В клинической практике в зависимости от степени дефицита С21-гидроксилазы и, соответственно, степени гиперандрогении выделяют классическую форму врожденного адреногенитального синдрома и легкие формы, называемые также неклассическими (пубертатная и постпубертатная формы). Избыточное выделение андрогенов надпочечниками тормозит выделение гонадотропинов, следствием чего является нарушение роста и созревания фолликулов в яичниках.
Гиперпродукция андрогенов начинается внутриутробно с началом гормональной функции надпочечников — 9-10-я неделя внутриутробной жизни. Под влиянием избытка андрогенов нарушается половая дифференцировка плода женского хромосомного пола. В этот период внутриутробной жизни гонады уже имеют четкую половую принадлежность, внутренние половые органы также имеют присущее женскому полу строение, а наружные половые органы находятся в стадии формирования. Из так называемого нейтрального типа происходит формирование женского фенотипа. Под влиянием избытка тестостерона происходит вирилизация наружных половых органов женского плода: половой бугорок увеличивается, превращаясь в пенисообразный клитор, сливаются лабиосакральные складки, приобретая вид мошонки, урогенитальный синус не разделяется на уретру и влагалище, а персистирует и открывается под пенисообразным клитором. Такая вирилизация приводит к неправильному определению пола при рождении ребенка. Поскольку гонады имеют женское строение (яичники), эта патология получила еще одно название — ложный женский гермафродитизм. Гиперпродукция андрогенов во внутриутробном периоде вызывает гиперплазию надпочечников; эту форму адреногенитального синдрома называют классической формой врожденной гиперплазии надпочечников.
Такие дети являются пациентами детских эндокринологов, тактика их ведения и лечения разработана, что позволяет вовремя провести хирургическую коррекцию пола и направить дальнейшее развитие по женскому типу.
Контингент обращающихся к гинекологам-эндокринологам составляют пациентки с поздними формами адреногенитального синдрома.
При этой форме адреногенитального синдрома врожденный дефицит С21-гидроксилазы проявляется в пубертатном периоде, в период физиологического усиления гормональной функции коры надпочечников, в так называемый период адренархе, по времени на 2-3 года опережающий менархе — наступление менструации. Физиологическое увеличение секреции андрогенов в этом возрасте обеспечивает пубертатный «скачок роста» и появление полового оволосения.
Клиническая картина характеризуется поздним менархе, первая менструация приходит в 15-16 лет, тогда как в популяции — в 12-13 лет. Менструальный цикл имеет неустойчивый или нерегулярный характер с тенденцией к олигоменорее. Интервал между месячными составляет 34-45 дней.
Гирсутизм имеет выраженный характер: рост стержневых волос отмечается по белой линии живота, на верхней губе, околососковых полях, внутренней поверхности бедер. Отмечаются множественные акне в виде нагноившихся волосяных фолликулов и сальных желез, кожа лица жирная, пористая.
Девушки характеризуются высоким ростом, телосложение имеет нерезко выраженные мужские или интерсексуальные черты: широкие плечи, узкий таз.
Молочные железы гипопластичны.
Основными жалобами, приводящими пациенток к врачу, являются гирсутизм, угревая сыпь и неустойчивый менструальный цикл.
Клинические проявления манифестируют в конце второго десятилетия жизни, часто после самопроизвольного выкидыша на раннем сроке беременности, неразвивающейся беременности или медицинского аборта.
Женщины отмечают нарушение менструального цикла по типу удлинения межменструального промежутка, тенденцию к задержкам и оскуднению месячных.
Поскольку гиперандрогения развивается поздно и имеет «мягкий» характер, гирсутизм выражен незначительно: скудное оволосение белой линии живота, околососковых полей, над верхней губой, голенях.
Молочные железы развиты соответственно возрасту, телосложение имеет чисто женский тип.
Следует отметить, что у пациенток с адреногенитальным синдромом не выявляются метаболические нарушения, характерные для синдрома поликистозных яичников.
Основной причиной возникновения является врожденный дефицит фермента С21-гидроксилазы, участвующего в синтезе андрогенов в коре надпочечников. Нормальное образование и содержание этого фермента обеспечивает ген, локализованный в коротком плече одной из пары 6-й хромосомы (аутосомы). Наследование этой патологии имеет аутосомно-рециссивный характер. У носителя одного патологического гена эта патология может не проявляться, она манифестирует при наличии дефектных генов в обоих аутосомах 6-й пары.
Помимо анамнестических и фенотипических данных (телосложение, оволосение, состояние кожи, развитие молочных желез), при установлении диагноза решающее значение имеют гормональные исследования.
При адреногенитальном синдроме синтез стероидов нарушен на этапе 17-ОНП. Следовательно, гормональными признаками является повышение уровня в крови 17-ОНП, а также ДЭА и ДЭА-С — предшественников тестостерона. В целях диагностики может быть использовано определение 17-КС в моче — метаболитов андрогенов.
Самым информативным является повышение уровня 17-ОНП и ДЭА-С в крови, что используется для дифференциальной диагностики с другими эндокринными нарушениями, проявляющимися симптомами гиперандрогении. Определение 17-ОНП, Т, ДЭА, ДЭА-С в крови и 17-КС в моче проводится до и после пробы с глюкокортикоидами, например дексаметазоном. Снижение уровня указанных стероидов в крови и моче на 70-75% указывает на надпочечниковое происхождение андрогенов.
Диагностическое значение имеет и УЗИ яичников. Поскольку при адреногенитальном синдроме имеет место ановуляция, эхоскопически отмечают наличие фолликулов различной степени зрелости, не достигающих преовуляторных размеров, так называемые мультифолликулярные яичники, размеры яичников могут быть несколько больше нормы. Однако в отличие от яичников при синдроме поликистозных яичников в них не увеличен объем стромы и нет типичного для этой патологии расположения мелких фолликулов в виде «ожерелья» под капсулой яичника.
Диагностическое значение имеет также измерение базальной температуры, для которой характерны растянутая первая фаза цикла и укороченная вторая фаза цикла (недостаточность желтого тела).
Дифференциально-диагностические признаки адреногенитального синдрома и синдрома поликистозных яичников
Степень выраженности гирсутизма
Невынашивание в 1-м триместре
Неустойчивый цикл с тенденцией к олигоменорее
Фолликулы различной стадии зрелости, объем до 6 см 3
Увеличены за счет стромы, фолликулы диаметром до 5-8 мм, подкапсулярно, объем > 9 см 3
С целью коррекции гормональной функции надпочечников используются глюкокортикоидные препараты.
В настоящее время назначают дексаметазон в дозе 0,5-0,25 мг. в день под контролем андрогенов крови и их метаболитов в моче. Об эффективности терапии свидетельствуют нормализация менструального цикла, появление овуляторных циклов, что регистрируется измерением базальной температуры, данными эхоскопии эндометрия и яичников в середине цикла, наступлением беременности. В последнем случае терапия глюкокортикоидами продолжается во избежание прерывания беременности до 13-й недели — срока формирования плаценты, обеспечивающей необходимый уровень гормонов для нормального развития плода.
В течение первых недель беременности необходимо тщательное наблюдение: до 9 недель — измерение базальной температуры, раз в две недели — УЗИ для выявления повышенного тонуса миометрия и эхоскопических признаков отслойки плодного яйца. При самопроизвольных выкидышах в анамнезе назначают эстрогенсодержащие препараты для улучшения кровоснабжения развивающегося эмбриона: микрофоллин (этинилэстрадиол) по 0,25-0,5 мг в день или прогинова по 1-2 мг в день под контролем состояния женщины и наличия у нее жалоб на боли внизу живота, кровянистые выделения из половых путей.
