеркурентных заболеваний с гипертермией выше 38 °С, при гастроэнтеритах с обезвоживанием, при хирургическом лечении и при серьезных травмах (1++). Повышения дозы глюкокортикоидов не требуется при психоэмоциональных и физических нагрузках (1+). Дети с классическими формами ВДКН должны иметь при себе информацию о своем заболевании и получаемой терапии (2+). При дефиците 21-гидроксилазы имеет место хроническая надпочечниковая недостаточность, т.е. невозможность реагировать на стресс адекватным выбросом глюкококртикоидов. Это диктует необходимость повышения дозы глюкокортикоидов в случаях оперативного лечения, лихорадки, обезвоживания или тяжелой травмы. При интеркурентных заболеваниях дозу увеличивают в 2—3 раза. При развитии адреналового криза требуется парентеральное введение глюкокортикоидов. Ниже представлена схема ведения пациентов с адреналовым кризом.

— Гидрокортизон 25—50 мг внутримышечно (самостоятельно, до госпитализации).

— гидрокортизон (гидрокортизон суспензия, солу-кортеф) 100 мг/м2 — болюс;

— NaCl 0,9% + глюкоза 5—10% 450—500 мл/м2 — 1 ч, затем 2—3 л/м2 /сут;

— гидрокортизон 100—200 мг/м2 /сут, внутривенно капельно — 1—2 сут;

— контроль калия, натрия, глюкозы, АД, ЧСС — каждые 2 ч;

— нормализация состояния, калия, натрия — переход на внутримышечное введение гидрокортизона с постепенным снижением и переходом на пероральные препараты;

— кортинефф назначают при дозе гидрокортизона.

Вне зависимости от строения наружных половых органов при дефиците 21-гидроксилазы дети с кариотипом 46ХХ воспитываются в женском поле. Феминизирующая пластика проводится на первом году жизни в специализированных стационарах, имеющих опыт проведения данного лечения и специализированную команду хирургов, анестезиологов и эндокринологов . В настоящее время для девочек с низкой степенью вирилизации (до 3 степени по классификации Прадер при низкой подсфинктерной форме урогенитального синуса) рекомендуется одноэтапная пластика, включающая клиторопластику с сохранением сосудисто-нервного пучка и интроитопластику. Для девочек с высокой формой урогенитального синуса сроки и объем хирургического вмешательства дискутируются. Проведение одноэтапного лечения в младенческом возрасте имеет свои преимущества (возможность использования препуциальной ткани для интроитопластики) и недостатки (формирование рубцового стеноза влагалища, требующего бужирования или повторной операции). При двухэтапном лечении первый этап, включающий клиторопластику и (при необходимости) рассечение урогенитального синуса, выполняется на первом году жизни, а второй этап — интроитопластика выполняется после достижения хорошей эстрогенизации гениталий. Требуются дальнейшие исследования с оценкой косметического результата и функциональной составляющей во взрослом возрасте.

АГС – одно из наиболее частых среди наследственных заболеваний эндокринной системы. Своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют компенсировать недостаточность функции надпочечников и корректировать отклонения в половом развитии, обеспечивая пациенту высокое качество жизни, фертильность и делая его полноценным членом общества. Введение неонатального скрининга способствует оптимальному решению вопроса своевременной диагностики и лечения.

Дедов И.И., Орловский И.В., Карева М.А. и др. Молекулярная диагностика классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит стероид-21-гидроксилазы) методом аллель-специфической ПЦР. Молекулярная медицина. 2004

Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология. 2006

Федеральные клинические рекомендации — протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте, 2014 год

Wedell A. Molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency): implication for diagnosis, prognosis and treatment. Acta paediatr 1998

источник

Адреногенитальный синдром (АГС) — наследственная ферментопатия с врожденной гиперплазией коркового вещества надпочечников. В основе патологии лежит генетически обусловленное нарушение процесса стероидогенеза. АГС характеризуется гиперсекрецией андрогенов надпочечниками, подавлением продукции гонадотропных гормонов и глюкокортикоидов, нарушением фолликулогенеза.

В официальной медицине АГС получил название синдром Апера-Гаме. Он отличается гормональным дисбалансом в организме: избыточным содержанием в крови андрогенов и недостаточным количеством кортизола и альдостерона . Последствия заболевания являются максимально опасными для новорожденных детей. В их организме становится много андрогенов и мало эстрогенов — мужских и женских половых гормонов.

Первые клинические признаки заболевания появляются у детей сразу после рождения. В отдельных, крайне редких случаях, АГС выявляют у лиц в возрасте 20-30 лет. Распространенность синдрома существенно различается в этнических группах: она максимальна среди евреев, эскимосов и представителей европейской расы.

Надпочечники – парные эндокринные железы, расположенные над верхней частью почек человека. Этот орган обеспечивает слаженную работу всех систем организма и регулирует обмен веществ. Надпочечники вместе с гипоталамо-гипофизарной системой обеспечивают гормональную регуляцию жизненно важных функций организма.

Надпочечники располагаются в забрюшинном пространстве и состоят из наружного коркового и внутреннего мозгового слоя. Клетки коркового вещества секретируют глюкокортикостероидные и половые гормоны. Кортикостероидные гормоны регулируют обмен веществ и энергии, обеспечивают иммунную защиту организма, тонизируют сосудистую стенку, помогают адаптироваться к стрессу. В мозговом веществе вырабатываются катехоламины — биологически активные вещества.

Кортизол – гормон из группы глюкокортикостероидов, секретируемый наружным слоем надпочечников. Кортизол обеспечивает регуляцию углеводного обмена и кровяного давления, защищает организм от влияния стрессовых ситуаций, оказывает незначительное противовоспалительное действие и повышает уровень иммунной защиты.

Альдостерон – основной минералокортикоид, вырабатываемый железистыми клетками коры надпочечников и регулирующий водно-солевой обмен в организме. Он выводит лишнюю воду и натрий из тканей во внутриклеточное пространство, предотвращает образование отеков. Воздействуя на клетки почек, альдостерон способен увеличить объем циркулирующей крови и повысить артериальное давление.

Существует 3 клинические формы АГС, которые основаны на различной степени недостаточности 21-гидроксилазы:

• Полное отсутствие 21-гидроксилазы в крови приводит к развитию сольтеряющей формы. Она является довольно распространенной и жизнеугрожающей. В организме новорожденного нарушается водно-солевой баланс и реабсорбция в почечных канальцах, происходит избыточное мочевыделение. На фоне скопления солей в почках нарушается работа сердца, возникают скачки артериального давления. Уже на второй день жизни ребенок становится вялым, сонливым, адинамичным. Больные часто мочатся, срыгивают, рвут, практически не едят. Младенцы погибают от дегидратационных и метаболических нарушений. У девочек наблюдаются явления псевдогермафродитизма.
• Частичным дефицитом 21-гидроксилазы обусловлена типичная вирильная форма синдрома. При этом на фоне нормального содержания альдостерона и кортизола в крови повышается уровень андрогенов. Данная патология не сопровождается явлениями надпочечниковой недостаточности, а проявляется лишь половой дисфункцией. У девочек клиническая картина заболевания намного ярче, чем у мальчиков. Первая симптоматика появляется сразу после родов. Увеличение клитора колеблется от его незначительной гипертрофии до полного формирования мужского полового члена. При этом яичники, матка и маточные трубы развиваются нормально. Несвоевременное выявление патологии и отсутствие лечения приводит к прогрессированию болезни. У мальчиков с АГС клиническая картина менее выражена. Их половые органы при рождении сформированы правильно. Синдром преждевременного полового созревания проявляется клинически в 3-4 года. По мере взросления мальчика прогрессирует нарушение репродуктивной функции: развивается олиго- или азооспермия.
• Атипичная поздняя или постпубертатная форма является приобретенной. Она развивается только у женщин, ведущих активную половую жизнь и имеет скудную клиническую картину вплоть до полного отсутствия симптомов. Причиной патологии обычно становится опухоль надпочечников. У больных ускорен рост, увеличен клитор, появляется угревая сыпь, гирсутизм, дисменоррея, поликистоз яичников, бесплодие. При данной форме синдрома высок риск невынашивания плода и его ранней гибели. Атипичная форма сложно диагностируется, что связано с неясностью симптоматики и отсутствием выраженной дисфункции надпочечников.

