Меню Рубрики

Адреногенитальный синдром ppt

Адреногенитальный синдром. Врождённая гиперплазия коры надпочечников. Синдром Апера Галле

Адреногенитальный синдром — это моногенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, при котором нарушается выработка кортизола надпочечниками. Гены, связанные с гиперплазией надпочечников, кодируют ферменты, участвующие в стероидогенезе — цепочке реакций по преобразованию холестерина в стероиды.
— Патологическое состояние, обусловленное врожденной вирилизирующей дисфункцией коры надпочечников, сопровождающейся, как правило, недостатком в организме глюкокортикоидов и избытком андрогенов. Частота 1:5000–1 :6500

В основе синдрома лежит наследственное нарушение биосинтеза кортизола, что вследствие существования механизма обратной связи приводит к повышенной секреции АКТГ(адренокортикотропин) и вторично — к увеличенному производству андрогенов.
Рост секреции АКТГ обусловливает гиперплазию надпочечников. При этом надпочечники интенсивно образуют и высвобождают аномальные стероиды, обладающие биологической активностью андрогенов. В результате у женщин с адреногенитальным синдромом развивается вирилизм. Вирилизм (лат. virilis, мужской) — наличие у женщин вторичных мужских половых признаков, то есть гирсутизма (мужского типа оволосения), характерного для мужчин строения скелета и произвольных мышц, массивного клитора, а также низкого тембра голоса. Рост содержания стероидов со свойствами андрогенов в циркулирующей крови ведет к падению секреции аденогипофизом гонадотропинов. В результате у больных девочек не происходит становления нормального менструального цикла (олигоменорея).

Адреногенитальный синдром у новорожденных

При врожденной дисфункции коры надпочечников, андрогены действуют на плод еще до рождения. С 12-ти недель беременности, когда начинают формироваться наружные половые органы плода, надпочечник с измененной функцией выделяет большое количество андрогенов. К чему это приводит? Если генетически развивалась девочка, то за 12 недель внутриутробного развития внутренние половые органы плода матка, трубы, яичники, две верхние трети влагалища (уже сформировались, а наружные, формирующиеся после 12 недель, под воздействием андрогенов надпочечников развиваются по мужскому типу. Это приводит к гермафродитизму — ребенок рождается с внутренними женскими половыми органами, женским набором хромосом и почти мужским строением наружных половых органов.

Больная с адреногенитальным синдромом

Больные с адреногенитальным синдромом при рождении обычно отличаются большой массой и длиной тела, однако уже в 11 — 12 лет костные зоны роста у таких детей закрываются, и больные остаются низкорослыми с утрированно мужским типом фигуры: плечи значительно шире таза, туловище крупное, конечности короткие. Рано, иногда уже в период с 3 до 7 лет, у девочек обнаруживаются признаки вирилизации: понижается голос, на лице и теле появляются волосы, растущие по мужскому типу; у мальчиков с адреногенитальным синдромом в этом возрасте отмечают так называемое ложное раннее половое созревание. Иногда у больных бывают периоды резкого повышения температуры тела, что объясняют выбросом в кровь избыточного количества одного из надпочечниковых андрогенов — этиохоланолона.

Адреногенитальный синдром у мальчиков

— Развитие адреногенитального синдрома у мальчиков наблюдается с 2-3-летнего возраста. Они усиленно развиваются физически, у них заметно увеличивается половой член, появляется чрезмерное оволосение, могут появляться эрекции. Яички инфантильны и в дальнейшем развитие их прекращается. Несмотря на то, что вначале рост девочек и мальчиков идет интенсивно, дети остаются низкорослыми, коренастыми (раннее закрытие эпифизарных зон роста).
— При стрессовых ситуациях у этих больных могут развиться симптомы надпочечниковой недостаточности.

Формы заболевания

— Врождённая гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы
— Липоидная врождённая гиперплазия надпочечников — мутация гена StAR, один случай мутации гена CYP11A1[1]
— Врождённая гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 11-бета-гидроксилазы
— Врождённая гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 17-альфа-гидроксилазы
— Врождённая гиперплазия коры надпочечников вследствие недостаточности 3 бета-гидроксистероиддегидрогеназы

Вирильная форма адреногенитального синдрома

Этиология, патогенез, наиболее частая форма синдрома; она обусловлена частичной недостаточностью 21-гидроксилаэы. При этой форме нарушается только синтез глюкокортикоидов, что частично компен­сируется гиперплазией надпочечников и приводит клатентной надпочечниковой недостаточности. Гиперпродукция андрогенов, начинающаяся еще внутриутробно, приводит к андрогенизации вторич­ных половых признаков плода и рождению девочек по признаками ложного женского гермафродитизма, а мальчиков — с увеличенным половым членом. Имеет место гиперпигментация наружных половых органов, кожных складок, ареол вокруг сосков, анального отверстия. Если диагноз после рождения не поставлен, то в дальнейшем характерно появление признаков преждевременного полового созрева­ния (в среднем в 2 — 4 года), сопровождающегося маскулинизацией, ранним половым оволосением, низким голосом, acne vulgaris, ускорением роста. Вследствие раннего закрытия зон роста дети остают­ся низкорослыми. Степень выраженности указанных симптомов может варьировать в довольно широ­ких пределах.
Диагноз: помимо данных анамнеза и клиники, основывается на данных рентгенографии кистей рук (ускорение костного возраста), выявлении повышенной экскреции с мочой 17-кетостероидов (17-КС), снижения экскреции 17-оксикортикостероидов, высокого уровня в крови АКТГ, 17-оксипрогестеро­на.
Дифференциальный диагноз: Проводят с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания, андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников.
Лечение: Глюкокортикоиды пожизненно. Дозу подбирают индивидуально под контролем 17-КС в суточ­ной моче. Психотерапия. При необходимости проводят пластику наружных половых органов — пласти­ку влагалища, клиторэктомию.
Прогноз: При своевременно начатом лечении для жизни благоприятный.

Сольтеряющая форма адреногенитального синдрома

Этиология, патогенез, более редкая, обусловлена полным блоком 21-гидроксилазы. При этой форме нарушается синтез не только глюкокортикоидов (гидрокортизона, кортизона), но и минералокортикоидов (альдостерона), что ведет, помимо андрогенизации, к усиленному выводу из организма натрия и хлоридов и к гиперкалиемии.
Симптомы. Наиболее ранними симптомами, кроме андрогенизации, являются отмечающиеся с рождения рвота фонтаном, как правило, не связанная с приемом пищи, жидкий стул. Развивается эксикоз (потеря жидкости), возможны судороги. Прогрессирующее нарушение водно-солевого баланса заканчивается коллапсом и расстройством сердечного ритма, а затем наступает летальный исход. Клиническая картина при этой форме напоминает пилоростеноз (нарушение опорожнения желудка вследствие сужения его выходного отдела).
Диагноз: Основывается на тех же критериях, что и при вирильной форме.
Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз, помимо заболеваний, указанных при вирильной форме, проводится с пилоростенозом, кишечными инфекциями, токсическим синдромом.
Лечение: Используют глюкокортикоиды, как и при вирильной форме, но в сочетании с минералокортико­идами (дезоксикортикостерона ацетат-ДОКСА).
Прогноз: При своевременно начатом лечении относительно благоприятный.