В настоящее время в лечении невынашивания при адреногенитальном синдроме в I-II триместре беременности эффективно использование аналога природного прогестерона — дюфастона по 20-40-60 мг в день. Являясь производным дидрогестерона, он не обладает андрогенным эффектом в отличие от прогестагенов норстероидного ряда, что проявляется признаками вирилизации у матери и маскулинизации у плода женского пола. Кроме того, применение дюфастона эффективно в лечении функциональной истмико-цервикальной недостаточности, часто сопутствующей адреногенитальному синдрому.
В случае отсутствия беременности (овуляции или недостаточности желтого тела, регистрируемых по данным базальной температуры) рекомендуется на фоне терапии глюкокортикоидами проводить стимуляцию овуляции кломифеном по общепринятой схеме: с 5-го по 9-й или с 3-го по 7-й день цикла по 50-100 мг.
В тех случаях, когда женщина в беременности не заинтересована, а основной жалобой являются избыточное оволосение, гнойничковые высыпания на коже или нерегулярные менструации, рекомендуется терапия препаратами, содержащими эстрогены и антиандрогены (см. Лечение гирсутизма при СПКЯ). Чаще всего назначают препарат Диане-35. Более действенно в отношении гирсутизма на фоне диане назначать в первые 10-12 дней его приема ципротерон ацетат в дозе 25-50 мг (препарат андрокур). Применение этих препаратов в течение 3— 6 месяцев дает выраженный эффект. К сожалению, по окончании приема препаратов симптомы гиперандрогении появляются вновь, поскольку причину патологии эта терапия не устраняет. Следует также отметить, что применение глюкокортикоидов, нормализующих функцию яичников, мало влияет на уменьшение гирсутизма. Антиандрогенным действием обладают оральные контрацептивы, в состав которых входят прогестины последнего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат). Из негормональных препаратов эффективен верошпирон, который в дозе 100 мг в день в течение 6 месяцев и более уменьшает гирсутизм.
При поздней постпубертатной форме адреногенитального синдрома, при нерезко выраженных кожных проявлениях гиперандрогении и неустойчивом менструальном цикле без длительных задержек, пациентки, если они не заинтересованы в беременности, в гормональной терапии не нуждаются.
При применении гормональных контрацептивов предпочтение отдается низкодозированным монофазным (мерсилон) и трехфазным с гестагенным компонентом последнего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат), которые не обладают андрогенным эффектом. Длительное применение однофазных гормональных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола типа марвелона или фемодена (более года без перерыва), может вызвать гиперторможение функции яичников и аменорею, обусловленную гипогонадотропными нарушениями, а не гиперандрогенией.
источник
При неясных клинических данных, при подозрении на гиперандрогению, необходимо провести пробу с АКТГ (синактен-депо). Неадекватное увеличение содержания кортизола, ДЭА и 17ОП указывает на скрытую, неклассическую форму адреногенитального синдрома.
По тестам функциональной диагностики:
- НЛФ в чередовании с ановуляцией;
- Инфекция, как причина невынашивания и НЛФ, исключена;
- Нет внутриматочных синехий;
- Особенности кариотипа могут быть или не быть;
- Совместимости по HLA нет;
- Нет аутоиммунных нарушений;
- По данным УЗИ яичники не изменены;
- Есть андроидный тип строения тела, широкие плечи, узкие бедра, есть гирсутизм;
- Гормональные параметры выявляют повышение уровня 17КС (иногда только во II фазу цикла), ДЭА-С, 17ОП повышены или эти показатели на верхней границе нормы;
- В анамнезе — неразвивающиеся беременности.
При такой ситуации необходимо уточнить источник гиперандрогении. Провести пробу с дексаметазоном — снижение уровней 17КС, 17-ОП и ДЭА-С на 80-90% означает, что источник андрогенов — надпочечники.
При установлении диагноза надпочечниковои гиперандрогении подготовка к беременности заключается в назначении дексаметазона в дозе от 0,125 мг до 0,5 мг под контролем 17КСв моче или 170П и ДЭА-С в крови. У большинства пациенток после начала приема дексаметазона нормализуется менструальный цикл, наблюдается нормальная овуляция и беременность (нередко на фоне дексаметазоновой пробы). Одновременно с дексаметазоном назначаются комплексы метаболической терапии или витамины для беременных с дополнительной таблеткой фолиевой кислоты.
При отсутствии беременности в течение 2-3 циклов можно провести стимуляцию овуляции клостилбегидом или кломифеном в дозе 50 мг с 5 по 9 день цикла на фоне приема дексаметазона.
Альтернативным методом подготовки к беременности может быть дача контрацептива с антиандрогенным эффектом — Диана-35 на два-три цикла. И в цикле, когда планируется беременность, — дексаметазон с 1-го дня цикла.
По данным исследований, у 55% больных с надпочечниковой гиперандрогенией беременность наступила только на фоне лечения дексаметазоном. Длительность реабилитационной терапии составила в среднем 2,4 циклов. При беременности все пациентки с надпочечниковой гиперандрогенией должны продолжать прием дексаметазона в индивидуально подобранной дозе, которая, как правило, не превышает 0,5 мг (чаще 1/2 или 1/4 таблетки).
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]
- В анамнезе: позднее менархе, нарушение менструального цикла по типу олигоменореи первичной, либо вторичной, нередко — вторичная аменорея. Беременности наступают редко и прерываются по типу неразвивающейся беременности, между беременностями длительные периоды бесплодия;
- По тестам функциональной диагностики в основном ановуляция и очень редко овуляторные циклы с НЛФ;
- Отмечается гирсутизм, акне, стрии, особенности пигментации, тембр голоса, особенности морфометрии, высокий индекс массы тела;
- При гормональном исследовании отмечается повышенный уровень тестостерона, нередко повышенный уровень ЛГ и ФСГ, соотношение ЛГ/ ФСГ больше 3; уровень 17КС повышен;
- При УЗИ выявляются поликистозные яичники;
- Инфекция исключена, либо вылечена. Учитывая, что у 2/3 больных с гиперандрогенией в процессе беременности наблюдается истмико-цервикальная недостаточность, вопрос об инфицировании эндометрия для них чрезвычайно актуален;
- Нет аутоиммунных нарушений;
- Нет совместимости по HLA;
- Особенности кариотипа могут быть и не быть.
Для уточнения генеза гиперандрогении целесообразно провести комбинированную функциональную пробу с дексаметазоном и ХГ. Проба основана на непосредственной стимуляции хорионическим гонадотропином функции яичников, продуцирующих андрогены при одновременном воздействии дексаметазона на гипофизарно-адреналовую систему. Дексаметазон назначают по 0,5 мг 4 раза в день в течение 3-х дней с 6 дня менструального цикла. Затем в последующие 3 дня одновременно с приемом дексаметазона в той же дозе вводят внутримышечно хорионический гонадотропин в дозе 1500-3000 ME. Определение содержания андрогенов проводят на 5-й день цикла (фон), 8-й день после применения дексаметазона и 11-й день цикла после введения хорионического гонадотропина. При яичниковой форме гиперандрогении, отмечается повышение уровней андрогенов после введения хорионического гонадотропина.
Подготовка к беременности начинается с назначения гестагенов во II фазу цикла. В связи с тем, что Дюфастон и Утрожестан не подавляют собственную овуляцию, их использование предпочтительнее, чем других гестагенов. По данным исследований, гестагены, подавляя ЛГ, снижают уровень андрогенов. Другое мнение высказывает Hunter M. и соавт. (2000) — что гестагены не снижают уровень андрогенов, но способствуют секреторной трансформации эндометрия.