АГС встречается у лиц, имеющих врожденный дефицит фермента С21-гидроксилазы. Чтобы его количество в организме поддерживалось на оптимальном уровне, необходим полноценный ген, локализованный в аутосомах 6-й хромосомы. Мутация этого гена приводит к развитию патологии – увеличению размеров и ухудшению функционирования коркового слоя надпочечников.

Передача синдрома по наследству осуществляется аутосомно-рецессивным путем — сразу от обоих родителей. У носителя одного мутантного гена синдром клинически не проявляется. Манифестация заболевания возможна лишь при наличии дефектных генов в обоих аутосомах 6-й пары.

Закономерности наследственной передачи адреногенитального синдрома:

1. Дети, рожденные от здоровых родителей, являющихся носителями мутантного гена, могут унаследовать гиперплазию надпочечников.
2. Дети, рожденные здоровой матерью от больного отца, являются здоровыми носителями заболевания.
3. Дети, рожденные здоровой матерью от отца-носителя мутации, в 50% случаев будут болеть АГС, а в 50% останутся здоровыми носителями пораженного гена.
4. Дети, рожденные от больных родителей, в 100% случаев унаследуют это заболевание.

В крайне редких случаях адреногенитальный синдром наследуется спорадически. Внезапное возникновение патологии обусловлено негативным воздействием на процесс формирования женских или мужских половых клеток. В крайне редких случаях рождаются больные дети у абсолютно здоровых родителей. Причиной подобных аномалий могут стать новообразования надпочечников и гиперпластические процессы в железах.

Патогенетические звенья АГС:

• дефект гена, кодирующего фермент 21-гидроксилаза,
• недостаток этого фермента в крови,
• нарушение биосинтеза кортизола и альдостерона,
• активация системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники,
• гиперпродукция АКТГ,
• активная стимуляция коры надпочечников,
• увеличение коркового слоя за счет разрастания клеточных элементов,
• накопление предшественника кортизола в крови,
• гиперсекреция надпочечниковых андрогенов,
• женский псевдогермафродитизм,
• синдром преждевременного полового созревания у мальчиков.

Факторы риска, активизирующие механизм патологии:

1. прием сильнодействующих препаратов,
2. повышенный уровень ионизирующего излучения,
3. длительный прием гормональных контрацептивов,
4. травмы,
5. интеркуррентные заболевания,
6. стрессы,
7. оперативные вмешательства.

Причины АГС носят исключительно наследственный характер, не смотря на воздействие провоцирующих факторов.

• Больные дети в раннем возрасте имеют высокий рост и большую массу тела. По мере развития детского организма их внешний вид меняется. Уже к 12 годам рост останавливается, а масса тела нормализуется. Взрослые люди отличаются низкорослостью и худощавым телосложением.
• Признаки гиперандрогении: большой половой член и небольшие яички у мальчиков, пенисообразный клитор и оволосение по мужскому типу у девочек, наличие у девочек прочих мужских признаков, гиперсексуальность, грубый голос.
• Быстрый рост с деформацией костной ткани.
• Нестабильное психическое состояние.
• Стойкая артериальная гипертензия у детей и диспепсия – неспецифические признаки, присутствующие при многих заболеваниях.
• Гиперпигментация кожных покровов ребенка.
• Периодические судороги.

Сольтеряющая форма отличается тяжелым течением и встречается редко. Заболевание проявляется:

1. вялым сосанием,
2. снижением АД,
3. диареей,
4. сильной рвотой,
5. судорогами,
6. тахикардией,
7. нарушением микроциркуляции,
8. потерей веса,
9. обезвоживанием,
10. метаболическим ацидозом,
11. нарастающей адинамией,
12. дегидратацией,
13. остановкой сердца вследствие гиперкалиемии.

Сольтеряющая форма характеризуется гиперкалиемией, гипонатриемией, гипохлоремией.

Простая форма АГС у мальчиков в возрасте 2 лет проявляется:

1. увеличением полового члена,
2. гиперпигментацией мошонки,
3. потемнением кожи вокруг ануса,
4. гипертрихозом,
5. появлением эрекции,
6. низким, грубым голосом,
7. появлением вульгарных угрей,
8. маскулинизацией,
9. ускоренным формированием костей,
10. низким ростом.

Постпубертатная форма проявляется у девушек-подростков:

1. поздним менархе,
2. неустойчивым менструальным циклом с нарушением периодичности и длительности,
3. олигоменореей,
4. ростом волос в атипичных местах,
5. жирной кожей на лице,
6. увеличенными и расширенными порами,
7. мужеподобным телосложением,
8. микромастией.

Спровоцировать развитие данной формы АГС могут аборты, выкидыши, неразвивающаяся беременность.
У девочек классическая вирильная форма АГС проявляется интерсексуальным строением наружных гениталий: большим клитором и экстензией отверстия уретры на его головку. Большие половые губы напоминают мошонку, в подмышечных впадинах и на лобке рано начинают расти волосы, скелетные мышцы быстро развиваются. Ярко выраженный АГС не всегда позволяет определить пол новорожденного. Больные девочки внешне очень похожи на мальчиков. У них не растут молочные железы, менструации отсутствуют или становятся нерегулярными.

Дети с АГС находятся на диспансерном учете у детских эндокринологов. С помощью современных терапевтических методик специалисты проводят медикаментозное и хирургическое лечение синдрома, что позволяет в дальнейшем правильно развиваться детскому организму.

АГС – не является смертельно опасным недугом, хотя некоторые его симптомы психологически угнетают больных, что нередко заканчивается депрессией или нервным срывом. Своевременное выявление патологии у новорожденных позволяет больным детям со временем адаптироваться в обществе. При обнаружении заболевания у детей школьного возраста ситуация часто выходит из-под контроля.

Диагностика АГС основывается на анамнестических и фенотипических данных, а также результатах гормонального исследования. Во время общего осмотра оценивают фигуру больных, рост, состояние половых органов, степень оволосения.

Лабораторная диагностика:

• Гемограмма и биохимия крови.
• Исследование хромосомного набора — кариотипа.
• Изучение гормонального статуса с помощью иммуноферментного анализа, который показывает содержание кортикостероидов и АКТГ в сыворотке крови.
• Радиоиммунологический анализ определяет количественное содержание в крови и моче кортизола.
• В сомнительных случаях поставить правильный диагноз позволяет молекулярно-генетический анализ.

Инструментальная диагностика:

1. Рентгенография лучезапястных суставов позволяет установить, что костный возраст больных опережает паспортный.
2. На УЗИ у девочек обнаруживают матку и яичники. УЗИ яичников имеет важное диагностическое значение. У больных обнаруживают мультифолликулярные яичники.
3. Томографическое исследование надпочечников позволяет исключить опухолевый процесс и определиться с имеющейся патологией. При АГС парная железа заметно увеличена в размере, при этом форма ее полностью сохранена.
4. Радионуклеидное сканирование и ангиография являются вспомогательными методами диагностики.
5. Аспирационная пункция и гистологическое исследование пунктата с изучением клеточного состава выполняются в особо тяжелых и запущенных случаях.

Неонатальный скрининг проводится на 4 сутки после рождения ребенка. Из пяточки новорожденного берут каплю крови и наносят на тест-полоску. От полученного результата зависит дальнейшая тактика ведения больного ребенка.

АГС требует пожизненного гормонального лечения. Взрослым женщинам заместительная терапия необходима для феминизации, мужчинам она проводится с целью устранения стерильности, а детям для того, чтобы преодолеть психологические трудности, связанные с ранним развитием вторичных половых признаков.