Гипертоническая форма адреногенитального синдрома

Этиология, патогенез. Наиболее редкая, обусловлена дефицитом 11-гидроксилазы, в результате чего, как и при вирильной форме, снижается синтез кортизола и увеличивается продукция андрогенов. По пути синтеза минералокортикоидов снижается образование альдостерона, но в повышенных коли­чествах накапливается 11-дезоксикортикостерон (у здоровых расщепляющийся 11-гидроксилазой). Он обладает минералокортикоидными свойствами и способствует задержке натрия в организме, что обус­ловливает длительную артериальную гипертензию, осложняющуюся кровоизлияниями в мозг с разви­тием гемипареза, декомпенсацией сердечной деятельности, изменением глазного дна, сосудов почек и др. Манифестация процесса наступает после З лет, но бывает и более раннее начало.
Дифференциальный диагноз. Диагностика и дифференциальная диагностика те же, что и при вирильной форме, но с учетом артериальной гипертензии.
Лечение. То же, что и при вирильной форме. Прогноз для жизни при своевременно начатом лечении благоприятный. Терапия кортикостероидами носит характер заместительной и обеспечивает нормаль­ное развитие ребенка.
Профилактика. Медико-генетическое консультирование.

источник

источник

Презентация была опубликована 2 года назад пользователемAnas AbuHera

1 Адреногенитальный синдром (врожденная дисфункция надпочечников)

2 АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ (врожденная дисфункция коры надпочечников, врожденная гиперплазия коры надпочечников) — группа наследственных болезней, в основе которых лежит недостаточность ферментов на различных уровнях синтеза стероидных гормонов коры надпочечников — кортизола и альдостерона. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота 1: :6500, частота гетерозиготного носительства 1:20-50 человек. Распространенность адреногенитального синдрома значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распространенность классических вариантов (сольтеряющий и простой вирильный) дефицита 21- гидроксилазы составляет примерно 1 на новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая форма дефицита 21- гидроксилазы — до 19 % евреев Ашкенази). Среди эскимосов Аляски распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 на 282 новорожденных.

3 Патогенез: В зависимости от конкретного биохимического дефекта выделяют 5 основных форм патологии: 1) дефицит десмолазы; 2) дефицит 3-бета-ол- дегидрогеназы; 3 ) дефицит 11-бета- гидроксилазы; 4 ) дефицит или недостаточность 21- гидроксилазы; 5) дефицит 18- и 17-альфа-гидроксилаз. Наиболее часто встречается дефицит 21-гидроксилазы. Наследственный дефект в ферментативных системах приводит к снижению содержания в крови кортизола и альдостерона. Синтез половых гормонов при этом в коре надпочечников не нарушается. Низкий уровень кортизола в крови по принципу обратной связи стимулирует гипоталамо- гипофизарную систему и повышение секреции АКТГ. В свою очередь высокий уровень АКТГ способствует гиперплазии коры надпочечников именно той зоны, в которой не нарушен синтез гормонов — преимущественно андрогенов. Одновременно с андрогенами образуются промежуточные продукты синтеза кортизола.

4 В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют следующие формы АГС: вирильная (простая, компенсированная), сольтеряющая и гипертензивная. Также выделяют: Несмотря на врожденный характер дефицита С21- гидроксилазы, он может проявляться в различные периоды онтогенеза, в зависимости от этого выделяют врожденную, пубертатную, постпубертатную формы адреногенитального синдрома. Поздняя форма (проявляется в подростковом возрасте. У девочек наблюдается умеренное увеличение клитора, раннее развитие молочных желез, нарушения менструального цикла, избыточное оволосение кожных покровов. У мальчиков симптомы избытка мужских половых гормонов могут проявляться лишь преждевременным физическим и половым развитием).

5 Клиника: Больные с адреногенитальным синдромом при рождении обычно отличаются большой массой и длиной тела, однако уже в лет костные зоны роста у таких детей закрываются, и больные остаются низкорослыми с утрированно мужским типом фигуры: плечи значительно шире таза, туловище крупное, конечности короткие. Рано, иногда уже в период с 3 до 7 лет, у девочек обнаруживаются признаки вирилизации: понижается голос, на лице и теле появляются волосы, растущие по мужскому типу; у мальчиков с адреногенитальным синдромом в этом возрасте отмечают так называемое ложное раннее половое созревание. Иногда у больных бывают периоды резкого повышения температуры тела, что объясняют выбросом в кровь избыточного количества одного из надпочечниковых андрогенов этиохоланолона.

6 В 8-10 лет у девочек появляются стержневые волосы на лице. Анаболическое действие андрогенов стимулирует развитие мышечной и костной ткани, телосложение приобретает мужской тип. К годам длина тела достигает см, происходит окостенение зон роста костей. Костный возраст в это время соответствует 20 годам.Маленькие Геркулесы. В 16 лет полностью исчезает поперечная исчерченность в области слияния эпифизов лучевой и локтевой костей, что свидетельствует о зрелости костной ткани и соответствует возрасту старше 23 лет. Телосложение диспластическое: широкие плечи, узкий таз, короткие конечности, трубчатые кости значительно массивнее, чем у взрослых женщин. С 5-6 лет на коже лица и спины появляются acne vulgaris. Преждевременное половое созревание начинается рано (3-5 лет). Рано появляется оволосение на лобке — с 2-5 лет. Ближе к пубертату появляется гирсутизм (усы, борода, бакенбарды), увеличивается клитор, понижается тембр голоса (гипертрофия голосовых связок), увеличивается перстневидный хрящ. молочные железы отсутствуют.

7 Вирильная форма связана с частичной недостаточностью 21-гидроксилазы (превращение 17-ОН-прогестерона в кортизол). Как правило, при этом наблюдается компенсация функции коры надпочечников в результате повышенной секреции АКТГ, то есть уровень кортизола определяется на нижней границе нормы. Компенсаторное выделение АКТГ приводит к образованию значительного количества андрогенов, прогестерона, 17- гидроксипрогестерона, которые угнетают сользадерживающую активность на уровне канальцев почек, что ведет к значительному увеличению продукции альдостерона. У девочек с вириальной формой с рождения имеются признаки ложного гермафродитизма. Клитор гипертрофирован, напоминает по строению половой член, имеющий единое мочеполовое отверстие урогенитальный синус, открывающийся у корня клитора, мошонкообразные большие половые губы.

8 У мальчиков с рождения отмечается увеличение полового члена, кожа мошонки морщинистая, выражена пигментация шва полового члена, кожи мошонки, передней линии живота, ареолы сосков. В постнатальном периоде продолжается избыточная секреция андрогенов, усиливаются явления вирилизации. Дети быстрее растут, имеют развитую мускулатуру. Вначале больные обгоняют в росте сверстников, в дальнейшем же, после 9-10 лет, в связи с закрытием зон роста остаются низкорослыми. В возрасте 2–4 лет появляется преждевременное оволосение на лобке, подмышках, туловище, лице. У некоторых мальчиков значительно увеличивается половой член и появляются эрекции. Телосложение девочек мускулинного типа. В пубертатный период менструации не наступают, молочные железы не развиваются, так как повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи тормозит образование и выделение гонадотропинов. У мальчиков по этой причине угнетается развитие яичек они остаются маленькими.

9 При сольтеряющей форме дефицит 21-гидроксилазы более глубокий, дефицит 3 бета-ол-дегидрогеназы (превращение прегненолона в прогестерон)поэтому наряду с дефицитом образования кортизола происходит резкое снижение биосинтеза альдостерона. Если при вириальной форме потеря натрия, обусловленная избыточной продукцией прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, компенсируется избыточной секрецией альдостерона, то при сольтеряющей форме снижено образование альдостерона. Результатом такого комбинированного действия является развитие клинической картины по типу острой надпочечниковой недостаточности.