Дюфастон в дозе 10 мг 2 раза в день, Утрожестан 100 мг 2 раза в день назначают с 16 дня цикла 10 дней, 2-3 цикла подряд под контролем графиков базальной температуры. Затем, назначается дексаметазон в дозе 0,5 мг до нормализации уровня 17 КС. Следует отметить, что уровень тестостерона при назначении дексаметазона не изменяется. Дексаметазон снижает уровень надпочечниковых андрогенов, уменьшая суммарное их действие. В следующем цикле (если не наступила беременность) проводится стимуляция овуляции клостилбегидом в дозе 50 мг с 5 по 9 день цикла. В следующем цикле, если не наступила беременность, дозу можно увеличить до 100 мг и повторить стимуляцию еще 2 цикла. При этом во II фазу цикла вновь назначать производные прогестерона. При лечении клостилбегидом необходим контроль фолликулогенеза:
- при УЗИ на 13-15 день цикла отмечается доминантный фолликул — не менее 18 мм, толщина эндометрия — не менее 10 мм;
- по графику ректальной температуры — двухфазный цикл и вторая фаза не менее 12-14 дней;
- уровень прогестерона в середине второй фазы — более 15 нг/мл.
Смешанная форма гиперандрогении чрезвычайно схожа с яичниковой формой гиперандрогении, но при гормональном исследовании, определяется:
- повышенный уровень ДЭА;
- умеренная гиперпролактинемия;
- отсутствует достоверное повышение 17ОП;
- уровень 17КС увеличен только у 51,3% пациенток;
- повышен уровень ЛГ, снижен уровень ФСГ;
- при УЗИ у 46,1% отмечается типичная картина поликистозных яичников, у 69,2% — мелкокистозные изменения;
- при повышенном уровне 17КС отмечается гирсутизм, избыток массы тела (ИМТ — 26,5+07);
- при дексаметазоновой пробе с ХГ отмечается смешанный источник гиперандрогении, тенденция к увеличению 17КС, достоверное увеличение тестостерона и 17ОП после стимуляции ХГ на фоне подавления дексаметазоном.
У больных со смешанной формой гиперандрогении отмечены в анамнезе стрессовые ситуации, травмы головы, на энцефалограммах часто выявляются изменения биоэлектрической активности мозга. Для этих больных характерна гиперинсулинемия, нарушения липидного обмена, повышение артериального давления.
Гиперинсулинемия нередко ведет к развитию диабета II типа (diabetus mellitus).
Подготовка к беременности у женщин со смешанным генезом гиперандрогении начинается со снижения массы тела, нормализации липидного, углеводного обмена, применения диеты, разгрузочных дней, физических упражнений, применения седативных средств (перитола, дифенина, рудотель). Полезны сеансы иглорефлексотерапии. На время этого этапа подготовки к беременности целесообразно назначать оральные контрацептивы типа Диана-35, проводить лечение гирсутизма.
При нормальном уровне глюкозы, инсулина, липидов целесообразно назначение гестагенов во вторую фазу цикла на фоне приема 0,5 мг дексаметазона, затем — стимуляция овуляции клостилбегидом. При повышенном уровне пролактина в схему стимуляции овуляции включаем парлодел с 10 по 14 день цикла в дозе 2,5 мг 2 раза в день. При отсутствии эффекта от терапии, в случае ненаступления беременности аналогичная терапия проводится не более 3-х циклов, а затем может быть рекомендовано оперативное лечение поликистозных яичников.
При подготовке к беременности вне зависимости от формы гиперандрогении рекомендуется назначение комплексов метаболической терапии. Это необходимо в связи с тем, что глюкокортикоиды даже в малых дозах обладают иммуносупрессивным действием, а большинство пациенток с привычным невынашиванием вне зависимости от его генеза являются вирусоносителями. Для профилактики обострения вирусной инфекции на фоне приема дексаметазона целесообразно использовать комплексы метаболической терапии, которые, снимая тканевую гипоксию, препятствуют репликации вирусов. По нашим данным, в результате подготовки беременность наступила у 54,3% пациенток. Длительность подготовки составила в среднем 6,7 циклов.
источник
Адреногенитальный синдром подразделяется на врожденную форму, которая считается классической, и неклассические легкие формы, к которым относятся постпубертатная и пубертатная. Они классифицируются в зависимости от гиперандрогении и уровня дефицита С21-гидроксилазы. При данном заболевании в надпочечниках вырабатывается излишнее количество андрогенов, при этом гормон гонадотропин выделяется в недостаточном количестве. В следствие в яичниках происходит значительное нарушение последующего роста фолликулов, а также их созревания.
Главной причиной адреногенитального синдрома считается врожденный дефицит такого элемента, как С21-гидроксилаза – особого фермента, задействованного в синтезе андрогенов, вырабатываемых в коре надпочечников. Данный фермент образуется в достаточном количестве под влиянием гена, который находится в коротком плече аутосомы – пары 6-й хромосомы. Как правило, наследование данного заболевания отличается аутосомно-рециссивным характером. При наличии в организме только одного патологически измененного гена болезнь может не развиться, и лишь когда патологические гены находятся в различных парах хромосом, может развиваться адреногенитальный синдром.
При врожденной форме адреногенитального синдрома еще в период внутриутробного развития при формировании гормональной функции надпочечников вырабатывается излишнее количество андрогенов. Избыток андрогенов приводит к возникновению половой дифференцировки, относящейся к плоду женского пола. К 9-11 неделе внутриутробного развития плод уже имеет половое строение и органы, характерные для женского организма, хотя наружные половые органы на данном этапе еще только начинают формироваться. При этом женский фенотип формируется из начального типа.
На женский плод и его наружные половые органы оказывает влияние чрезмерная выработка тестостерона, в итоге происходит значительное увеличение полового бугорка, который затем принимает форму пенисообразного клитора, лабиосакральные складки сливаются и по форме напоминают мошонку. Урогенитальный синус открывается под деформированным клитором, не распределяясь изначально на влагалище и уретру. Поэтому при рождении ребенка зачастую неправильно определяют его половую принадлежность. Так как гонады яичники приобретают женскую форму, врожденный адреногенитальный синдром нередко называют ложным женским гермафродитизмом, в период внутриутробного развития гиперпродукция андрогенов приводит к гиперплазии надпочечников.
Дети, страдающие таким заболеванием, нуждаются в постоянном контроле со стороны детских эндокринологов. Современные медицинские методики предусматривают своевременное хирургическое лечение адреногенитального синдрома, чтобы операционным путем произвести коррекцию пола и в дальнейшем ребенок развивался по женскому типу. Сейчас к гинекологам-эндокринологам нередко обращаются пациентки, у которых адреногенитальный синдром характеризуется поздней формой.
При пубертатной врожденной форме дефицит С21-гидроксилазы проявляется в период внутриутробного развития еще во время пубертатного периода, когда только проявляется гормональная функция коры надпочечников. Однако нарушения особенно заметны непосредственно перед наступлением у девочки первой менструации. И если обычно в популяции первая менструация протекает в 12-13 лет, то у девочек с врожденным адреногенитальным синдромом, характеризующимся пубертатной формой, первая менструация наступает значительно позже, лишь в 15-16 лет.
Менструальный цикл при данном заболевании достаточно неустойчив, менструации протекают нерегулярно, у девочек возникает тенденция к олигоменорее. Промежуток между менструациями значительный, как правило, он составляет 30-45 дней.
Гирсутизм довольно ярко выражен, довольно часто он проявляется в росте стержневых волос, расположенных по белой линии живота, в росте волос над верхней губой по мужскому принципу, на бедрах и вокруг сосков. На теле появляется большое количество сальных желез, нередко наблюдается нагноение волосяных фолликулов, кожа на лице становится жирной, поры увеличиваются и расширяются. Девушки, страдающие пубертатной формой адреногенитального синдрома, отличаются довольно высоким ростом и мужским телосложением, широкими плечами и узким тазом, наблюдается гипопластичность молочных желез. Как правило, главными жалобами таких пациенток при обращении к медикам становится возникновение угревой сыпи либо жалобы на нерегулярный менструальный цикл.