Медикаментозная терапия болезни заключается в применении следующих гормональных препаратов:

• Для коррекции гормональной функции надпочечников больным назначают глюкокортикоидные препараты – «Дексаметазон», «Преднизолон», «Гидрокортизон».
• При невынашивании беременности назначают «Дюфастон».
• Эстроген-андрогенные препараты показаны женщинам, не планирующим в будущем беременность – «Диане-35», «Марвелон».
• Для нормализации функции яичников необходимо принимать оральные контрацептивы с прогестинами.
• Из негормональных препаратов уменьшает гирсутизм «Верошпирон».

Предотвратить кризы надпочечниковой недостаточности можно путем увеличения дозы кортикостероидов в 3-5 раз. Лечение считается эффективным, если у женщин нормализовался менструальный цикл, появилась овуляция, наступила беременность.

Хирургическое лечение АГС проводят девочкам в возрасте 4-6 лет. Оно заключается в коррекции наружных половых органов – пластике влагалища, клиторэктомии. Психотерапия показана тем больным, которые не в состоянии самостоятельно адаптироваться в обществе и не воспринимают себя как полноценного человека.

Если в семейном анамнезе имеется гиперплазия надпочечников, всем супружеским парам необходима консультация врача-генетика. Пренатальная диагностика заключается в динамическом наблюдении за беременной женщиной из группы риска на протяжении 2-3 месяцев.

Профилактика АГС включает:

1. регулярные осмотры у эндокринолога,
2. скрининг новорожденных,
3. тщательное планирование беременности,
4. обследование будущих родителей на различные инфекции,
5. исключение воздействия угрожающих факторов,
6. посещение генетика.

Своевременная диагностика и качественная заместительная терапия делают прогноз заболевания относительно благоприятным. Раннее гормональное лечение стимулирует правильное развитие половых органов и позволяет сохранить репродуктивную функцию у женщин и мужчин.

Если гиперандрогения сохраняется или не поддается коррекции кортикостероидными препаратами, пациенты остаются небольшого роста и имеют характерные косметические дефекты. Это нарушает психосоциальную адаптацию и может привести к нервному срыву. Адекватное лечение дает возможность женщинам с классическими формами АГС забеременеть, выносить и родить здорового ребенка.

источник

Адреногенитальный синдром – это патологическое состояние, которое характеризуется наследственной гиперплазией, то есть увеличением, надпочечников. Характеризуется данный процесс повышенным содержанием андрогенов и соответствующими фенотипическими признаками женского пола.

Причины данного состояния имеют наследственный характер и кроются в недостаточности фермента 21-гидроксилазы. Именно это вещество ответственно за образование кортизола.

Вследствие того, что данный фермент в дефиците в организме, соответственно, в дефиците оказывается и уровень кортизола. По механизму обратной связи организм идентифицирует недостаточность и пытается ее возместить путем активного и усиленного синтеза адренокортикотропного гормона (АКТГ). В результате его избыточного синтеза данного гормона гипофиза усиливается секреция андрогенов с их последующим влиянием на органы-мишени, что выражается в соответствующей клинической симптоматике.

Именно поэтому из-за повышенной стимуляции АКТГ возникает гиперплазия надпочечников.

Данное патологическое состояние классифицируется по клинической симптоматике, которая преобладает у данной женщины.

Адреногенитальный синдром: сольтеряющая форма. Данная форма патологического состояния является наиболее тяжелой и ведет в большинстве случаев к смерти пациентов. Такая патология проявляется еще в период новорожденности и проявляется профузными поносами, рвотой, вследствие огромной потери микроэлементов и ионов возникают судороги и нарушение работы всех органов и систем.

Вирильная форма, которая не характеризуется надпочечниковой недостаточностью. Однако, признаки вирилизации вследствие преобладания и избытка синтеза мужских половых стероидов могут манифестировать еще с детского возраста. Могут наблюдаться развитие женских гениталий по мужскому типу. По мере роста девочки наблюдается отложение жировой ткани по мужскому типу, оволосение на лице, спине, руках и ногах. Наблюдается чаще всего бесплодие.

Постпубертатная форма. Это наиболее легкая и благоприятная форма относительно прогнозов. Она возникает после полового созревания и характеризуется нормальным развитием вторичных половых признаков. Гиперандрогения дает умеренные внешние признаки, а также идентифицируются нарушения овариально-менструального цикла, нередки случаи бесплодия.

• При формах, которые манифестируют еще в детском возрасте, выявляется у новорожденных девочек псевдогермафродизм. Клитор имеет вытянутую форму, которая напоминает пенис. У мальчиков половой член увеличен, а мошонка сильно гиперемирована. При сольтеряющей форме патологического состояния наблюдаются понос, рвота.
• Низкий рост, широкие плечи, распределение жировой ткани по мужскому типу.
• Низкий тембр голоса.
• Оволосение по мужскому варианту с ростом волос над верхней губой, на подбородке.
• Молочные железы слабо развиты.
• Нарушения овариально-менструального цикла по типу удлиннения цикла, снижения объема менструальных выделений.
• Бесплодие – отсутствие возможности получить желанную беременность.
• Невынашивание – два и более эпизода угроз прерывания беременности, замерших беременностей, анэмбрионий.

Заподозрить такое патологическое состояние, как адреногенитальный синдром, можно по явным клиническим признакам, характерным для него.

В случае возникновения подозрений относительно данного диагноза женщина направляется на лабораторную диагностику с целью выявления отклонений в гормональном статусе.

Применяется сдача анализов на уровни следующих гормонов:

• 17-ОН-прогестерон, который является предшественником кортизола и именно из него при помощи недостающего фермента он и синтезируется. Именно потому, что он никак не используется, его уровень является достаточно высоким. Это наиболее достоверный критерий адреногенитального синдрома.
• 17-кетостероиды. Повышение уровня данного вещества также свидетельствует о патологии надпочечников.
• Гиперпродукция гормона гипофиза АКТГ (адренокортикотропного гормона) является компенсаторным механизмом, который запускается при недостаточном количестве кортизола.
• Ультразвуковое исследование яичников, надпочечников.

Так как в основе клинических проявлений данного синдрома лежит недостаточность эндогенных глюкокортикоидное, поэтому основным направлением терапии данного состояния является их введение экзогенно, то есть извне вместе с препаратами.

• Дальнейшая терапия должна быть направлена на купирование осложнений, возникших по причине кортизоловой недостаточности.
• Бесплодие купируется путем назначения глюкокортикоидов, которые нейтрализуют избыточную продукцию андрогенов. С течением времени происходит восстановление овариально-менструального цикла. Беременность также должна вестись с гормональной поддержкой. Роды с адреногенитальном синдроме протекают без осложнений.
• Симптомы гиперандрогении, которые обладают выраженным косметическим эффектом, могут вестись при помощи применения комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенной активностью. Лечение адреногенитального синдрома (цены в Москве уточняются в конкретной клинике) проходит в зависимости от клинических симптомов и степени их выраженности.

Прогноз у пациентов, имеющих различные формы адреногенитального синдрома, различный. При сольтеряющей форме прогноз неблагоприятный.

При остальных же формах при своевременной коррекции гормонального дисбаланса прогноз вполне благоприятный.

источник

Адреногенитальный синдром. Этиология, клиника, диагностика, лечение.

АГС является следствием врожденного дефицита фермент­ных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов надпочечников. Этот генетический дефект имеет рецессивный путь наследования, носителя­ми дефектного гена могут быть и мужчины и женщины.

Гиперпродукция андрогенов в коре надпочечников при врожденном АГС является следствием мутации гена, врожденного генетически обусловленного дефицита ферментной системы. При этом нарушается синтез кортизола — основного глюкокортикоидного гормона коры надпочечников, образование которого уменьшается. При этом по принципу обратной связи возрастает образование АКТГ в передней доле гипо­физа и усиливается синтез предшественников кортизола, из которых вследст­вие дефицита фермента образуются андрогены. В физиологических условиях андрогены синтезируются в женском организме в небольшом количестве.

В зависимости от характера дефицита ферментных систем АГС делится на 3 формы, общим симптомом которых является вирилизация.