10 У новорожденных при этом синдроме резко выражены симптомы вирилизации, особенно у детей женского пола полное заращение половой щели и появление мошоночноподобного образования. На 5–10-й день наступает быстрое ухудшение состояния, за счет срыгивания, упорной рвоты, потери веса, признаков эксикоза; характерно развитие коллаптоидных кризов с цианозом и бледностью, потливость, потеря сознания, иногда судороги. Характерна внезапность возникновения кризов, длительность которых может варьировать от нескольких минут до получаса. Необходимо отметить, что данные кризы, протекающие с недостаточностью кровообращения, могут приводить к гибели больного. В крови отмечается гиперкалиемия(может быть гипогликемия), метаболический ацидоз, снижается содержание натрия и хлора. Гипертоническая форма дисфункции коры надпочечников, связанная с дефицитом 11b-гидроксилазы (превращение дезоксикортикостерона в кортикостерон), встречается реже. В клинической картине, помимо признаков андрогенизации в раннем возрасте, характерно повышение артериального давления. При этой патологии отсутствует гиперплазия юкстагломерулярного аппарата почки и уровень ренина в плазме не повышен.

11 Психические расстройства при адреногенитальном синдроме В большой мере зависят от возраста больного: для детей и подростков характерна инфантильность с отсутствием непосредственности и живости эмоций при нормальном интеллектуальном развитии. Преждевременное половое развитие у мальчиков в большинстве случаев не сопровождается поведенческими сдвигами, хотя возможно повышенное сексуальное влечение (обычно при некоторой задержке интеллектуального развития). У девушек и взрослых женщин в картине адреногенитального синдрома на первый план выступают эмоциональные расстройства в виде депрессий, неврозоподобные состояния. Важной особенностью психических нарушений при адреногенитальном синдроме являются психогенные реакции (реакции на изменение внешности в связи с гирсутизмом, вирилизмом). Это выражается депрессией, античностью, аффективной напряженностью, суицидальными мыслями и т. п.

12 Так как все формы адреногенитального синдрома могут развиваться и у ребенка с мужским генетическим полом, диагноз в этом случае очень сложен. Клинически заболевание характеризуется симптомами ложного преждевременного полового созревания: половой член увеличивается в размерах, рано появляется оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, но яички остаются маленькими. У взрослых больных наблюдается олигоспермия (пониженный объем эякулята) и бесплодие.

Читайте также:  Адреногенитальный синдром фото детей

13 Диагностика: 1. УЗИ, компьютерная томография. Надпочечники увеличены, сохраняют треугольную форму, что свидетельствует о гиперпластическом, а не опухолевом процессе. Размеры матки отстают от нормы. 2. Повышенное содержание 17-КС в моче или тестостерона, ДЭА в крови, нормализующееся после дексаметазон новой пробы. Уровень ФСГ и ЛГ в первое десятилетие жизни при вириальной форме выше, чем у здоровых. Гонадотропная функция гипофиза активируется раньше. Патогномоничный признак — повышение 17-оксипрогестерона в крови. При пробе с АКТГ (cинактеном) — снижение кортизола и повышение 17- оксипрогестерона. 3. Результаты рентгенографии кистей рук (ускорение костного возраста).

14 4. Современные генетические технологии и анализ ДНК плода в материале из ворсинок хориона позволяют поставить диагноз ВГН уже в I триместре беременности. Ранняя диагностика позволяет проводить пренатальное лечение плода женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы- введением относительно высоких доз дексаметазона матери, начиная с раннего периода беременности, что может уменьшить маскулинизацию гениталий. Напротив, у плодов мужского пола с дефицитом 21- гидроксилазы, гермафродитизм не развивается, и не требует проведения стероидной терапии до рождения ребенка.

15 Лечение: Вирильная форма: Глюкокортикоиды пожизненно. Дозу подбирают индивидуально под контролем содержания 17-КС в суточной моче. Наиболее эффективно лечение, начатое до 7 лет. Глюкокортикоиды тормозят темп роста и процессы окостенения. При начале лечения после 10 лет молочные железы остаются гипопластичны. Гипертрихоз при этой терапии не исчезает. Психотерапия. При необходимости проводят оперативную коррекцию наружных половых органов в соответствии с биологическим полом, например, пластику влагалища, клиторэктомию. В ряде случаев решается вопрос о перемене пола. После операции

16 Сольтеряющая форма: Кроме терапии глюкокортикоидами, необходимо введение внутрь поваренной соли и минералокортикоидов (11- дезоксикортикостерона-ДОКА либо таблетированный препарат кортинеф (0,1 мг), который в 5–10 раз активнее). Обязательный контроль за весом, артериальным давлением, калием, натрием, ЭКГ. Гипертоническая форма: При присоединении интеркуррентных заболеваний дозу глюкокортикоидов увеличивают в 1,5–2 раза. В случае развития острого криза недостаточности коры надпочечников показано внутривенное капельное введение жидкости (физиологический раствор и 5%-ный раствор глюкозы мл/кг массы тела в сутки) в 4 приема, ДОКА 2–3 мг/кг массы тела в сутки. В последующие дни доза глюкокортикоидов быстро снижается и больной переводится на пероральный прием преднизолона.

источник

врожденная гиперплазия коры надпочечников наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Распространенность 1:5000 – 1:20000. Дефект в синтезе кортизола из-за недостаточности 21- гидроксилазы, т.е. снижение кортикостероидов приводит к стимуляции адрено-кортикотропной функции гипофиза и вызывает усиление стероидогенеза за счет андрогенов, путь образования которых остается интактным.

Секреция кортикотропина и кортизола у плода, а также дифференцировка наружных гениталий начинается на 3-ем месяце внутриутробного развития, поэтому дети рождаются уже с гиперплазией коры надпочечников и отклонениями в половом развитии.

Под влиянием андрогенов происходит вирилизация у девочек и гиперандрогения у мальчиков. При частичном дефиците фермента

– вирильная форма заболевания, при полном блоке синтеза вызывается как нарушение синтеза кортизола, так и альдостерона, что проявляется клинически АГС с потерей солей.

При синдроме Дебре-Фибигера сольтеряющей форме с первых дней жизни

– упорные срыгивания, потеря массы. Рвота приводит к развитию эксикоза со всеми его последствиями, только своевременная диагностика и хорошо контролируемая терапия глюкокортикоидами позволяет выживать больным.

— выявление повышенного содержания метаболитов андрогенов в моче – патогномичный признак – 17 кетостероидов выше 3,5-4,0 мкмоль/сутки;

— гипонатриемия ниже 135 ммоль/л;

— гипохлоремия ниже 96 ммоль/л;

— гиперкалиемия более 6-7 ммоль/л;

Ускорение ядер окостенения на Ro- грамме лучезапястных суставов, выделение натрия и хлоридов с мочой более 4 и 30 ммоль/сутки.

относится к пороку развития вследствие избыточной закладки мышц пилорической части желудка и нарушения парасимпатической иннервации этой области еще с ранних стадий эмбриогенеза, т.е. на 6-7 неделе гестации.

Клинические проявления на 3-4 неделе жизни: — рвота фонтаном, объем больше последнего кормления;

— в рвотных массах отсутствие желчи;

— скудный стул, концентрированная моча;

— увеличение эпигастральной области и западение нижних отделов живота;

— при глубокой пальпации пальпируется утолщенный привратник в виде плотного, овальной формы, подвижного образования у наружного края правой прямой мышцы на середине линии между пупком мечевидным отростком;

— Rő-логический признак только у 18% больных детей –задержка контрастной массы в желудке свыше 24 часов, симптом «антрального клюва», «усика», «фигурной скобки», на гастроскопии у всех больных резкое сужение входа в привратник и отсутствие его перистальтики.

— частая рвота нествороженным молоком в 1-ые дни жизни у легко возбудимых детей, в рвотных массах примесей желчи нет, плохая прибавка в массе, стул не изменен.

Рвота за счет спазма мускулатуры привратника желудка вследствие гипер-тонуса симпатического отдела нервной системы при перинатальной гипоксии, энцефалопатии и т.д.

При совершенно правильном кормлении, отсутствии перекорма у некоторых детей с момента рождения наблюдается ССР то большими, то малыми порциями молока.

Перистальтические волны в области желудка отсутствуют, нет опухолевидного образования в области привратника.