При данной постпубертатной форме заболевания симптомы адреногенитального синдрома у девушек заметны лишь после полового созревания. Довольно часто симптомы становятся ярко выраженными после медицинского аборта, во время неразвивающейся беременности либо после самопроизвольного выкидыша. Выражается в нарушении менструального цикла, промежутки между менструациями значительно увеличиваются, менструальные выделения становятся скудными, нередко возникают задержки.
В данном случае гиперандрогения характеризуется относительно мягкими признаками проявления, гирсутизм почти не выражен и проявляется лишь в незначительном оволосении на белой линии на животе, немного волос может быть на голенях, около сосков, либо над верхней губой. Молочные железы у девушки развиваются таким же образом, как у ее сверстниц, телосложение формируется по женскому типу, метаболических нарушений не проявляется.
Адреногенитальный синдром можно выявить при помощи современных гормональных исследований, а также при визуальном осмотре. При этом учитываются фенотипические и анамнестические данные, такие как оволосение в нехарактерных для женщин местах, телосложение по мужскому принципу, развитие молочных желез, состояние и общий вид кожи, расширенные поры и наличие угревой сыпи. Адреногенитальный синдром характеризуется существенным нарушением синтеза стероидов на 17-ОНП, поэтому о наличии данного заболевания свидетельствует повышение уровня гормонов в крови и выявление двух гормонов — ДЭА-С и ДЭА, которые считаются предшественниками тестостерона.
Необходимо определить и показатель 17-КС во время проведения диагностики, выявляемый путем анализа мочи на наличие в ней метаболитов андрогенов. Во время анализа крови для диагностики адреногенитального синдрома определяется уровень гормонов ДЭА-С и 17-ОНП. При комплексном осмотре для полноценной диагностики необходимо рассмотреть симптомы гиперандрогении и другие нарушения в работе эндокринной системы. При этом показатель 17-КС в моче и уровень гормонов ДЭА-С, Т, 17-ОНП, и ДЭА необходимо выявлять дважды – сначала до пробы с дексаметазоном и другими глюкокортикоидами, а затем после ее осуществления. Если уровень гормонов при анализе снижается до 70-75%, это свидетельствует о выработке андрогенов исключительно в коре надпочечников.
Точная диагностика адреногенитального синдрома включает УЗИ яичников, во время которого выявляется ановуляция, ее можно определить, если присутствуют фолликулы различного уровня зрелости, которые не превышают преовуляторных размеров. Как правило, в таких случаях яичники увеличены, но, в отличие от синдрома поликистозных яичников, при адреногенитальном синдроме в них не наблюдается ни увеличения объема стромы, ни наличия мелких фолликул прямо под капсулой яичника. В диагностике нередко применяется измерение базальной температуры, при этом о заболевании свидетельствует характерная продолжительность фаз – длинная первая фаза менструального цикла и непродолжительная по времени вторая фаза.
Во время лечения адреногенитального синдрома применяют глюкокортикоидные препараты, которые могут подкорректировать гормональную функцию в надпочечниках. Довольно часто врачи используют такой препарат, как дексаметазон, дневная доза которого не должна превышать 0,5-0,25 мг. Во время лечения необходим регулярный контроль уровень андрогенов в крови пациентки и метаболитов, находящихся в моче. Если после этого менструальный цикл нормализуется, можно считать терапию успешной и эффективной. После медикаментозного лечения должны появиться овуляторные циклы, наличие которых можно выявить путем измерения базальной температуры. Если при этом было выявлено изменение фаз менструального цикла и их нормализация, то в середине менструального цикла у женщины может наступить беременность.
Но даже во время беременности необходимо продолжать терапевтическое лечение глюкокортикоидами вплоть до 13-й недели, чтобы избежать самопроизвольного выкидыша. К этому сроку уже правильно формируется плацента, которая обеспечит выработку достаточного количества гормонов, необходимых для правильного формирования плода. Пациенткам, страдающим адреногенитальным синдромом, необходимо тщательное наблюдение врачами на всех этапах беременности, особенно важно полноценное лечение на первых этапах формирования плода. Базальную температуру необходимо мерить ежедневно вплоть до 9-й недели беременности, каждые две недели необходима ультразвуковая диагностика, чтобы выявить тонус миометрия и исследовать состояние отслоек плодного яйца.
Если у пациентки ранее случались самопроизвольные выкидыши нужно принимать эстрогенсодержащие препараты, чтобы значительно улучшить кровоснабжение эмбриона во время внутриутробного развития. Как подготовка к беременности женщинам назначают препарат микрофоллин, ежедневная доза которого составляет 0,25-0,5 мг, либо прогинова в количестве 1-2 мг. Состояние женщины необходимо тщательно контролировать, особенно следует уделять внимание жалобам на возникновение болей внизу живота, а также наличию кровянистых выделений из мочеполовых путей.
Сейчас при адреногенитальном синдроме в лечении не вынашивания беременности еще во время I-II триместра применяют препарат дюфастон, который является аналогом природного прогестерона. Данный препарат не характеризуется андрогенным эффектом, что выгодно отличает его от средств норстероидного ряда, использование которых может привести к маскулинизации плода, особенно женского пола. Данный препарат используется и для лечения истмико-цервикальной недостаточности, которая нередко является сопутствующим заболеванием при адреногенитальном синдроме.
Если беременность, несмотря на проведенную терапию, не наступает, овуляции не происходит, а продолжительность фаз менструального цикла остается прежней, помимо терапии глюкокортикоидами, нужно стимулировать наступление овуляции. Для этого используется кломифен, назначаемый в дозе 50-100 мг на определенных этапах менструального цикла. Когда женщина обращается к врачу лишь с жалобами на избыточное оволосение по мужскому принципу, нерегулярные менструации, либо на гнойничковые высыпания на лице и теле, но в беременности не заинтересована, терапия проводится уже другими препаратами.
Как правило, такие средства содержат антиандрогены и эстрогены, наиболее часто среди них используется Диане-35. При наличии гирсутизма в едином комплексе с ним назначается ципротерон ацетат, доза которого составляет 25-50 мг в день. Курс лечения данным препаратом рассчитан на 12-14 дней. Полноценное медикаментозное лечение занимает от трех месяцев до полугода, только тогда терапия становится эффективной. Но причина патологии остается не устраненной, поэтому после прекращения лечения симптомы адреногенитального синдрома начинают проявляться вновь.
Использование глюкокортикоидов, позволяющих нормализовать функцию яичников, не приводит к существенному уменьшению гирсутизма. Чтобы избавиться от данной проблемы, необходимо принимать оральные контрацептивы с прогестинами, такими как гестоден, дезогестрел, норгестимат. Среди негормональных препаратов можно выделить верошпирон, который нужно принимать в течение полугода по 100 мг ежедневно, в этом случае у большинства пациенток наблюдается существенное уменьшение гирсутизма.
На постпубертатной форме данного заболевания пациенткам, не желающим забеременеть, гормональные препараты, как правило, не назначаются, особенно если задержки не носят длительного характера, а угревые высыпания на коже совсем незначительны. Если женщине необходимо назначить гормональные контрацептивы, следует отдать предпочтение таким препаратам, как Мерсилон, гестоден, дезогестрел, норгестимат, но принятие таких лекарств более года подряд не рекомендуется.
источник
Врожденная вирилизующая гиперплазия надпочечников, или адреногенитальный синдром — наиболее распространенная форма вирилизующих заболеваний. Наблюдается преимущественно у женщин.
Наследственный дефект в ферментативных системах (в большинстве случаев дефицит или недостаточность 21-гидроксилазы и дефицит 11-гидроксилазы; реже встречаются недостаточность 3-бета-ол-дегидрогеназы, дефицит 18 и 77-гидроксилаз, дефицит 20-22-десмолазы и др.) приводит к снижению содержания в крови кортизола и альдостерона.