АГС с синдромом потери соли : дефицит ЗР-дегидрогеназы приводит к рез­кому уменьшению образования кортизола, вследствие чего развивается час­тая рвота, обезвоживание организма с нарушением сердечной деятельности.

АГС с гипертензией : дефицит 11 (З-гидроксилазы приводит к накоплению кортикостерона и, как следствие, к развитию гипертензии на фоне нарушения водного и электролитного обмена.

АГС простая вирилизирующая форма : дефицит С21-гидроксилазы вызыва­ет увеличение образования андрогенов и развитие симптомов гиперандроге-нии без существенного снижения синтеза кортизола. Эта форма АГС наибо­лее частая.

АГС с потерей соли и гипертензией встречается редко: 1 на 20000-30000 родившихся. Обе эти формы нарушают не только половое развитие, но и функцию сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем орга­низма. Симптомы АГС с потерей соли проявляются в первые часы после рож­дения, а гипертензивной формы — в первое десятилетие жизни. Эти больные составляют контингент общих эндокринологов и педиатров. Что касается простой вирилизирующей формы АГС, то она не сопровождается соматичес­кими нарушениями развития.

Дефицит С21-гидроксилазы, несмотря на врожденный характер, может проявляться в различные периоды жизни; в зависимости от этого выделяют врожденную, пубертатную и постпубертатную формы. При врожденном адре-ногенитальном синдроме нарушение функции надпочечников начинается внутриутробно, почти одновременно с началом их функционирования как эн­докринной железы. Эта форма характеризуется вирилизацией наружных по­ловых органов: увеличением клитора (вплоть до пенисообразного), слиянием больших половых губ и персистенцией урогенитального синуса, представля­ющего собой слияние нижних двух третей влагалища и уретры и открываю­щегося под увеличенным клитором. При рождении ребенка нередко ошиба­ются в определении его пола — девочку с врожденным АГС принимают за мальчика с гипоспадией и крипторхизмом. Следует отметить, что даже при выраженном врожденном АГС яичники и матка развиты правильно, хромо­сомный набор женский (46 XX), так как внутриутробная гиперпродукция ан­дрогенов начинается в тот период, когда наружные половые органы еще не за­вершили половую дифференцировку.

Для этой формы АГС характерна гиперплазия коры надпочечников, в ко­торой синтезируются андрогены. Поэтому второе ее название — врожденная гиперплазия коры надпочечников. В случае выраженной вирилизации наруж­ных половых органов, отмечаемой при рождении, эту форму называют лож­ным женским гермафродитизмом. Это самая частая у женщин форма гермаф­родитизма среди нарушений половой дифференцировки).

В первом десятилетии жизни у девочек с врожденной формой АГС раз­вивается картина преждевременного полового развития по гетеросексуаль­ному типу.

В возрасте 3-5 лет у девочек под влиянием продолжающейся гиперандрогении развивается картина ППР по мужскому типу: начинается и прогрессирует вирильный гипертрихоз, в 8-10 лет появляются стержневые волосы на верх­ней губе и подбородке, «бакенбарды».

Гиперандрогения благодаря выраженному анаболическому действию андрогенов стимулирует развитие мышечной и костной тканей, происходит быс­трый рост трубчатых костей в длину, телосложение, распределение мышеч­ной и жировой тканей приобретает мужской тип. У девочек с врожденным АГС к 10-12 годам длина тела достигает 150-155 см, дети уже не растут более, т.к. происходит окостенение зон роста костей. Костный возраст детей в это время соответствует 20 годам.

Диагностика. Для диагностики используются данные семейного анамнеза (нарушение полового развития у родственников, сочетание низкорослости с бесплодием, рано умершие новорожденные с неправильным строением генита­лий). Существенную роль в диагностике играет клиническая картина заболева­ния. Возможна пренатальная диагностика путем определения концентрации 17-гидроксипрогестерона в амниотической жидкости, а также выявления мута­ции гена.

Из лабораторных данных следует обратить внимание на повышение экс­креции 17-КС с мочой, а в сыворотке крови — уровня 17-гидроксипрогестеро­на и АКТГ. При сольтеряющей форме АГС кроме перечисленных изменений выявляются рвота, обезвоживание, гипохлоремия и гиперкалиемия.

Дифференциальная диагностика. АГС необходимо дифференцировать с другими формами раннего полового созревания, ускорения роста, нанизма и интерсексуализма. Сольтеряющая форма дифференцируется также с пилоро-стенозом, несахарным диабетом, т. е. с заболеваниями, которые могут сопро­вождаться обезвоживанием. Также с СПКЯ.

Лечение и профилактика. Лечение зависит от формы АГС. При простой форме проводится лечение глюкокортикоидами в течение всей жизни больно­го. Преднизолон назначается в суточной дозе от 4 до 10 мг/м 2 тела в 3-4 при­ема. У девочек приходится прибегать к хирургической пластике наружных гениталий в 3-4-летнем возрасте. В остром периоде сольтеряющей формы за­болевания показаны солезамещающие растворы (изотонический раствор хло­ристого натрия, раствор Рингера и пр.) и 5-10% раствор глюкозы в соотно­шении 1: 1 внутривенно капельно в сутки до 150-170 мл на 1 кг массы тела. Как гормональный препарат предпочтительнее гидрокортизона гемисукцинат (Солукортеф) в суточной дозе 10-15 мг/кг, разделенной на 4-6 внутривен­ных или внутримышечных введений. В случаях возникновения стрессовых си­туаций (интеркурентное заболевание, травма, операция и т. п.) доза глюкокор-тикоидов повышается в 1,5-2 раза во избежание развития острой надпочеч-никовой недостаточности (гипоадреналового криза). Если терапию проводят преднизолоном, то одновременно внутримышечно вводят дезоксикортикосте-рона ацетат (ДОКСА) по 10-15 мг в сутки. В дальнейшем дозу ДОКСА сни­жают, вводят через день или два.

При рано начатом и регулярно проводимом лечении дети развиваются нормально. При сольтеряющей форме АГС прогноз хуже, дети нередко поги­бают на 1-м году жизни.

Адреногенитальный синдром, или врожденная гиперплазия коры надпочечников, — это генетически обусловленное наследственное аутосомно-рецессивное эндокринное заболевание, возникающие в результате нарушения синтеза в организме альдостерона, кортизола и андрогенов.

Примечание. При аутосомно-рецессивном типе наследования заболевание проявляется только в гомозиготном состоянии. Это значит, что болезнь развивается только в том случае, когда оба родителя являются носителями данного гена, и ребенок получает его и от отца, и от матери.

В большинстве случаев (более 95%) причиной нарушения синтеза в организме альдостерона, кортизола и андрогенов является дефицит 21-гидроксилазы. Данный фермент является предшественником в цепочке образования этих гормонов.

В результате недостатка данного фермента в организме возникает дефицит альдостерона и кортизола. Для того, чтобы компенсировать недостаток этих гормонов, начинает активно синтезироваться адренокортикотропный гормон (стимулятор). Действует он на всю кору надпочечника, однако т.к. дефицит CYP-21 не устранен, синтез идет по 3-му пути: образование андрогенов (21-гидроксилаза независимый путь).

Результатом таких нарушений является:

• Снижение уровня альдостерона и кортизола.
• Избыток андрогенов и тестостерона.

Примечание. Частота встречаемости адреногенитального синдрома у новорожденных варьируется в разных странах. Для европейцев эта цифра составляет 1 на 10000-15000 детей. У евреев до 20% (чаще поздняя форма). У эскимосов 1 на 200-300 новорожденных.

Существует 3 клинических варианта течения врожденной гиперплазии надпочечников (в основе лежит степень недостаточности 21-гидроксилазы):

• Сольтеряющая форма — характеризуется практически полным отсутствием синтеза данного фермента.
• Типичная вирильная форма — частичная недостаточность фермента.
• Нетипичная (поздняя) форма.