Запоров также нет, стул ежедневный. Часто у таких детей отмечаются сильное беспокойство, крикливость, вздрагивание, усиленная моторика.

Атопическая форма пилороспазма, при которой содержимое желудка медленно и постепенно вытекает изо рта.

Спастическая форма пилороспазма – пища выделяется прерывисто, резкими толчками. Рентгенограмма ЖКТ в норме.

Опорожнение желудка хорошее.

Фиброгастроскопия для дифференциального диагноза пилороспазма и пилоростеноза.

источник

Адреногенитальный синдром Выполнил: студент 5 курса, I мед. ф-та 3-А группы, 7 десятка Скрыпник Виктор Юрьевич. — презентация

Презентация была опубликована 2 года назад пользователемВиктор Скрыпник

Презентация на тему: » Адреногенитальный синдром Выполнил: студент 5 курса, I мед. ф-та 3-А группы, 7 десятка Скрыпник Виктор Юрьевич.» — Транскрипт:

1 Адреногенитальный синдром Выполнил: студент 5 курса, I мед. ф-та 3-А группы, 7 десятка Скрыпник Виктор Юрьевич

2 Определение АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ (врожденная дисфункция коры надпочечников, врожденная гиперплазия коры надпочечников) — группа наследственных болезней, в основе которых лежит недостаточность ферментов на различных уровнях синтеза стероидных гормонов коры надпочечников — кортизола и альдостерона, что приводит к недостаточному количеству глюкокортикоидов и избытку андрогенов в организме. Тип наследования аутосомно- рецессивный.

3 Эпидемиология Распространенность адреногенитального синдрома значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распространенность классических вариантов (сольтеряющий и простой вирильный) дефицита 21- гидроксилазы составляет примерно 1 на новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая форма дефицита 21- гидроксилазы — до 19 % евреев Ашкенази). Среди эскимосов Аляски распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 на 282 новорожденных. Частота 1: :6500, частота гетерозиготного носительства 1:20-50 человек.

4 Частота классических форм 21-гидроксилазной недостаточности в различных регионах мира (по данным неонатального скрининга) Регионы Распространенность (1:кол-во новорожденных) Аляска (эскимосы Юппи) 1 : 280 La Reunion (остров в Индийском океане, Франция) 1 : Швеция 1 : США 1 : Франция 1 : Япония 1 : Новая Зеландия 1 : Украина .

5 Патогенез В зависимости от конкретного биохимического дефекта выделяют 5 основных форм патологии: 1. дефицит десмолазы; 2. дефицит 3-бета-ол-дегидрогеназы; 3. дефицит 11-бета-гидроксилазы; 4. дефицит или недостаточность 21-гидроксилазы; 5. дефицит 18- и 17-альфа-гидроксилаз. Наиболее часто встречается дефицит 21-гидроксилазы. Гены, связанные с гиперплазией надпочечников, кодируют ферменты, участвующие в стероидогенезе – цепочке реакций по преобразованию холестерина в стероиды.

6 Биосинтез стероидных гормонов

7 Патогенез Наследственный дефект в ферментативных системах приводит к снижению содержания в крови кортизола и альдостерона. Синтез половых гормонов при этом в коре надпочечников не нарушается. Низкий уровень кортизола в крови по принципу обратной связи стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему и повышение секреции АКТГ. В свою очередь высокий уровень АКТГ способствует гиперплазии коры надпочечников именно той зоны, в которой не нарушен синтез гормонов — преимущественно андрогенов. Одновременно с андрогенами образуются промежуточные продукты синтеза кортизола.

8 Патогенез. Холестерин Прегненолон Прогестерон 17ОН- кортикостерон Дегидроэпиандросте рон Андростендион Тестостерон ДЕГИДРОТЕСТОСТЕРОН Эстрон Эстрадиол 17ОН- прогестерон F F F АЛЬДОСТЕРОН КОРТИЗОЛ 21ОН- аза СИНТЕЗ НАРУШЕН

9 Надпочечники АКТГ ГКС МКС Андрогены Синтез нарушен Отрицательная обратная связь Гиперплазия коры; накопление андрогенов ВИРИЛИЗМ ГИПОФИЗ ФСГ, ЛГ Отрицательная обратная связь ОЛИГОМЕНОРЕЯ

10 Классификация В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют следующие формы АГС: вирильная (простая, компенсированная), сольтеряющая и гипертензивная. Несмотря на врожденный характер дефицита С21-гидроксилазы, он может проявляться в различные периоды онтогенеза, в зависимости от этого выделяют врожденную, пубертатную, постпубертатную формы адреногенитального синдрома. Поздняя форма (проявляется в подростковом возрасте. У девочек наблюдается умеренное увеличение клитора, раннее развитие молочных желез, нарушения менструального цикла, избыточное оволосение кожных покровов. У мальчиков симптомы избытка мужских половых гормонов могут проявляться лишь преждевременным физическим и половым развитием).

11 Клиника Больные с адреногенитальным синдромом при рождении обычно отличаются большой массой и длиной тела, однако уже в лет костные зоны роста у таких детей закрываются, и больные остаются низкорослыми с утрированно мужским типом фигуры: плечи значительно шире таза, туловище крупное, конечности короткие. Рано, иногда уже в период с 3 до 7 лет, у девочек обнаруживаются признаки вирилизации: понижается голос, на лице и теле появляются волосы, растущие по мужскому типу; у мальчиков с адреногенитальным синдромом в этом возрасте отмечают так называемое ложное раннее половое созревание. Иногда у больных бывают периоды резкого повышения температуры тела, что объясняют выбросом в кровь избыточного количества одного из надпочечниковых андрогенов этиохоланолона.

12 Клиника В 8-10 лет у девочек появляются стержневые волосы на лице. Анаболическое действие андрогенов стимулирует развитие мышечной и костной ткани, телосложение приобретает мужской тип. К годам длина тела достигает см, происходит окостенение зон роста костей. Костный возраст в это время соответствует 20 годам. Маленькие Геркулесы. В 16 лет полностью исчезает поперечная исчерченность в области слияния эпифизов лучевой и локтевой костей, что свидетельствует о зрелости костной ткани и соответствует возрасту старше 23 лет. Телосложение диспластическое: широкие плечи, узкий таз, короткие конечности, трубчатые кости значительно массивнее, чем у взрослых женщин. С 5-6 лет на коже лица и спины появляются acne vulgaris. Преждевременное половое созревание начинается рано (3-5 лет). Рано появляется оволосение на лобке — с 2-5 лет. Ближе к пубертату появляется гирсутизм (усы, борода, бакенбарды), увеличивается клитор, понижается тембр голоса (гипертрофия голосовых связок), увеличивается перстневидный хрящ. молочные железы отсутствуют.

13 Вирильная форма Вирилизм (лат. virilis, мужской) — наличие у женщин вторичных мужских половых признаков, то есть гирсутизма (мужского типа оволосения), характерного для мужчин строения скелета и произвольных мышц, массивного клитора, а также низкого тембра голоса.

14 Вирильная форма Наиболее частая форма синдрома; она обусловлена частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. При этой форме нарушается только синтез глюкокортикоидов, что частично компен­сируется гиперплазией надпочечников и приводит к латентной надпочечниковой недостаточности. Гиперпродукция андрогенов, начинающаяся еще внутриутробно, приводит к андрогенизации вторич­ных половых признаков плода и рождению девочек по признаками ложного женского гермафродитизма, а мальчиков с увеличенным половым членом. Имеет место гиперпигментация наружных половых органов, кожных складок, ареол вокруг сосков, анального отверстия, морщинистость кожи мошонки, выраженная пигментация шва полового члена.