Синтез половых гормонов при этом в коре надпочечников не нарушается. Низкий уровень кортизола в крови по принципу обратной связи стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему и повышение секреции АКТГ. В свою очередь высокий уровень АКТГ способствует гиперплазии коры надпочечников именно той зоны, в которой не нарушен синтез гормонов — преимущественно андрогенов. Одновременно с андрогенами образуются промежуточные продукты синтеза кортизола.
В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют следующие формы АГС: вирильную (простую, компенсированную) и сольтеряющую.
Вирильная форма — наиболее частая форма синдрома; она обусловлена частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. При этой форме нарушается только синтез глюкокортикоидов, что частично компенсируется гиперплазией надпочечников и приводит к латентной надпочечниковой недостаточности. Гиперпродукция андрогенов, начинающаяся еще внутриутробно, приводит к андрогенизации вторичных половых признаков плода и рождению девочек с признаками ложного женского гермафродитизма, а мальчиков — с увеличенным половым членом. Имеет место гиперпигментация наружных половых органов, кожных складок, ареол вокруг сосков, анального отверстия. Если диагноз после рождения не поставлен, то в дальнейшем характерно появление признаков преждевременного полового созревания (в среднем в 2 — 4 года), сопровождающегося маскулинизации, ранним половым оволосением, низким голосом, acne vulgaris, ускорением роста. Вследствие раннего закрытия зон роста дети остаются низкорослыми. Степень выраженности указанных симптомов может варьировать в достаточно широких пределах.
Сольвтеряющая форма врожденного адреногенитального синдрома сопровождается вирилизацией и нарушением водно-солевого обмена.
Кроме врожденной формы гиперплазии коры надпочечников, случается и приобретенная, что может появиться у лиц мужского и женского пола во время пубертатного периода или через некоторое время спустя.
Этот синдром обуславливается гиперпродукцией андрогенных и эстрогенных гормонов, а также их биохимических метаболитов. Последние имеют разную гормональную активность. Количество выделенных стероидных гормонов напрямую зависит от вида патологоанатомических изменений в коре надпочечников — гиперплазии или опухоли — и от секреторной активности. Чаще всего он вызывается врожденной диффузной гиперплазией сетчатой зоны коры надпочечников, реже — доброкачественной или злокачественной опухолью коры. Синдром может передаваться по наследству как рецессивный признак, при котором носители имеют нарушенный стероидосинтез.
Для врожденной формы этого заболевания характерно то, что признаки его появляются сразу после рождения. Конечно преобладает секреция андрогенных гормонов, что обусловливает развитие вирилизма. Вследствие этого у женщин андрогенная активность развивается в направлении гетеросексуализма, а у мужчин — изосексуализма. Гораздо реже наблюдается преобладание повышенной продукции эстрогенов, которые обусловливают развитие гомосексуальных явлений у женщин, и гетеросексуальных явлений у мужчин, проявляющиеся феминизации. Известно, что надпочечники начинают функционировать еще в период внутриутробного развития плода. Поэтому при адреногенитальном синдроме выработка избытка андрогенных и эстрогенных гормонов влияет на уже сложившийся в половом отношении плод. Изменения половой системы, первичных и вторичных половых признаков тем явственнее, чем раньше при развитии плода развилась повышенная функция коры надпочечников.
Предполагают, что синтез гормонов коры надпочечников при адреногенитальном синдроме, вызванный гиперплазией сетчатой зоны коры, нарушается, искажается или блокируется из-за недостатка ферментов на определенной стадии стероидогенеза. Вследствие нарушений биосинтеза кортикостероидных гормонов коры надпочечников теряет способность довести синтез к выделению кортизола, что ингибирует влияние на переднюю долю гипофиза. При этом нарушается регуляторная взаимосвязь между корой надпочечников и гипофизом. Аденогипофиз начинает секретировать повышенное количество АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников. Следствием нарушения этих процессов является то обстоятельство, что андрогены и эстрогены не достигают стадии кортизола, и их число резко возрастает. Они подавляют гонадотропную функцию передней доли гипофиза, вызывает гипотрофию и атрофию половых желез. Наступает гипотрофия половой системы. У девочек это проявляется первичной аменореей и бесплодием, а у мальчиков — гипоплазией яичек и аспермагенезом.
Клинические проявления адреногенитального синдрома обусловлены степенью блокады ферментативных систем, участвующих в синтезе кортизола — полный или неполный блок. При полном блоке развиваются три клинические формы врожденного заболевания: 1) простая вирилизирующая (врожденная) 2) сольтеряющая, 3) гипертензивная.
При неполном блоке ферментных систем возможны различные клинические варианты — разновидности простой вирилизующей формы (адреногенитальный синдром АГС периода пубертации и АГС взрослых).
1. Простая вирилизующая форма адреногенитального синдрома — врожденная патология, обусловленная неполным, генетически детерминированным ферментативным блоком С-21-гидроксилирования, наиболее распространеннаяформа адреногенитального синдрома.
2. Сольтеряющая форма врожденного адреногенитального синдрома сопровождается вирилизацией и нарушением водно-солевого обмена, вызванная выраженной недостаточностью С-21-гидроксилирования. Наряду с нарушением синтеза кортизола снижается и синтез альдостерона. Дефект ферментативной системы проявляется на этапе превращения прогестерона в 11-дезоксикортикостерон.
3. Гипертонический вариант адреногенитального синдрома характеризуется сочетанием вирилизма и артериальной гипертонии, задержкой натрия и хлоридов. Недостаточность С-11-гидроксилазы в организме больного приводит к гиперпродукции 11-дезоксикортизола и значительному избытку 11-дезоксикортикостерона, имеющих выраженные минералокортикоидные свойства. При этом резко увеличивается выделение с мочой 11-дезоксикортизола и кетопрегнандиола.
В зависимости от периода жизни, когда манифестировало заболевания, выделяют следующие формы простой вирилизующей гиперплазии надпочечников.
Простая вирилизующая форма адреногенитального синдрома
Степень вирилизации может быть разной — от гирсутизма до гетеросексуализма в зависимости от периода возникшей вирилизация: аномалии развития половых органов, гипертрофия клитора, изменения урогенитального синуса, рост скроталабиальной складки, первичная аменорея, увеличение полового члена, «ребенок-геркулес» преждевременное половое созревание у мальчиков.
Сольтеряющая форма врожденного адреногенитального синдрома.
Псевдогермафродитизм у девочек и макрогенитосомия у мальчиков, синдром потери соли: гипонатриемия, гиперкалиемия, дегидратация, гипотензия, гипогликемия.
У маленьких детей с сольтеряющим синдромом появляется беспокойство, плохой аппетит, задержка увеличения веса, рвота, симптомы дегидратации — при отсутствии лечения дети погибают от коллапса. Возможны летальные случаи вследствие гиперкалиемии, что даже не сопровождается дегидратацией. Наиболее тяжелое течение адреногенитальный синдром наблюдается при нарушении активности 3b-оксидегидрогеназы — нарушение солевого обмена, парадоксальные нарушения строения наружных половых органов (типичная, но не тяжелая вирилизация наружных половых органов у девочек и гипоспадия у мальчиков, вызванная нарушением синтеза тестостерона в яичках). Надпочечниковые кризисы протекают очень тяжело, летальные исходы развиваются даже при введении больших доз стероидных гормонов и дегидратационной терапии.
Гипертонический вариант адреногенитального синдрома.
Клинические проявления заболевания: вирилизация, выраженная гипертензия, нарушения гомеостаза, ацидоз. Возможны эпизоды внезапного повышения температуры, обусловленные массивным поступлением в кровь метаболита кортизола этиохоланолона. У некоторых больных наблюдается снижение уровня сахара в крови.
Сольтеряющая и гипертензионная форма адреногенитального синдрома проявляются в первые дни постнатального периода, сопровождаются угрожающими жизни симптомами, дети погибают в раннем возрасте.