Данная форма адреногенитального синдрома ярче проявляется у девочек. Это связано с тем, что из-за дефицита 21-гидроксилазы возникает избыток андрогенов при нормальном уровне альдостерона и кортизола. В результате этого у девочек начинается процесс вирилизации (омужествления). Происходит это в эмбриональном периоде на 24-25 неделе. Поэтому первые признаки простой формы адреногенитального синдрома у новорожденных девочек можно заметить уже сразу после родов. К таковым относят:

• гипертрофию клитора;
• наличие сращения больших половых губ (мошоночный шов);
• урогенитальный синус.

Степень выраженности надпочечниковой гиперандрогении разнообразна от небольшого увеличения клитора до полного формирования наружных мужских половых органов (ложный гермафродитизм).

Важно! Несмотря на неправильное формирование наружных половых органов, при ультразвуковом обследовании внутренних (матка, яичники) патологии не выявляется.

При несвоевременной постановке диагноза врожденной гиперплазии надпочечников процессы вирилизации продолжаются:

• Отмечается раннее закрытие зон роста. Итог — низкорослость.
• Избыточное оволосение по мужскому типу, причем возможно его появление уже в 2-3 года.
• Формирование мужеподобной фигуры (узкий таз, широкие плечи).
• Аменорея.
• Бесплодие.

Адреногенитальный синдром у мальчиков имеет не столь выраженную клиническую картину. При рождении не наблюдается никаких аномалий развития. Внешние и внутренние половые органы сформированы правильно.

Первыми симптомами тревоги могут стать раннее появление вторичных половых признаков (увеличение в размерах пениса, появление оволосения). Начинается ложное преждевременное половое созревание. Возраст 3-4 года, иногда возможно и раньше. Зоны костного роста так же, как и у девочек, закрываются рано: к 9-10 годам. Репродуктивная функция чаще всего сохранена, однако возможно развитие олиго- или азооспермии.

Примечание. Постановка диагноза гиперандрогении надпочечникового генеза и, как следствие этого, развитие вирильной формы заболевания происходит у девочек до 2-х лет, у мальчиков в возрасте 3-4 лет.

Эта форма является наиболее жизнеугрожающей из всех вариантов течения врожденной гиперплазии надпочечников, т.к. при отсутствии своевременной постановки диагноза и адекватного лечения ребенок гибнет в течение первого месяца жизни. В патогенезе заболевания лежит полное отсутствие фермента 21-гидроксилазы, в результате чего развивается недостаточность альдостерона и кортизола. Итог — отсутствие нормальной реабсорбции в канальцах почек, избыточное мочевыделение.

Первые симптомы тревоги могут появиться на 2-й неделе жизни ребенка. Это может быть вялость, сонливость, адинамия в поведении. Обильное мочевыделение, срыгивание, рвота. Снижение аппетита.

Гибель наступает от развития острой надпочечниковой недостаточности и шока.

Наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома. Клиническая картина весьма скудная. До начала полового созревания часто наблюдается полное отсутствие симптомов. Иногда отмечают:

• некоторое ускорение роста;
• костный возраст опережает биологический;
• у девочек — небольшое увеличение клитора;
• у мальчиков — рост полового члена без увеличения размеров яичек.

В период полового созревания проявляются следующие симптомы:

• относительно раннее начало: для девочек 8-9 лет, для мальчиков 9-10 лет;
• появление угревой болезни;
• гирсутизм (рост волос по мужскому типу) у девочек;
• нарушение менструальной функции;
• поликистоз яичников;
• бесплодие;
• невынашивание беременности.

Примечание. Частота встречаемости поздней формы врожденной гиперплазии надпочечников во многих странах Европы (Италия, Испания) и у некоторых национальностей составляет от 1 на 30 до 1 на 1000 населения.

Для диагностики адреногенитального синдрома проводится ряд исследований и анализов.

Начинается исследование со сбора анамнеза (были ли случаи возникновения данного заболевания у родителей, родственников, братьев, сестер).

Для подтверждения адреногенитального синдрома проводится ряд анализов на гормоны. К таковым относится анализ на 17-гидроксипрогестерон. Повышение уровня данного гормона выше 15 нмоль/л является диагностическим критерием врожденной гиперплазии надпочечников.

Для диагностики сольтеряющей формы проводится исследование уровня ренина в крови.

Примечание. Порой при нарушении формирования наружных половых органов возникает сложность с определением пола ребенка. Для этого делается генетический анализ на установление кариотипа.

Лечение адреногенитального синдрома пожизненное. Цель — проведение заместительной терапии. Обычно используется гидрокортизон или преднизолон. Дозировки подбираются врачом индивидуально.

При возникновении сольтеряющей формы, кроме глюкокортикостероидов, назначаются и аналоги минералокортикоидных гормонов (флудрокортизон).

Кроме консервативного лечения, иногда применяют и хирургическое. Чаще всего это коррекция наружных половых органов у девочек — удаление увеличенного клитора, коррекция урогенитального синуса, формирование влагалища.

При своевременно начатом лечении прогноз относительно жизни таких пациентов благоприятный. Так как ранняя заместительная терапия позволяет стимулировать правильное развитие половых органов как у мальчиков, так и у девочек, благоприятен прогноз и в отношении сохранения репродуктивной функции.

Адреногенитальный синдром (АГС) является тяжелым . Он носит аутосомно-рецессивный тип наследования. Может встречаться одинаково, как у мужчин, так и у женщин. Выявить большинство форм можно уже с момента рождения. Данное состояние требует обязательного лечения, так как может за короткий срок вызвать развитие осложнений.

В качестве основной причины, приводящей к развитию адреногенитального синдрома, является генетическое нарушение, приводящее к недостатку фермента, участвующего в синтезировании гормонов стероидный группы, осуществляемой в надпочечниках.

Чаще всего это недостаточность гена, располагающегося в области короткого плеча, относящегося к шестой хромосоме. Реже причиной выступает недостаток такого фермента, как 3-бета-ол-дегидрогеназы и 11-бета-Гидроксилаза.

Патогенез заболевания сложный, связан он с тем, что вышеперечисленные ферменты понижают кортизол в сыворотке крови.

Из-за того, что уровень кортизола снижается, повышается секреция адреногенитальных гормонов, способствующих гиперплазии зоны в коре надпочечников, отвечающей за синтезирование андрогена.

В результате нарушения сложных биохимических процессов происходит:

• кортизоловая недостаточность.
• компенсаторно увеличивается адренокортикотропный гормон.
• снижается уровень альдостерона.
• наблюдается увеличение таких веществ, как прогестерон, 17-гидроксипрогестерон и андрогены.

Среди основных форм заболевания следует выделить:

• Адреногенитальный синдром в сольтеряющей форме . Является самой распространённой формой, которую диагностируют в детском возрасте от момента рождения до одного года. Характеризуется заболевание нарушением в гормональном балансе и недостаточности функциональной активности в коре надпочечников. При диагностике определяется альдостерон в низких для своей нормы значениях. За счёт него поддерживается водно-солевой баланс. Поэтому, при недостаточности альдостерона нарушается работа сердечно-сосудистой системы и проявляется нестабильность в артериальном давлении. В почечной лоханке появляется значительной отложение солей.
• Адреногенитальный синдром в вирильной форме . Является одним из классических вариантов патологического процесса. Надпочечниковая недостаточность в подобном случае не развивается. Изменяются лишь наружные половые органы. Проявляется он сразу с момента рождения. Со стороны внутренних органов нарушений репродуктивной системы не наблюдается.
• Адреногенитальный синдром в постпубертатной форме . Подобное течение заболевания нетипичное, встречаться может у сексуально активных женщин. В качестве причины можно определить не только наличие мутации, но и опухоли в надпочечниковой коре. Наиболее частым проявлением является развитие бесплодия. Иногда выявляться он может и при привычном невынашивании.

Симптомов адреногенитального синдрома достаточно много, зависеть они могут от преимущественной формы.