15 Вирильная форма Если диагноз после рождения не поставлен, то в дальнейшем характерно появление признаков преждевременного полового созрева­ния (в среднем в 2 4 года), сопровождающегося маскулинизацией, ранним половым оволосением, низким голосом, acne vulgaris, ускорением роста. Вследствие раннего закрытия зон роста дети остают­ся низкорослыми. Степень выраженности указанных симптомов может варьировать в довольно широ­ких пределах.

16 Вирильная форма В постнатальном периоде продолжается избыточная секреция андрогенов, усиливаются явления вирилизации. Дети быстрее растут, имеют развитую мускулатуру. Вначале больные обгоняют в росте сверстников, в дальнейшем же, после 9-10 лет, в связи с закрытием зон роста остаются низкорослыми. В возрасте 2–4 лет появляется преждевременное оволосение на лобке, подмышках, туловище, лице. У некоторых мальчиков значительно увеличивается половой член и появляются эрекции. Телосложение девочек мускулинного типа. В пубертатный период менструации не наступают, молочные железы не развиваются, так как повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи тормозит образование и выделение гонадотропинов. У мальчиков по этой причине угнетается развитие яичек они остаются маленькими.

17 Вирильная форма Диагноз: помимо данных анамнеза и клиники, основывается на данных рентгенографии кистей рук (ускорение костного возраста), выявлении повышенной экскреции с мочой 17-кетостероидов (17- КС), снижения экскреции 17-оксикортикостерои-дов, высокого уровня в крови АКТГ, 17-оксипрогестеро­на. Дифференциальный диагноз: Проводят с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания, андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников. Лечение: Глюкокортикоиды пожизненно. Дозу подбирают индивидуально под контролем 17-КС в суточ­ной моче. Психотерапия. При необходимости проводят пластику наружных половых органов пласти­ку влагалища, клиторэктомию. Прогноз: При своевременно начатом лечении для жизни благоприятный.

18 Сольтеряющая форма Более редкая, обусловлена полным блоком 21- гидроксилазы. При этой форме нарушается синтез не только глюкокортикоидов (гидрокортизона, кортизона), но и минералокортикоидов (альдостерона), что ведет, помимо андрогенизации, к усиленному выводу из организма натрия и хлоридов и к гиперкалиемии. Если при вириальной форме потеря натрия, обусловленная избыточной продукцией прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, компенсируется избыточной секрецией альдостерона, то при сольтеряющей форме снижено образование альдостерона. Результатом такого комбинированного действия является развитие клинической картины по типу острой надпочечниковой недостаточности.

19 Сольтеряющая форма Клиническая картина: Андрогенизация Рвота «фонтаном» не связанная с приемом пищи Жидкий стул Симптомы эксикоза Коллапс

20 Сольтеряющая форма У новорожденных при этом синдроме резко выражены симптомы вирилизации, особенно у детей женского пола полное заращение половой щели и появление мошоночноподобного образования. На 5–10-й день наступает быстрое ухудшение состояния, за счет срыгивания, упорной рвоты, потери веса, признаков эксикоза; характерно развитие коллаптоидных кризов с цианозом и бледностью, потливость, потеря сознания, иногда судороги. Характерна внезапность возникновения кризов, длительность которых может варьировать от нескольких минут до получаса. Необходимо отметить, что данные кризы, протекающие с недостаточностью кровообращения, могут приводить к гибели больного. В крови отмечается гиперкалиемия(может быть гипогликемия), метаболический ацидоз, снижается содержание натрия и хлора.

21 Сольтеряющая форма Диагноз: Основывается на тех же критериях, что и при вириальной форме. Дифференциальный диагноз, помимо заболеваний, указанных при вириальной форме, проводится с пилоростенозом, кишечными инфекциями, токсическим синдромом. Лечение: Используют глюкокортикоиды, как и при вириальной форме, но в сочетании с минералокортико­идами (дезоксикортикостерона ацетат-ДОКСА). Прогноз: При своевременно начатом лечении относительно благоприятный

Читайте также:  Адреногенитальный синдром у недоношенных детей

22 Гипертоническая форма Наиболее редкая, обусловлена дефицитом 11-гидроксилазы, в результате чего, как и при вириальной форме, снижается синтез кортизола и увеличивается продукция андрогенов. По пути синтеза минералокортикоидов снижается образование альдостерона, но в повышенных коли­чествах накапливается 11- дезоксикортикостерон (у здоровых расщепляющийся 11- гидроксилазой). Он обладает минералокортикоидными свойствами и способствует задержке натрия в организме, что обус­ловливает длительную артериальную гипертензию, осложняющуюся кровоизлияниями в мозг с разви­тием гемипареза, декомпенсацией сердечной деятельности, изменением глазного дна, сосудов почек и др. Манифестация процесса наступает после З лет, но бывает и более раннее начало. При этой патологии отсутствует гиперплазия юкстагломерулярного аппарата почки и уровень ренина в плазме не повышен.

23 Гипертоническая форма Диагностика и дифференциальная диагностика те же, что и при вириальной форме, но с учетом артериальной гипертензии. Лечение: то же, что и при вириальной форме. Терапия кортикостероидами носит характер заместительной и обеспечивает нормаль­ное развитие ребенка. Профилактика: медико-генетическое консультирование. Прогноз для жизни при своевременно начатом лечении благоприятный.

24 Адреногенитальный синдром у новорожденных При врожденной дисфункции коры надпочечников, андрогены действуют на плод еще до рождения. С 12-ти недель беременности, когда начинают формироваться наружные половые органы плода, надпочечник с измененной функцией выделяет большое количество андрогенов. К чему это приводит? Если генетически развивалась девочка, то за 12 недель внутриутробного развития внутренние половые органы плода матка, трубы, яичники, две верхние трети влагалища ( уже сформировались; а наружные, формирующиеся после 12 недель, под воздействием андрогенов надпочечников развиваются по мужскому типу. Это приводит к гермафродитизму — ребенок рождается с внутренними женскими половыми органами, женским набором хромосом и почти мужским строением наружных половых органов.

25 Адреногенитальный синдром у мальчиков Так как все формы адреногенитального синдрома могут развиваться и у ребенка с мужским генетическим полом, диагноз в этом случае очень сложен. Клинически заболевание характеризуется симптомами ложного преждевременного полового созревания: половой член увеличивается в размерах, рано появляется оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, но яички остаются маленькими. У взрослых больных наблюдается олигоспермия (пониженный объем эякулята) и бесплодие.

26 Психические расстройства В большой мере зависят от возраста больного: для детей и подростков характерна инфантильность с отсутствием непосредственности и живости эмоций при нормальном интеллектуальном развитии. Преждевременное половое развитие у мальчиков в большинстве случаев не сопровождается поведенческими сдвигами, хотя возможно повышенное сексуальное влечение (обычно при некоторой задержке интеллектуального развития). У девушек и взрослых женщин в картине адреногенитального синдрома на первый план выступают эмоциональные расстройства в виде депрессий, неврозоподобные состояния. Важной особенностью психических нарушений при адреногенитальном синдроме являются психогенные реакции (реакции на изменение внешности в связи с гирсутизмом, вирилизмом). Это выражается депрессией, аутичностью, аффективной напряженностью, суицидальными мыслями и т. п.

28 Диагностика 1. УЗИ, компьютерная томография. Надпочечники увеличены, сохраняют треугольную форму, что свидетельствует о гиперпластическом, а не опухолевом процессе. Размеры матки отстают от нормы. 2. Повышенное содержание 17-КС в моче или тестостерона, ДЭА в крови, нормализующееся после дексаметазоновой пробы. Уровень ФСГ и ЛГ в первое десятилетие жизни при вириальной форме выше, чем у здоровых. Гонадотропная функция гипофиза активируется раньше. Патогномоничный признак — повышение 17- оксипрогестерона в крови. При пробе с АКТГ (cинактеном) — снижение кортизола и повышение 17- оксипрогестерона. 3. Результаты рентгенографии кистей рук (ускорение костного возраста).