Пубертатные формы адреногенитального синдрома
Обусловлены неполным дефектом ферментативной системы (дефицит С-21-гидроксилазы), заболевание проявляется только в период полового созревания. В пубертатном периоде обнаруживается дефицит гормональных резервов кортизола в организме. Клинические проявления: гипокортицизм при данном варианте отсутствует. До полового созревания организм развивается нормально — внешне больные имеют достаточно выраженные женские признаки. Но при антропометрических исследованиях есть признаки маскулинизации скелета — некоторое увеличение ширины плеч. Наружные половые органы обычно изменены мало — есть только небольшая гипертрофия клитора. Менструации могут появляться своевременно. Замедленное развитие молочных желез.
С началом полового созревания выявляются основные признаки заболевания, вызванные гиперпродукцией андрогенов: гипоменструальний синдром, месячные часто носят ановуляторный характер, возможна вторичная аменорея. Характерно первичное бесплодие.
По мере угнетения функции собственных гонад наблюдается синдром дефеминизации: прекращается дальнейшее развитие молочных желез, появляются симптомы маскулинизации (оволосение лица, бедер, вокруг сосков, по белой линии живота). В отличие от больных с простой вирильной формой адреногенитального синдрома, гирсутизм выражен умеренно, тембр голоса остается нормальным. Характерно появление сальности кожи, сыпи, угрей на лице и груди. Часто присоединяется ожирение.
При адреногенитальном синдроме периода пубертации наблюдается раннее (с 10-12 лет) оволосение на лобке и в подмышечных ямках. Молочные железы гипопластические. Оказывается незначительное увеличение клитора, сужение влагалища, гипоплазия матки. У большинства больных с первых же менструаций наблюдаются задержки от 1 до 4 месяцев, менструальный цикл ановуляторный. У многих больных развивается вторичный склерокистоз яичников, сопровождается более выраженным гирсутизмом и первичным бесплодием.
Адреногенитальный синдром у взрослых
Первые проявления после завершения периода полового созревания – гирсутизм, гипоолигоменорея, вторичное бесплодие, строение половых органов и развитие молочных желез нормальное. Однако менструальный цикл с манифестацией заболевания нарушается — становится ановуляторным, является единственным признаком вирилизации. Наблюдается рост волос на лице, вокруг сосков, на конечностях. Характерной особенностью адреногенитального синдрома у взрослых есть скрытая кортикальная недостаточность — общая слабость, головная и мышечная боль, снижение работоспособности, наблюдается склонность к гипотензии в сочетании с признаками вегето-сосудистой дистонии.
Пубертатные формы адреногенитального синдрома. Экскреция 17-КС с мочой повышена, уровень 17-ОКС в пределах нормы (истощение резервов глюкокортикоидной функции коры надпочечников неполное). Дифференциально-диагностическое значение имеет большой и малый тест подавления коры надпочечников глюкокортикоидами. Чаще при проведении пробы используется дексаметазон, выявляющий наиболее выраженное тормозящее влияние на выделение АКТГ. Вследствие приема дексаметазона быстро и значительно снижается выделение с мочой не только суммарных 17-КС, но и андростерона, дегидроэпиандростерона и прегнандиола.
Выраженность андрогенизации при данной форме адреногенитального синдрома не всегда соответствует экскреции 17-КС с мочой. Степень вирилизации зависит от повышения уровня тестостерона в крови, экскреции с мочой в чрезмерном количестве метаболитов 17-оксипрогестерона и прогестерона — прегнантриола и прегнандиола, поэтому определение тестостерона в крови и прегнантриола и прегнандиола в моче приобретает диагностического значения.
С помощью радиоиммунологический методов определяют уровень АКТГ крови.
Экскреция эстрогенов с мочой обычно повышена, но преобладают физиологически неактивные формы — эстрон и естрол.
Данные пневмопельвиографии у больных с пубертатной формой адреногенитального синдрома мало информативны. Возможно развитие вторичного склерокистоза, рентгенологическая разница в размерах матки и яичников увеличивается. При ранней диагностике пубертатных форм адреногенитального синдрома размеры надпочечников не изменены, у больных с развернутой клиникой определяется их умеренная гиперплазия.
Адреногенитальный синдром у взрослых
Хотя уровень экскреции 17-ОКС может оставаться в пределах нормы, резервные возможности коры надпочечников при проведении функциональных проб с АКТГ (синактен) снижены. У больных старше 30 лет может быть снижен и базальный уровень экскреции 17-ОКС с мочой. Экскреция 17-КС при данной форме несколько повышается. С помощью дексаметазоновой пробы можно уточнить источник гиперпродукции андрогенов.
При рентгенологическом исследовании матки, яичников и надпочечников существенных отклонений не обнаруживают.
Уровень 17-КС в моче при врожденном адреногенитальном синдроме в среднем равен 140 мкмоль / сутки (у здоровых 33 +5 мкмоль / сутки), ДЭА — 22 мкмоль / сутки (у здоровых 2,4 +1,0 мкмоль / сутки), прегнандиола — 40 мкмоль / сутки (у здоровых 3,3 +1,0 мкмоль / сутки), прегнантриола — 60 мкмоль / сутки (у здоровых 1,6 +0,3 мкмоль / сутки), тестостерона — 170 нмоль / сут (у здоровых 21 +2 мкмоль / сутки). Выделение андростерона в три раза превышало норму (у здоровых 13 мкмоль / сутки). Экскреция нейтральных 17-КС и продуктов метаболизма стероидных гормонов при пубертантного форме АГС и АГС взрослых изменялась в 2 раза и меньше, чем при простой вирилизующей форме.
Для всех больных адреногенитальным синдромом при нагрузке дексаметазоном характерно снижение уровня 17-КС и их фракций.
Большое значение в диагностике врожденной дисфункции коры надпочечников имеет семейный анамнез — наличие в семье детей, погибших в грудном возрасте при явлениях эксикоза и наличия неправильного строения наружных половых органов.
Дифференциальный диагноз
Ятрогенная андрогенизация: аномалия развития половых органов у новорожденных может быть обусловлена приемом матерью во время беременности андрогенов, эстрогенов или прогестерона. В дальнейшем симптомы вирилизации не прогрессируют.
Андростерома вызывает формирование вирильного синдрома у детей старшего возраста или взрослых. Возникновения опухоли у девочек (ранее имели нормальный женский фенотип и половые органы) вызывает формирование прогрессирующего гипертрихоза, увеличение клитора, огрубение голоса, гипертрофию скелетных мышц, ускоренный рост. Возникновение андростеромы у женщин вызывает прогрессирующую дефеминизацию. Больные приобретают мужской фенотип, увеличивается клитор, грубеет голос.
Типичным симптомом гормонально-активной опухоли надпочечников является резкое повышение уровня 17-КС в моче. При инструментальных исследованиях (пневмосупраренография, ультразвуковое сканирование) определяется односторонняя опухоль надпочечников.
Кортикоандростерома вызывает формирование вирильного синдрома и преждевременное половое и соматическое развитие, поскольку наблюдается повышенная секреция как андрогенов, так и глюкокортикоидов.
Опухоли коры надпочечников отличаются «автономностью» — синтез ими гормонов не контролируется АКТГ, поэтому подавление аденокортикотропной функции гипофиза экзогенными глюкокортикоидами не приводит к снижению стероидогенеза опухолью: дексаметазоновые пробы отрицательные.
Вирилизующие опухоли яичников исключаются при гинекологическом исследовании, пельвиографии, проведении комбинированных проб (дексаметазон + хориогонин, инфекундин + преднизолон).
Синдром Штейна-Левенталя характеризуется сохранением женского фенотипа, умеренно выраженным гирсутизмом. Доминирующими симптомами являются нарушения менструального цикла, бесплодие, значительное увеличение яичников. Однако следует помнить о возможности вторичного склерокистоза яичников при адреногенитальном синдроме.