Среди них следует выделить основные проявления, типичные для всех форм:

• дети раннего возраста характеризуются высоким ростом и большой массой тела. Постепенно идёт изменение внешнего вида. К подростковому периоду наблюдается остановка в росте, масса тела подвергается нормализации. Во взрослом возрасте, люди, страдающие адреногенитальным синдромом, имеют низкий рост и худощавое телосложение;
• гиперандрогения характеризуется большими размерами полового члена и небольшими яичками у лиц мужского пола. У девочек адреногенитальный синдром проявляется пенисообразным клитором, оволосением имеющим преимущественно мужской тип (см. фото выше). Кроме того, девочки имеют признаки гиперсексуальности и грубого голоса;
• на фоне быстрого роста наблюдается выраженная деформация опорно-двигательной системы;
• люди характеризуются нестабильностью в психическом состоянии;
• в области кожных покровов имеются участки гиперпигментации;
• периодически появляется судорожный синдром.

При простой форме адреногенитальный синдром у мальчиков проявляется:

• увеличенным в несколько раз половым членом;
• мошонка приобретает выраженную гиперпигментацию, так же как и анальная область;
• отмечается выраженный гипертрихоз;
• уже в детском возрасте возникает эрекция;
• голос у мальчика грубый, имеет низкий тембр;
• на кожных покровах появляются вульгарные угри;
• идёт выраженная преждевременная маскулинизация и ускоренное формирование костной ткани.;
• рост может быть достаточно низким.

Постпубертатный врожденный адреногенитальный синдром проявляется:

• поздним наступлением менструации;
• менструальный цикл характеризуется выраженной нестабильностью, с нарушенной периодичностью и длительностью.имеется склонность к олигоменорее;
• отмечается , преимущественно по мужскому типу;
• кожа становится более жирной, расширяются поры в области лица;
• телосложение мужеподобное, характеризуется развитием широких плеч и узким тазом;
• молочные железы имеют небольшой размер, чаще это лишь кожная складка с недоразвитым соском.

Характеризуется тем, что строение наружных половых органов имеет интерсексуальные признаки.

• клитор имеет большие размеры, в области головки имеется экстензия уретры;
• размер и форма половых губ напоминает мошонку;
• в области мошонки и подмышечных впадин определяется избыточное оволосение;
• адреногенитальный синдром у новорожденных не всегда позволяет идентифицировать половую принадлежность. Девочки имеют большую внешнюю схожесть с мальчиками. В области молочных желёз в пубертатном периоде не отмечается роста.

• характеризуется у ребёнка наблюдается медленный прирост массы.
• сразу после рождения появляется сильная рвота, носящая повторный характер, аппетит отсутствует, в области живота появляются сильные боли с напряжением передней брюшной стенки, после каждого кормления срыгивание;
• достаточно быстро развивается обезвоживание, при котором снижается натрий, а калий повышается;
• ребёнок в течение нескольких суток становится вялым, перестаёт нормально сосать, сознание переходит в коллаптоидное вплоть до того, что развивается кардиогенный шок и возможный летальный исход при несвоевременно оказанной помощи.

Диагностика начинается с жалоб и анамнестических данных. Это могут быть изменения состояния ребёнка после рождения, нарушения репродуктивной функции, развитие привычного невынашивания.

Проводится обязательный внешний осмотр с оценкой состояния всех систем. Значительное внимание следует уделить фигуре, росту, и его соответствию возрастным параметрам, продлится осмотр характера оволосения и органов репродуктивной системы.

Обязательно требуется проведение лабораторных и инструментальных методов.

• общий анализ крови и биохимическое исследование с определением электролитов. Среди них обязательно определить уровень таких электролитов, как хлориды, натрий, калий и т.д;
• обязательной является оценка гормонального профиля. Требуется определить уровень гормонов коры надпочечников, эстрогенов и тестостерона, как свободного, так и связанного:
  • большое значение играет определение уровня 17-гидроксипрогестерона. Для женщин измерение проводится только в период фолликулярной фазы. Исключить диагноз можно только в том случае, если его показатель будет ниже 200 нг/дл;
  • при превышении значения больше 500 нг/ дл диагноз полностью подтверждают и не всегда требуются дополнительные методы;
  • если значение больше 200, но при этом меньше 500 необходимо в целях постановки диагноза провести тест с АКТГ. При проведении теста АКТГ и получении значения выше 1000 нг/ дл выставляют диагноз адреногенитального синдрома;
  • требуется оценить состояние мочи;
• из инструментальных методов большой популярностью пользуется ультразвуковое исследование органов.
  • для девочек обязательно проводить УЗИ матки и придатков на момент оценки функции и наличии органической патологии;
  • для мальчиков требуется оценить состояние органов мошонки при ультразвуковом исследовании;
  • для лиц каждого пола требуется проводить УЗИ органов забрюшинного пространства с целью определить размер, структуру, наличие опухолевых образований в области надпочечников.
• в том случае, если при УЗИ не удаётся выявить патологических состояний в надпочечниках следует выполнить рентгенограмму черепа или магнитно-резонансную томографию головного мозга на предмет выявления очаговых опухолевых образований или гиперплазии участков гипофиза;
• дополнительным методом является электрокардиография для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Обязательным моментом в диагностике адреногенитального синдрома требуется исключать другие патологии.

Среди самых наиболее похожих патологий выделяют:

• гермафродитизм. Часто внешние нарушения дифференцировали могут сочетаться в патологией внутренних половых органов;
• надпочечниковая недостаточность. В данном случае требуется оценить дополнительные симптомы и диагностические методы, поскольку они часто схожи. Но надпочечниковая недостаточность проявляется после провоцирующего фактора на фоне предшествующего здоровья;
• андрогенпродуцирующая опухоль в надпочечниках. Развивается подобное состояние спустя некоторое время, в детском возрасте это редко встречающаяся патология;
• пилоростеноз. Это патология, которая имеет характерные симптомы с сольтеряющей формой.

Основу терапии составляют медикаментозные средства, проявляющие заместительные свойства. К ним относят средства из группы глюкокортикостероидов, такие как Преднизолон или Дексаметазон .

Преднизолон или Дексаметазон

Последний обладает меньшим количеством побочных эффектов, поэтому его используют преимущественно для лиц детского возраста. Расчёт дозировки осуществляется в индивидуальном порядке, в зависимости от уровня гормона. Суточную дозу следует делить на несколько приемов, приветствуется двукратный приём с употреблением основной части вещества в вечернее время. Это связано с тем, что в ночное время идёт усиленная выработка гормонов.

Если у пациента выявлена сольтеряющая форма, дополнительно применяется и Флудрокортизон .

С целью нормализации функции яичников применяются комбинированные оральные контрацептивы, которые способны оказывать антиандрогенное действие.

Особое внимание уделяется беременным женщинам. Для предотвращения выкидыша требуется назначение Дюфастона , способствующего созданию благоприятного гормонального фона. В настоящее время предпочтение отдаётся Утрожестану , данная лекарственная форма прогестерона может применяться до 32 недели беременности, что даёт возможность пролонгировать беременность до полного развития плода.

Оперативное лечение в данном случае не применяется. Возможно лишь использование пластических реконструктивных операций, направленных на исправление косметического дефекта в области половых органов.

Народные средства при лечении адреногенитального синдрома не применяются. Это связано с тем, что ни одно растительное средство не способно в полной мере восполнить дефицит гормона.

Мер специфической профилактики для предотвращения адреногенитального синдрома не существует. Это связано с причиной его возникновения.

Для того, чтобы предупредить рождение ребёнка с данным заболеванием следует на этапе зачатия проконсультироваться с генетиком и определить степень риска в возникновении синдрома. Это особенно важно если будущие родители или близкие родственники имеют подобную патологию.

При развивающейся беременности, родителям, в семье которых встречаются случаи данной патологии следует провести кариотипирование плода, с целью проверки генотипа на наличие дефектов и соблюдать все рекомендации по ведению беременности.

Течение заболевания во многом зависит от формы процесса. в сольтеряющей форме может представлять угрозу для жизни. В данном случае, важно, как можно раньше диагностировать патологию и проводить адекватную терапию.