29 Диагностика 4. Современные генетические технологии и анализ ДНК плода в материале из ворсинок хориона позволяют поставить диагноз ВГН уже в I триместре беременности. Ранняя диагностика позволяет проводить пренатальное лечение плода женского пола с дефицитом 21- гидроксилазы- введением относительно высоких доз дексаметазона матери, начиная с раннего периода беременности, что может уменьшить маскулинизацию гениталий. Напротив, у плодов мужского пола с дефицитом 21-гидроксилазы, гермафродитизм не развивается, и не требует проведения стероидной терапии до рождения ребенка.

30 При стандартной клинико- гормональной диагностике: 30-40% мальчиков погибают при сольтеряющих кризах в раннем возрасте У 80% мальчиков с вириальной формой заболевания диагноз ставится только в 4-5-летнем возрасте У 10% девочек неправильно определяется пол при рождении

31 Последствия поздней и ошибочной диагностики ВДКН Пациент В. (кариотип 46 ХХ), 6 лет Пациент Б.(кариотип 46ХУ), 16 лет

32 Обоснование неонатального скрининга 21-ОН-дефицита Высокая частота в популяции Высокая летальность недиагностированных у мальчиков случаев сольтеряющих форм заболевания Высокая частота ошибок определения половой принадлежности у девочек с тяжелой формой вирилизации Поздняя диагностика вириальной формы заболевания у мальчиков Наличие высоко специфичного и чувствительного маркера гормональной диагностики – высокого уровня 17ОНР

33 Результаты скрининга 21-ОН-дефицита 1,9 млн. новорожденных в штате Техас Сольтеряющая форма Bradford L., Therrell Jr 1998

34 Результаты скрининга 21-ОН-дефицита 1,9 млн. новорожденных в штате Техас Вирильная форма Bradford L., Therrell Jr 1998

5,5 8065″ title=»Эффективность скрининга в Нидерландах До скрининга Скрининг День начала терапии 14 (1-115)7 (1-31) Уровень Na127 (101-142)135 (129-142) % детей с уровнем Na 5,5 8065″ > 35 Эффективность скрининга в Нидерландах До скрининга Скрининг День начала терапии 14 (1-115)7 (1-31) Уровень Na127 ( )135 ( ) % детей с уровнем Na 5,5 8065 5,5 8065″> 5,5 8065″> 5,5 8065″ title=»Эффективность скрининга в Нидерландах До скрининга Скрининг День начала терапии 14 (1-115)7 (1-31) Уровень Na127 (101-142)135 (129-142) % детей с уровнем Na 5,5 8065″>

36 Стоимость неонатального скрининга 21-ОН-дефицита (Нидерланды) Стоимость обследования 1 новорожденного – 3,5 Eu Стоимость 1 выявленного больного – Eu (при распространенности 1: ) Стоимость 1 выявленного больного при скрининге Врожденного гипотиреоза – Eu Фенилкетонурии – Eu гемоглобинопатии Аляски – $

37 День 4 Сбор образцов крови, Отправка их в лабораторию. День 6 Получение образцов в лаборатории, Регистрация и идентификация образцов, Начало теста (17ОНР). Алгоритм проведения процедуры скрининга (Working Group on Neonatal Screening of the European Society for Paediatric Endocrinology, 2001)

38 День 7-8 Выборка положительных образцов, 2 проверочный тест сомнительных образцов День 9-10 Сообщение о позитивных результатах лечещему врачу, День Инициация дальнейшего обследования выявленных пациентов Уточнение диагноза Определение 17ОНР, K, Na в сыворотке крови, ДНК анализ гена CYP21

36 недель >2,5 кг Взятие крови на пятно на 4-е сутки 17ОНР 90 нмоль\л Повторное определение 17ОНР в пятне 17ОНР 30 нмоль\л Госпитализа» title=»Алгоритм скрининга АГС у доношенных детей >36 недель >2,5 кг Взятие крови на пятно на 4-е сутки 17ОНР 90 нмоль\л Повторное определение 17ОНР в пятне 17ОНР 30 нмоль\л Госпитализа» > 39 Алгоритм скрининга АГС у доношенных детей >36 недель >2,5 кг Взятие крови на пятно на 4-е сутки 17ОНР 90 нмоль\л Повторное определение 17ОНР в пятне 17ОНР 30 нмоль\л Госпитализация ребенка взятие крови на 17ОНР, K, Na При наличие клиники -немедленно начинать терапию Клиники нет- наблюдение до получения результатов 17ОНР Норма- здоров 17ОНР повышен- Начинать терапию Подтверждение диагноза – анализ гена CYP21 36 недель >2,5 кг Взятие крови на пятно на 4-е сутки 17ОНР 90 нмоль\л Повторное определение 17ОНР в пятне 17ОНР 30 нмоль\л Госпитализа»> 36 недель >2,5 кг Взятие крови на пятно на 4-е сутки 17ОНР 90 нмоль\л Повторное определение 17ОНР в пятне 17ОНР 30 нмоль\л Госпитализация ребенка взятие крови на 17ОНР, K, Na При наличие клиники -немедленно начинать терапию Клиники нет- наблюдение до получения результатов 17ОНР Норма- здоров 17ОНР повышен- Начинать терапию Подтверждение диагноза – анализ гена CYP21″> 36 недель >2,5 кг Взятие крови на пятно на 4-е сутки 17ОНР 90 нмоль\л Повторное определение 17ОНР в пятне 17ОНР 30 нмоль\л Госпитализа» title=»Алгоритм скрининга АГС у доношенных детей >36 недель >2,5 кг Взятие крови на пятно на 4-е сутки 17ОНР 90 нмоль\л Повторное определение 17ОНР в пятне 17ОНР 30 нмоль\л Госпитализа»>

40 Трудности неонатального скрининга 21-ОН-дефицита Трудности интерпретации гормонального анализа – высокий процент ложноположительных результатов (высокий уровень 17ОНР у недоношенных детей, детей от патологических родов и соматически больных детей) Трудности организационного характера (ранний и быстрый сбор образцов, своевременная передача информации)

100 нмол\л 23-32 недель 17ОНР >150 нмол\л При отсутствии клиники- Тест 2 10-14 день взятие крови на пятно При наличие клиники Взятие крови на 17ОНР, K, Na » title=»Алгоритм скрининга у недоношенных детей Тест 1 7 день Взятие крови на пятно 33-36 недель 17ОНР>100 нмол\л 23-32 недель 17ОНР >150 нмол\л При отсутствии клиники- Тест 2 10-14 день взятие крови на пятно При наличие клиники Взятие крови на 17ОНР, K, Na » > 41 Алгоритм скрининга у недоношенных детей Тест 1 7 день Взятие крови на пятно недель 17ОНР>100 нмол\л недель 17ОНР >150 нмол\л При отсутствии клиники- Тест день взятие крови на пятно При наличие клиники Взятие крови на 17ОНР, K, Na и начинать терапию Сообщение в стационар повышение 17ОНР без изменений повторно взять кровь на пятно снижение 17ОНР здоров 100 нмол\л 23-32 недель 17ОНР >150 нмол\л При отсутствии клиники- Тест 2 10-14 день взятие крови на пятно При наличие клиники Взятие крови на 17ОНР, K, Na «> 100 нмол\л 23-32 недель 17ОНР >150 нмол\л При отсутствии клиники- Тест 2 10-14 день взятие крови на пятно При наличие клиники Взятие крови на 17ОНР, K, Na и начинать терапию Сообщение в стационар повышение 17ОНР без изменений повторно взять кровь на пятно снижение 17ОНР здоров»> 100 нмол\л 23-32 недель 17ОНР >150 нмол\л При отсутствии клиники- Тест 2 10-14 день взятие крови на пятно При наличие клиники Взятие крови на 17ОНР, K, Na » title=»Алгоритм скрининга у недоношенных детей Тест 1 7 день Взятие крови на пятно 33-36 недель 17ОНР>100 нмол\л 23-32 недель 17ОНР >150 нмол\л При отсутствии клиники- Тест 2 10-14 день взятие крови на пятно При наличие клиники Взятие крови на 17ОНР, K, Na «>