При врожденной форме адреногенитального синдрома половые органы могут находиться в интерсексуальных состоянии, и определить пол ребенка бывает очень трудно. Экспертиза половой принадлежности проводится на основании определения генотипа.
Консервативное лечение
Назначение глюкокортикоидов снижает продукцию АКТГ гипофизом и подавляет секрецию андрогенов надпочечниками, что сопровождается регрессией симптомов вирилизации: формируются вторичные женские половые признаки, появляются менструации, развиваются молочные железы и другие признаки женского фенотипа.
Половое развитие мальчиков также определяется временем начала лечения. Если прием глюкокортикоидов начато с 3-4-х лет, половое развитие соответствует возрастным нормам. Начало терапии в пубертатном периоде приведет к увеличению размеров яичек и полового члена только через несколько лет от начала систематической терапии.
Суточные дозы преднизолона определяются возрастом больных (1-3 года — 5 мг, 4-6 лет — 5-7 мг, 7-14 лет — 7-10мг, 15-18 лет — 10-15 мг). При врожденных формах адреногенитальный синдром преднизолон принимают пожизненно, поскольку даже кратковременная отмена препарата вызывает восстановление проявлений заболевания. В случае присоединения интеркуррентного заболевания дозу глюкокортикоидов увеличивают. Лечение проводят под контролем АД, роста, «костного возраста», уровня экскреции кортикостероидов.
При сольтеряющей форме адреногенитального синдрома кроме глюкокортикоидов необходимо использование и минералокортикоидов — дезоксикортикостерон по 5 мг в сутки. С увеличением возраста пациента возможна компенсация только с помощью преднизолона и обогащенной натрием диеты. При возникновении надпочечникового кризиса доза препаратов и солевых растворов увеличивается.
При врожденном адреногенитальном синдроме целесообразна смена пола в соответствии с биологическим в любом возрасте — гормональная терапия сопровождается выраженной феминизацией больных с женским генотипом. Употребление андрогенов, прекращение приема глюкокортикоидов антифизиологично.
Хирургическое лечение
Лечение врожденных форм адреногенитального синдрома может включать и выполнение пластических операций по формированию наружных половых органов — резекция клитора, вскрытие урогенитального синуса, формирование малых половых губ. Хирургическая коррекция, феминизация, проводится не ранее, чем через год после начала лечения ГКС. Во время операции дозу гормонов увеличивают. Установление наличия опухоли в надпочечниках с клиническими признаками кортикоэстромы служит абсолютным показанием к хирургическому лечению. Объем операции зависит от размеров и характера роста опухоли. Можно применить удаление опухоли или эпинефректомию.
Прогноз определяется характером патологического процесса.
1. Балаболкин М.И. Эндокринология. -М.: Универсум паблишинг, 1998. -352 с .
2. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство. — М.: Медицина. 2002. — 752 с.
3. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Андреева Е. Н, Арапова С. Д. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Руководство для практикующих врачей. / Под общ. ред. И. И. Дедова. Г. А. Мельниченко. — М.: Литера, 2006. — 1080 с.
4. Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. Болезни органов эндокринной системи: Руководство для врачей. / Под ред. акад. РАМН, И. И. Дедова. – М.: Медицина, 2000. — 568 с.
5. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей. 3-е изд., испр. и доп. Под ред. Н. Т. Старковой. — СПб: Медицина, 2002 — 576 с.
6. Чернобров А. Д. та ін. Стандарти діагностики та лікування ендокринних захворювань. / За ред. М. Д. Тронька. — К.: Здоров’я України. 2005. — 312 с.
7. Тронько М. Д., Боднар П. М., Комісаренко Ю. І. Історія розвитку ендокринології в Україні. — К.: Здоров’я, 2004. — 68 с.
источник
Адреногенитальный синдром (АГС) является тяжелым эндокринным заболеванием. Он носит аутосомно-рецессивный тип наследования. Может встречаться одинаково, как у мужчин, так и у женщин. Выявить большинство форм можно уже с момента рождения. Данное состояние требует обязательного лечения, так как может за короткий срок вызвать развитие осложнений.
В качестве основной причины, приводящей к развитию адреногенитального синдрома, является генетическое нарушение, приводящее к недостатку фермента, участвующего в синтезировании гормонов стероидный группы, осуществляемой в надпочечниках.
Чаще всего это недостаточность гена, располагающегося в области короткого плеча, относящегося к шестой хромосоме. Реже причиной выступает недостаток такого фермента, как 3-бета-ол-дегидрогеназы и 11-бета-Гидроксилаза.
Патогенез заболевания сложный, связан он с тем, что вышеперечисленные ферменты понижают кортизол в сыворотке крови.
Из-за того, что уровень кортизола снижается, повышается секреция адреногенитальных гормонов, способствующих гиперплазии зоны в коре надпочечников, отвечающей за синтезирование андрогена.
В результате нарушения сложных биохимических процессов происходит:
- кортизоловая недостаточность.
- компенсаторно увеличивается адренокортикотропный гормон.
- снижается уровень альдостерона.
- наблюдается увеличение таких веществ, как прогестерон, 17-гидроксипрогестерон и андрогены.
Среди основных форм заболевания следует выделить:
- Адреногенитальный синдром в сольтеряющей форме. Является самой распространённой формой, которую диагностируют в детском возрасте от момента рождения до одного года. Характеризуется заболевание нарушением в гормональном балансе и недостаточности функциональной активности в коре надпочечников. При диагностике определяется альдостерон в низких для своей нормы значениях. За счёт него поддерживается водно-солевой баланс. Поэтому, при недостаточности альдостерона нарушается работа сердечно-сосудистой системы и проявляется нестабильность в артериальном давлении. В почечной лоханке появляется значительной отложение солей.
- Адреногенитальный синдром в вирильной форме. Является одним из классических вариантов патологического процесса. Надпочечниковая недостаточность в подобном случае не развивается. Изменяются лишь наружные половые органы. Проявляется он сразу с момента рождения. Со стороны внутренних органов нарушений репродуктивной системы не наблюдается.
- Адреногенитальный синдром в постпубертатной форме. Подобное течение заболевания нетипичное, встречаться может у сексуально активных женщин. В качестве причины можно определить не только наличие мутации, но и опухоли в надпочечниковой коре. Наиболее частым проявлением является развитие бесплодия. Иногда выявляться он может и при привычном невынашивании.
Симптомов адреногенитального синдрома достаточно много, зависеть они могут от преимущественной формы.
Среди них следует выделить основные проявления, типичные для всех форм:
- дети раннего возраста характеризуются высоким ростом и большой массой тела. Постепенно идёт изменение внешнего вида. К подростковому периоду наблюдается остановка в росте, масса тела подвергается нормализации. Во взрослом возрасте, люди, страдающие адреногенитальным синдромом, имеют низкий рост и худощавое телосложение;
- гиперандрогения характеризуется большими размерами полового члена и небольшими яичками у лиц мужского пола. У девочек адреногенитальный синдром проявляется пенисообразным клитором, оволосением имеющим преимущественно мужской тип (см. фото выше). Кроме того, девочки имеют признаки гиперсексуальности и грубого голоса;
- на фоне быстрого роста наблюдается выраженная деформация опорно—двигательной системы;
- люди характеризуются нестабильностью в психическом состоянии;
- в области кожных покровов имеются участки гиперпигментации;
- периодически появляется судорожный синдром.
При простой форме адреногенитальный синдром у мальчиков проявляется:
- увеличенным в несколько раз половым членом;
- мошонка приобретает выраженную гиперпигментацию, так же как и анальная область;
- отмечается выраженный гипертрихоз;
- уже в детском возрасте возникает эрекция;
- голос у мальчика грубый, имеет низкий тембр;
- на кожных покровах появляются вульгарные угри;
- идёт выраженная преждевременная маскулинизация и ускоренное формирование костной ткани.;
- рост может быть достаточно низким.