У людей, страдающих адреногенитальным синдромом, повышается риск развития бесплодия, как у мужчин, так и у женщин.

В случае развития беременности существует высокий риск невынашивания. Для сохранения жизнеспособности плода требуется проводить сохраняющую терапию с первых дней после оплодотворения.

Пациенты с адреногенитальным синдромом часто страдают от депрессивных состояний и других психологических расстройств. Среди данной группы людей повышена частота суицидальных попыток.

При своевременной диагностике формы адреногенитального синдрома прогноз будет относительно благоприятным. Во многом более легкое течение патологии связано с формой заболевания. Тяжелее протекает лишь сольтеряющая форма, которая требует срочного медицинского вмешательства с назначением лекарственных средств.
Именно поэтому важно своевременно поставить диагноз при появлении у ребёнка ухудшения самочувствия или наличия признаков, свойственных для данного синдрома.

За первичные и вторичные половые признаки отвечают гормоны, часть которых вырабатывается в надпочечниках. Существует врожденное заболевание, характеризующееся дисфункцией этих желез внутренней секреции и чрезмерным выделением андрогенов. Избыток мужских половых гормонов в организме приводит к существенным изменениям строения тела.

Рассматриваемая патология возникает вследствие врожденной генетической мутации, передающейся по наследству. Она диагностируется редко, частота встречаемости адреногенитального синдрома составляет 1 случай на 5000-6500. Изменение генетического кода провоцирует увеличение размеров и ухудшение работы коры надпочечников. Снижается выработка особых ферментов, которые участвуют в продуцировании кортизола и альдостерона. Их дефицит приводит к увеличению концентрации мужских половых гормонов.

В зависимости от степени разрастания надпочечниковой коры и выраженности симптомов описываемая болезнь существует в нескольких вариациях. Формы адреногенитального синдрома:

• сольтеряющая;
• вирильная (простая);
• постпубертатная (неклассическая, атипичная).

Самый распространенный вид патологии, который диагностируется у новорожденных или детей первого года жизни. При сольтеряющей форме адреногенитального синдрома характерно нарушение гормонального баланса и недостаточность функции коры надпочечников. Данный тип заболевания сопровождается слишком низкой концентрацией альдостерона. Он необходим для поддержания водно-солевого баланса в организме. Указанный адреногенитальный синдром провоцирует нарушение сердечной деятельности и скачки артериального давления. Это происходит на фоне скопления солей в почках.

Простой или классический вариант течения патологии не сопровождается явлениями надпочечниковой недостаточности. Описываемый адреногенитальный синдром (АГС вирильной формы) приводит только к изменениям наружных половых органов. Этот вид болезни тоже диагностируется в раннем возрасте или сразу после родов. Внутри репродуктивная система остается нормальной.

Рассматриваемый тип заболевания еще называют атипичным, приобретенным и неклассическим. Такой адреногенитальный синдром встречается только у женщин, которые ведут активную половую жизнь. Причиной развития патологии может стать как врожденная мутация генов, так и . Данная болезнь часто сопровождается бесплодием, поэтому без адекватной терапии адреногенитальный синдром и беременность – несовместимые понятия. Даже при успешном зачатии высок риск невынашивания, плод гибнет еще на ранних сроках (7-10 недель).

Клиническая картина описываемой генетической аномалии соответствует возрасту и форме заболевания. Адреногенитальный синдром у новорожденных иногда определить не удается, из-за чего пол младенца могут идентифицировать неправильно. Специфические признаки патологии становятся заметны с 2-4 лет, в некоторых случаях она проявляется позже, в подростковом периоде или зрелости.

При сольтеряющей форме болезни наблюдаются симптомы нарушения водно-солевого баланса:

• диарея;
• сильная рвота;
• пониженное артериальное давление;
• судороги;
• тахикардия;
• потеря веса.

Простой адреногенитальный синдром у детей мужского пола имеет следующие признаки:

• увеличенный пенис;
• избыточная пигментация кожи мошонки;
• темный эпидермис вокруг ануса.

Новорожденным мальчикам редко ставится указанный диагноз, потому что клиническая картина в раннем возрасте выражена слабо. Позднее (с 2-х лет) адреногенитальный синдром более заметен:

• рост волос на теле, включая половые органы;
• низкий, грубоватый голос;
• (вульгарные угри);
• маскулинизация;
• ускорение формирования костей;
• низкорослость.

Определить рассматриваемую болезнь у младенцев женского пола проще, она сопровождается такими симптомами:

• гипертрофированный клитор, внешне очень похожий на пенис;
• большие половые губы, выглядят, как мошонка;
• вагина и уретра объединены в урогенитальный синус.

На фоне представленных признаков новорожденных девочек иногда принимают за мальчиков и воспитывают в соответствии с неправильно установленным полом. Из-за этого в школьном или подростковом возрасте у таких детей часто появляются психологические проблемы. Внутри репродуктивная система девочки полностью соответствует женскому генотипу, поэтому и ощущает она себя женщиной. У ребенка начинаются внутренние противоречия и сложности с адаптацией в обществе.

После 2-х лет врожденный адреногенитальный синдром характеризуется следующими признаками:

• преждевременный рост волос на лобке и подмышками;
• короткие ноги и руки;
• мускулистость;
• появление волос на лице (к 8-ми годам);
• мужское телосложение (широкие плечи, узкий таз);
• отсутствие роста молочных желез;
• низкий рост и массивное туловище;
• грубый голос;
• угревая болезнь;
• позднее начало менструаций (не раньше 15-16 лет);
• нестабильный цикл, частые задержки месячных;
• или олигоменорея;
• бесплодие;
• скачки артериального давления;
• избыточная пигментация эпидермиса.

Выявить гиперплазию и дисфункцию коры надпочечников помогают инструментальные и лабораторные исследования. Чтобы диагностировать адреногенитальный врожденный синдром у младенцев, выполняется тщательный осмотр половых органов и компьютерная томография (либо УЗИ). Аппаратное обследование позволяет обнаружить яичники и матку у девочек с мужскими половыми органами.

Для подтверждения предполагаемого диагноза осуществляется лабораторный анализ на адреногенитальный синдром. Он включает исследование мочи и крови на содержание гормонов:

• 17-ОН-прогестерона;
• альдостерона;
• кортизола;
• 17-кетостероидов.

• клинический анализ крови;
• общее исследование мочи.

Избавиться от рассмотренной генетической патологии нельзя, но ее клинические проявления можно устранить. Адреногенитальный синдром – клинические рекомендации:

1. Пожизненный прием гормональных препаратов. Для нормализации работы коры надпочечников и контроля эндокринного баланса придется постоянно пить глюкокортикоиды. Предпочтительный вариант – Дексаметазон. Дозировка рассчитывается индивидуально и составляет от 0,05 до 0,25 мг в день. При сольтеряющей форме болезни важно принимать минералкортикоиды, чтобы поддерживать водно-солевой баланс.
2. Коррекция внешнего вида. Пациенткам с описываемым диагнозом рекомендуется пластика влагалища, клиторэктомия и другие хирургические вмешательства, обеспечивающие придание половым органам правильной формы и соответствующего размера.
3. Регулярные консультации с психологом (по требованию). Некоторым больным необходима помощь в социальной адаптации и принятии себя как полноценного человека.
4. Стимуляция овуляции. Женщинам, желающим забеременеть, требуется пройти курс специальных медикаментов, обеспечивающих корректировку менструального цикла и подавление выработки андрогенов. Глюкокортикоиды принимаются весь период вынашивания.

Адреногенитальный синдром – одна из врожденных патологий. В основе заболевания лежит дефицит ферментов стероидогенеза. Из-за этого недостатка у пациентов наблюдается низкий уровень глюкокортикоидов. Также может быть снижена концентрация минералкортикоидов. В то же время адреногенитальный синдром часто сопровождается выраженным повышением андрогенов (мужских половых стероидов). Другое название болезни – врожденная дисфункция коры надпочечников.