Постпубертатный врожденный адреногенитальный синдром проявляется:
- поздним наступлением менструации;
- менструальный цикл характеризуется выраженной нестабильностью, с нарушенной периодичностью и длительностью.имеется склонность к олигоменорее;
- отмечается избыточное оволосение, преимущественно по мужскому типу;
- кожа становится более жирной, расширяются поры в области лица;
- телосложение мужеподобное, характеризуется развитием широких плеч и узким тазом;
- молочные железы имеют небольшой размер, чаще это лишь кожная складка с недоразвитым соском.
Характеризуется тем, что строение наружных половых органов имеет интерсексуальные признаки.
- клитор имеет большие размеры, в области головки имеется экстензия уретры;
- размер и форма половых губ напоминает мошонку;
- в области мошонки и подмышечных впадин определяется избыточное оволосение;
- адреногенитальный синдром у новорожденных не всегда позволяет идентифицировать половую принадлежность. Девочки имеют большую внешнюю схожесть с мальчиками. В области молочных желёз в пубертатном периоде не отмечается роста.
- характеризуется у ребёнка наблюдается медленный прирост массы.
- сразу после рождения появляется сильная рвота, носящая повторный характер, аппетит отсутствует, в области живота появляются сильные боли с напряжением передней брюшной стенки, после каждого кормления срыгивание;
- достаточно быстро развивается обезвоживание, при котором снижается натрий, а калий повышается;
- ребёнок в течение нескольких суток становится вялым, перестаёт нормально сосать, сознание переходит в коллаптоидное вплоть до того, что развивается кардиогенный шок и возможный летальный исход при несвоевременно оказанной помощи.
Диагностика начинается с жалоб и анамнестических данных. Это могут быть изменения состояния ребёнка после рождения, нарушения репродуктивной функции, развитие привычного невынашивания.
Проводится обязательный внешний осмотр с оценкой состояния всех систем. Значительное внимание следует уделить фигуре, росту, и его соответствию возрастным параметрам, продлится осмотр характера оволосения и органов репродуктивной системы.
Обязательно требуется проведение лабораторных и инструментальных методов.
- общий анализ крови и биохимическое исследование с определением электролитов. Среди них обязательно определить уровень таких электролитов, как хлориды, натрий, калий и т.д;
- обязательной является оценка гормонального профиля. Требуется определить уровень гормонов коры надпочечников, эстрогенов и тестостерона, как свободного, так и связанного:
- большое значение играет определение уровня 17-гидроксипрогестерона. Для женщин измерение проводится только в период фолликулярной фазы. Исключить диагноз можно только в том случае, если его показатель будет ниже 200 нг/дл;
- при превышении значения больше 500 нг/ дл диагноз полностью подтверждают и не всегда требуются дополнительные методы;
- если значение больше 200, но при этом меньше 500 необходимо в целях постановки диагноза провести тест с АКТГ. При проведении теста АКТГ и получении значения выше 1000 нг/ дл выставляют диагноз адреногенитального синдрома;
- требуется оценить состояние мочи;
- из инструментальных методов большой популярностью пользуется ультразвуковое исследование органов.
- для девочек обязательно проводить УЗИ матки и придатков на момент оценки функции и наличии органической патологии;
- для мальчиков требуется оценить состояние органов мошонки при ультразвуковом исследовании;
- для лиц каждого пола требуется проводить УЗИ органов забрюшинного пространства с целью определить размер, структуру, наличие опухолевых образований в области надпочечников.
- в том случае, если при УЗИ не удаётся выявить патологических состояний в надпочечниках следует выполнить рентгенограмму черепа или магнитно-резонансную томографию головного мозга на предмет выявления очаговых опухолевых образований или гиперплазии участков гипофиза;
- дополнительным методом является электрокардиография для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы.
Обязательным моментом в диагностике адреногенитального синдрома требуется исключать другие патологии.
Среди самых наиболее похожих патологий выделяют:
- гермафродитизм. Часто внешние нарушения дифференцировали могут сочетаться в патологией внутренних половых органов;
- надпочечниковая недостаточность. В данном случае требуется оценить дополнительные симптомы и диагностические методы, поскольку они часто схожи. Но надпочечниковая недостаточность проявляется после провоцирующего фактора на фоне предшествующего здоровья;
- андрогенпродуцирующая опухоль в надпочечниках. Развивается подобное состояние спустя некоторое время, в детском возрасте это редко встречающаяся патология;
- пилоростеноз. Это патология, которая имеет характерные симптомы с сольтеряющей формой.
Основу терапии составляют медикаментозные средства, проявляющие заместительные свойства. К ним относят средства из группы глюкокортикостероидов, такие как Преднизолон или Дексаметазон.
Преднизолон или Дексаметазон
Последний обладает меньшим количеством побочных эффектов, поэтому его используют преимущественно для лиц детского возраста. Расчёт дозировки осуществляется в индивидуальном порядке, в зависимости от уровня гормона. Суточную дозу следует делить на несколько приемов, приветствуется двукратный приём с употреблением основной части вещества в вечернее время. Это связано с тем, что в ночное время идёт усиленная выработка гормонов.
Если у пациента выявлена сольтеряющая форма, дополнительно применяется и Флудрокортизон.
С целью нормализации функции яичников применяются комбинированные оральные контрацептивы, которые способны оказывать антиандрогенное действие.
Особое внимание уделяется беременным женщинам. Для предотвращения выкидыша требуется назначение Дюфастона, способствующего созданию благоприятного гормонального фона. В настоящее время предпочтение отдаётся Утрожестану, данная лекарственная форма прогестерона может применяться до 32 недели беременности, что даёт возможность пролонгировать беременность до полного развития плода.
Оперативное лечение в данном случае не применяется. Возможно лишь использование пластических реконструктивных операций, направленных на исправление косметического дефекта в области половых органов.
Народные средства при лечении адреногенитального синдрома не применяются. Это связано с тем, что ни одно растительное средство не способно в полной мере восполнить дефицит гормона.
Мер специфической профилактики для предотвращения адреногенитального синдрома не существует. Это связано с причиной его возникновения.
Для того, чтобы предупредить рождение ребёнка с данным заболеванием следует на этапе зачатия проконсультироваться с генетиком и определить степень риска в возникновении синдрома. Это особенно важно если будущие родители или близкие родственники имеют подобную патологию.
При развивающейся беременности, родителям, в семье которых встречаются случаи данной патологии следует провести кариотипирование плода, с целью проверки генотипа на наличие дефектов и соблюдать все рекомендации по ведению беременности.
Течение заболевания во многом зависит от формы процесса.Адреногенитальный синдром у детей в сольтеряющей форме может представлять угрозу для жизни. В данном случае, важно, как можно раньше диагностировать патологию и проводить адекватную терапию.
У людей, страдающих адреногенитальным синдромом, повышается риск развития бесплодия, как у мужчин, так и у женщин.
В случае развития беременности существует высокий риск невынашивания. Для сохранения жизнеспособности плода требуется проводить сохраняющую терапию с первых дней после оплодотворения.
Пациенты с адреногенитальным синдромом часто страдают от депрессивных состояний и других психологических расстройств. Среди данной группы людей повышена частота суицидальных попыток.
При своевременной диагностике формы адреногенитального синдрома прогноз будет относительно благоприятным. Во многом более легкое течение патологии связано с формой заболевания. Тяжелее протекает лишь сольтеряющая форма, которая требует срочного медицинского вмешательства с назначением лекарственных средств.
Именно поэтому важно своевременно поставить диагноз при появлении у ребёнка ухудшения самочувствия или наличия признаков, свойственных для данного синдрома.
источник