Все формы врожденной дисфункции коры надпочечников связаны с генетическими нарушениями. Эти аномалии могут быть наследственными, то есть передаваться ребенку от обоих родителей. В других случаях (значительно реже) генетические мутации являются спорадическими, то есть возникают спонтанно на уровне гамет (яйцеклетка и сперматозоид).

Адреногенитальный синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь проявляется в тех случаях, когда у отца и матери есть дефектные гены.

Обычно заболевание поражает некоторых детей у здоровых родителей.

Характерные закономерности для адреногенитального синдрома:

• если оба родителя здоровы, то и мать, и отец являются носителями мутантного гена;
• у таких родителей половина детей имеет признаки болезни, четверть здоровы и еще четверть – носители;
• если у одного из родителей есть синдром, а у второго нормальная генетика, то все дети от этого брака будут здоровы, но носители мутации;
• если у одного из родителей синдром, а второй – носитель дефектного гена, то дети такой пары в половине случаев будут носителями, а в половине – заболевшими;
• если синдром проявился и у отца, и у матери, то все их дети будут болеть аналогичным заболеванием;
• мальчики и девочки болеют одинаково часто.

Адреногенитальный синдром встречается не очень часто. Но эта патология – наиболее распространенная врожденная аномалия коры надпочечников.

Классическая форма синдрома встречается у 95 % всех пациентов. Заболеваемость этой формой синдрома сильно разнится в зависимости от этнической принадлежности. Во всем мире в среднем один ребенок с врожденной дисфункцией коры надпочечников приходится на 14000 новорожденных. Но в разных популяциях это соотношение варьирует от 1:5000 до 1:20000. У ряда национальностей заболеваемость еще выше. Так, у эскимосов рождается больным 1 ребенок из 282-490, а у еврев-ашкинази 19 из 100. В России распространенность адреногенитального синдрома относительно невысока и составляет 1:9500. Носительство мутантных генов встречается гораздо чаще. Неклассические формы адреногенитального синдрома выявляются реже.

Классификация синдрома учитывает генетическую основу заболевания и отсутствующий фермент стероидогенеза.

Медики выделяют следующие формы адреногенитального синдрома:

• дефицит 21-гидроксилазы;
• дефицит 11α-гидроксилазы;
• дефицит STAR-протеина;
• дефицит Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы;
• дефицит 17α-гидроксилазы;
• дефект 20, 22 десмолазы;
• дефицит оксидоредуктазы.

Большинство случаев приходится на частичный или полный дефект выработки фермента 21-гидроксилазы. Больные с такой мутацией составляют около 90 % от всех пациентов с адреногенитальным синдромом.

Этот фермент один из ключевых в биосинтезе надпочечниковых стероидов. Если у человека возникает дефицит 21-гидроксилазы, то трансформация 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон подавляется. Из-за этого формируется стойкий дефицит альдостерона и кортизола. Далее недостаток глюкокортикоидов активирует выработку АКТГ (адренокортикотропин). Это вещество действует на кору надпочечников, провоцируя ее гиперплазию. Масса эндокринной ткани увеличивается. В коре начинает вырабатываться избыток андрогенов.

Самочувствие больного и проявления болезни зависят от степени утраты 21-гидроксилазы.

• простая вирильная;
• сольтеряющая;
• постпубертатная (неклассическая).

Простая вирильная форма является скомпенсированной. При таком варианте синдрома наблюдается явный избыток андрогенов, но с признаками дефицита альдостерона или кортизола. Единственное проявление болезни – аномальное строение гениталий. У мальчиков эти врожденные изменения не всегда очевидны. Наружные половые органы у них формируются правильно (то есть по мужскому типу), но наблюдается увеличение размеров и выраженная пигментация.

У девочек аномалии строения наружных половых органов могут быть разной степени тяжести. В легких случаях наблюдается только гипертрофия клитора. В более тяжелых ситуациях формируется гермафродитное строение гениталий.

• пенисообразный клитор;
• узкий вход во влагалище;
• sinus urogenitalis;
• клитор с уретрой;
• недоразвитие малых половых губ;
• пигментация больших половых губ;
• сращение и складчатость больших половых губ;
• частичная атрезия влагалища.

Тяжелая вирилизация наружных половых органов приводит к появлению на свет девочек с признаками гермафродитизма. В таких ситуациях части новорожденных присваивается мужской пол (по документам). Это приводит к соответствующему воспитанию и формированию у ребенка восприятия себя как мальчика.

Дети с простой вирильной формой синдрома в первые годы жизни обгоняют сверстников по физическому развитию и росту. У них рано наступает пубертат. К 13-14 годам наблюдается закрытие эпифизарных зон роста в трубчатых костях. Из-за этого к взрослому возрасту у пациентов наблюдается низкорослость и непропорциональность телосложения. Такие больные имеют широкие плечи, узкий таз, большую мышечную массу.

У девушек в пубертат не развиваются молочные железы, внутренние половые органы. Менструального цикла нет. В подростковом возрасте усиливается вирилизация гениталий, снижается тембр голоса, начинается рост волос в адренозависимых зонах.

У мальчиков в детском возрасте отмечается гипертрофия пениса. Размеры яичек могут быть нормальными или сниженными. Во взрослом возрасте заболевание повышает риск развития опухоли из клеток Лейдига. Часть мужчин с врожденной дисфункцией надпочечников бесплодны. При анализе эякулята у них находят азооспермию.

Сольтеряющая форма дефицита 21-гидроксилазы – более тяжелая. При этом варианте заболевания наблюдают недостаток минералокортикоидов и глюкокортикоидов. Дети рождаются с такими же аномалиями наружных половых органов как при простой вирильной форме синдрома. Если лечение не начато сразу, то в течение 2-14 дней происходит резкое ухудшение самочувствия.

Затем появляются признаки коллапса. Сольтеряющая форма приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Порстпубертатная (неклассическая форма) встречается у людей с незначительным дефицитом 21-гидроксилазы. Такой адреногенитальный синдром у новорожденных не проявляется. Девочки и мальчики имеют нормально развитые наружные половые органы. Дефицит фермента приводит к умеренному повышению уровня андрогенов. Недостатка минералокортикоидов и глюкокортикоидов нет.

В результате у взрослых женщин могут быть жалобы на:

• угревую сыпь (акне);
• избыток волос на лице и теле;
• нарушение менструального цикла;
• бесплодие.

У 20-50 % всех женщин с неклассической формой адреногенитального синдрома нет никаких проявлений заболевания. У них дефицит 21-гидроксилазы практически полностью скомпенсирован.

При дефиците 11α-гидроксилазы симптомы адреногенитального синдрома похожи на признаки простой вирильной формы заболевания. Единственное отличие – присоединение артериальной гипертензии.

Если нарушена секреция фермента 20, 22-десмолазы, то блокируется превращение холестерина во все стероидные гормоны. У пациентов имеется недостаток глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов. Мальчики с такой формой синдрома рождаются с гениталиями близкими по строению к женским (псевдогермафродитизм). Заболевание дифференцируют с синдромом Морриса (тестикулярная феминизация). Надпочечники подвергаются липоидной гиперплазии. Такой адреногенитальный синдром у детей приводит к смерти в раннем возрасте.

Дефицит Зβ-гидроксистероиддегидрогеназы протекает тяжело. У пациентов наблюдают низкие уровни кортизола и альдостерона. Заболевание приводит к потере соли и обезвоживанию. Избыток андрогенов практически не наблюдается. У мальчиков могут быть признаки гипоандрогении.

Недостаток 17α -гидроксилазы приводит к подавлению выработки андрогенов, эстрогенов и кортизола. У новорожденных мальчиков наблюдают недоразвитие половых органов. У всех пациентов выявляют гипертонию, гипокалиемию, алколоз. Эти нарушения возникают из-за чрезмерной секреции кортикостерона и 11- дезоксикортикостерона корой надпочечников.

Остальные формы адреногенитального синдрома крайне редки.

Если у новорожденного есть симптомы адреногенитального синдрома, то ему проводится комплексное обследование.

источник