42 Факторы, приводящие к ложным результатам скрининга Прием матерью и\или ребенком дексаметазона — ложно-отрицательный результат Процедуру теста рекомендуется повторять на день жизни В\в введение жидкости – ложно-положительный результат Процедуру теста нужно проводить до- или спустя 4 дня после процедуры Гипербилирубинемия — ложно-положительный результат

43 Принцип проведения пренатальной диагностики и лечения 21-гидроксилазного дефицита (в семьях, имеющих больных детей) Тест на беременность (

44 Лечение Цель: Подавление избыточной секреции надпочечниковых андрогенов Реализация: назначение глюкокортикоидов в дозе, подавляющей секрецию АКТГ Осложнения: подавление роста Выбор тактики: избегать применение препаратов с длительным сроком действия (преднизолон, дексаметазон) расчет дозы по эквиваленту гидрокортизона: мг/м 2 Доза гидрокортизона > 25 мг/м 2 — выраженная задержка роста 25 мг/м 2 — выраженная задержка роста»>

45 Сравнительная характеристика биологической активности препаратов глюкокортикоидов Время биологич. актив- ности (час) Сравнительная активность ГК-аяМК-аяАКТГ- подавляю -щая Рост- подавляю- щая. Гидро- кортизон Кортизона Ацетат 80,8 + Преднизолон 1840,5+5 Дексаметазон 36300, Кортинеф

46 Лечение врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы) Дети 1-2-го года жизни Дети старше 2-х лет Кортеф 20 мг/м 2 в сутки в три приема Кортеф 15 мг/м 2 в сутки в три приема При сольтеряющей форме кортинеф 0,1 мг- 0,2 мг в сутки в два приема При сольтеряющей форме кортинеф 0,05 мг- 0,15 мг в сутки в два приема При закрытых зонах роста – замена кортефа на преднизолон 4 мг/м 2 или дексаметазон 0,3 мг/м 2

47 Терапия сольтеряющей формы ВДКН Пациент Т., 1 год 4 мес ГК-12 мг/м 2, МК-0,05 мг/сут Вес 4,6 кг Через 6 мес на фоне ГК-12 мг/м 2, МК-0,2 мг/сут Вес 12 кг

48 Кривая роста пациента с дефицитом 21- гидроксилазы на фоне лечения преднизолоном и кортефом кортеф преднизолон

49 Профилактика Поскольку АГС является наследственным заболеванием, для его профилактики семьям, где имелись случаи АГС, необходимо воспользоваться возможностями медико- генетического консультирования, а также пренатальной диагностики этого заболевания у плода еще во время беременности. Аутосомно-рецессивный тип наследования 1. Больной ребенок рождается у клинически здоровых родителей. 2. Болеют сибсы, т.е. братья и сестра. 3. Оба пола поражаются одинаково. 4. Чаще встречается при кровно-родственных браках. 5. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.

источник

АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ ВРОЖДЕННЫЙ (дисфункция коры надпочечников) – встречается у новорожденных с частотой от 1 : 67 000 до 1 : 5000.

Этиология и патогенез. Заболевание наследственное, передается по аутосомно-рецессивному типу. Часто заболевают братья и сестры, девочки и мальчики болеют с одинаковой частотой. Отмечена высокая частота гетерозиготного носительства. В основе болезни — дефект одной из ферментных систем, участвующей в биосинтезе кортизола. Различают три основные формы заболевания: 1) вирулентную (простая), связанную с умеренным дефицитом 21-гидроксилазы; 2) форму с потерей соли — развивается при глубоком дефиците 21-гидроксилазы; 3) гипертоническую — следствие дефицита 11-р-гидроксилазы. При вирильной форме с потерей соли блок 21-гидроксилазы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдосте-рона. Низкий уровень кортизола вызывает по принципу обратной связи повышение продукции кортиколибе-рина и АКТГ, что ведет к стимуляции надпочечников, их гиперплазии и гиперфункции. В результате происходит избыточное образование андрогенов и накопление предшественника кортизола 17-оксипрогестерона. При относительно редко встречающейся гипертонической форме синтез кортизола нарушен на последнем этапе и происходит накопление дезоксикортикостерона, который в высоких концентрациях оказывает минералокортикоидное действие и вызывает гипертензию. И здесь незавершенный метаболизм кортизола ведет к избыточному образованию тестостерона.

АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ ВРОЖДЕННЫЙ. Клиническая картина. При вирильной форме зависит от генетического пола ребенка. У девочек уже внутриутробно возникает явление вирилизации: увеличенный клитор напоминает половой член, половые губы приобретают вид расщепленной мошонки, имеется общее мочеполовое отверстие — ложный женский гермафродитизм. С 2—3 лет у этих девочек отмечаются ложное преждевременное половое развитие по гетеросексуальному типу, ускоренный рост, маскулинизация, раннее закрытие эпифизарных линий и низкорослость. У мальчиков ложное преждевременное половое развитие идет по изосексуальному типу. Остальные симптомы такие же, как у девочек. При стрессовых ситуациях у этих больных могут развиться симптомы надпочечниковой недостаточности. При форме с потерей соли с первых дней жизни, не позднее третьей недели, появляются сипмтомы потери соли: плохая прибавка массы тела, рвота, сонливость, тахикардия, нарушение способности пить, обезвоживание, У девочек — гермафродитные гениталии, у мальчиков иногда бывает увеличение полового члена. При гипертонической форме, кроме симптомов вирилизации, имеются сердечно-сосудистые нарушения, обусловленные длительной артериальной гипертензией (в пределах от 120/70 до 230/170 мм. рт. ст.). Уже в раннем возрасте возможны гипертонические кризы с кровоизлиянием в мозг.

Читайте также:  Пубертатная форма адреногенитального синдрома

Диагноз. Начинает внедряться пренатальная диагностика по определению уровня 17-оксипрогестерона в амниотической жидкости на 17—18-й неделе беременности. В некоторых странах производится массовый скрининиг-тест у новорожденных по определению содержания 17-оксипрогестерона в капле крови на фильтровальной бумаге. Кроме анамнестических и клинических данных, диагноз основывается на гормональных исследованиях. В крови определяется высокий уровень 17-оксипрогестерона и тестостерона. Эти показатели повышаются нередко в десятки раз по сравнению с возрастными нормами. В моче увеличена экс-крекция 17-кетостероидов за счет фракции прегнантриола, сниженный уровень кортизола крови имеет второстепенное значение. При кризе характерны гипонатриемия и гиперкалиемия, которая четко фиксируется на ЭКГ. При гипертонической форме отмечается высокая экскреция 17-оксикортикостероидов с мочой за счет 11-дезоксикортизола. В неясных случаях производят УЗИ внутренних гениталий и надпочечников. Врожденный адреногенитальный синдром необходимо дифференцировать от двустороннего крипторхиз-ма и гипоспадии, смешанной формы дисгенезии гонад, андростеромы, истинного преждевременного полового развития. При форме с потерей соли надо исключать пилороспазм и пилоростеноз, гипокортицизм. При гипертонической форме дифференцировать следует от сердечной и почечной патологии.

Прогноз. При гипертонической форме серьезный, при вирильной форме и форме с потерей соли в случае своевременного и правильного лечения прогноз благоприятный.

АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ ВРОЖДЕННЫЙ. Лечение. При всех формах адреногенитального синдрома проводят заместительную и подавляющую терапию глюкортикоидами. Кроме того, при форме с потерей соли и вирильной форме назначают минералокортикоиды. Средние возрастные дозы преднизолона в сутки: до 1 года — 1—2 мг, от 1 года до 3 лет — 2,5—3 мг, 4—6 лет — 5—7,5 мг, 7—10 лет —5—10 мг, 11—16 лет — 7,5—10 мг. Преднизолон следует давать в ранние утренние часы (до 8 ч) после еды. При суточной дозе больше 5 мг % дозы дают утром и V5 — в 23—24 ч. При форме с потерей соли средние возрастные дозы кортинефа (минералокортикоид) до 1 года — 0,1—0,2 мг (1—2 таблетки), 1—3 года — 0,1 — 0,15 мг, 4-6 лет – 0,1-0,075 мг, 7-10 лет – 0,1 мг. Лечение проводится под контролем самочувствия ребенка, динамики роста, массы тела, артериального давления, костного возраста, уровня 17-оксикортикостероидов в моче, 17-оксипрогестерона и тестостерона в крови. Критерием правильности лечения является приближение этих тестов к возрастным нормам. В случае присоединения интеркуррентных заболеваний рекомендации такие же, как при гипокортицизме. Одним из этапов лечения девочек с адреногенитальным синдромом является пластика наружных гениталий: резекция клитора, вскрытие урогенитального синуса, формирование малых половых губ.

источник

Адреногенитальный синдром (АГС) — наследственная ферментопатия с врожденной гиперплазией коркового вещества надпочечников. В основе патологии лежит генетически обусловленное нарушение процесса стероидогенеза. АГС характеризуется гиперсекрецией андрогенов надпочечниками, подавлением продукции гонадотропных гормонов и глюкокортикоидов, нарушением фолликулогенеза.

В официальной медицине АГС получил название синдром Апера-Гаме. Он отличается гормональным дисбалансом в организме: избыточным содержанием в крови андрогенов и недостаточным количеством кортизола и альдостерона . Последствия заболевания являются максимально опасными для новорожденных детей. В их организме становится много андрогенов и мало эстрогенов — мужских и женских половых гормонов.

Первые клинические признаки заболевания появляются у детей сразу после рождения. В отдельных, крайне редких случаях, АГС выявляют у лиц в возрасте 20-30 лет. Распространенность синдрома существенно различается в этнических группах: она максимальна среди евреев, эскимосов и представителей европейской расы.

Надпочечники – парные эндокринные железы, расположенные над верхней частью почек человека. Этот орган обеспечивает слаженную работу всех систем организма и регулирует обмен веществ. Надпочечники вместе с гипоталамо-гипофизарной системой обеспечивают гормональную регуляцию жизненно важных функций организма.

Надпочечники располагаются в забрюшинном пространстве и состоят из наружного коркового и внутреннего мозгового слоя. Клетки коркового вещества секретируют глюкокортикостероидные и половые гормоны. Кортикостероидные гормоны регулируют обмен веществ и энергии, обеспечивают иммунную защиту организма, тонизируют сосудистую стенку, помогают адаптироваться к стрессу. В мозговом веществе вырабатываются катехоламины — биологически активные вещества.

Кортизол – гормон из группы глюкокортикостероидов, секретируемый наружным слоем надпочечников. Кортизол обеспечивает регуляцию углеводного обмена и кровяного давления, защищает организм от влияния стрессовых ситуаций, оказывает незначительное противовоспалительное действие и повышает уровень иммунной защиты.

Альдостерон – основной минералокортикоид, вырабатываемый железистыми клетками коры надпочечников и регулирующий водно-солевой обмен в организме. Он выводит лишнюю воду и натрий из тканей во внутриклеточное пространство, предотвращает образование отеков. Воздействуя на клетки почек, альдостерон способен увеличить объем циркулирующей крови и повысить артериальное давление.

Существует 3 клинические формы АГС, которые основаны на различной степени недостаточности 21-гидроксилазы:

  • Полное отсутствие 21-гидроксилазы в крови приводит к развитию сольтеряющей формы. Она является довольно распространенной и жизнеугрожающей. В организме новорожденного нарушается водно-солевой баланс и реабсорбция в почечных канальцах, происходит избыточное мочевыделение. На фоне скопления солей в почках нарушается работа сердца, возникают скачки артериального давления. Уже на второй день жизни ребенок становится вялым, сонливым, адинамичным. Больные часто мочатся, срыгивают, рвут, практически не едят. Младенцы погибают от дегидратационных и метаболических нарушений. У девочек наблюдаются явления псевдогермафродитизма.
  • Частичным дефицитом 21-гидроксилазы обусловлена типичная вирильная форма синдрома. При этом на фоне нормального содержания альдостерона и кортизола в крови повышается уровень андрогенов. Данная патология не сопровождается явлениями надпочечниковой недостаточности, а проявляется лишь половой дисфункцией. У девочек клиническая картина заболевания намного ярче, чем у мальчиков. Первая симптоматика появляется сразу после родов. Увеличение клитора колеблется от его незначительной гипертрофии до полного формирования мужского полового члена. При этом яичники, матка и маточные трубы развиваются нормально. Несвоевременное выявление патологии и отсутствие лечения приводит к прогрессированию болезни. У мальчиков с АГС клиническая картина менее выражена. Их половые органы при рождении сформированы правильно. Синдром преждевременного полового созревания проявляется клинически в 3-4 года. По мере взросления мальчика прогрессирует нарушение репродуктивной функции: развивается олиго- или азооспермия.
  • Атипичная поздняя или постпубертатная форма является приобретенной. Она развивается только у женщин, ведущих активную половую жизнь и имеет скудную клиническую картину вплоть до полного отсутствия симптомов. Причиной патологии обычно становится опухоль надпочечников. У больных ускорен рост, увеличен клитор, появляется угревая сыпь, гирсутизм, дисменоррея, поликистоз яичников, бесплодие. При данной форме синдрома высок риск невынашивания плода и его ранней гибели. Атипичная форма сложно диагностируется, что связано с неясностью симптоматики и отсутствием выраженной дисфункции надпочечников.

АГС встречается у лиц, имеющих врожденный дефицит фермента С21-гидроксилазы. Чтобы его количество в организме поддерживалось на оптимальном уровне, необходим полноценный ген, локализованный в аутосомах 6-й хромосомы. Мутация этого гена приводит к развитию патологии – увеличению размеров и ухудшению функционирования коркового слоя надпочечников.

Передача синдрома по наследству осуществляется аутосомно-рецессивным путем — сразу от обоих родителей. У носителя одного мутантного гена синдром клинически не проявляется. Манифестация заболевания возможна лишь при наличии дефектных генов в обоих аутосомах 6-й пары.

Закономерности наследственной передачи адреногенитального синдрома:

  1. Дети, рожденные от здоровых родителей, являющихся носителями мутантного гена, могут унаследовать гиперплазию надпочечников.
  2. Дети, рожденные здоровой матерью от больного отца, являются здоровыми носителями заболевания.
  3. Дети, рожденные здоровой матерью от отца-носителя мутации, в 50% случаев будут болеть АГС, а в 50% останутся здоровыми носителями пораженного гена.
  4. Дети, рожденные от больных родителей, в 100% случаев унаследуют это заболевание.

В крайне редких случаях адреногенитальный синдром наследуется спорадически. Внезапное возникновение патологии обусловлено негативным воздействием на процесс формирования женских или мужских половых клеток. В крайне редких случаях рождаются больные дети у абсолютно здоровых родителей. Причиной подобных аномалий могут стать новообразования надпочечников и гиперпластические процессы в железах.

Патогенетические звенья АГС:

  • дефект гена, кодирующего фермент 21-гидроксилаза,
  • недостаток этого фермента в крови,
  • нарушение биосинтеза кортизола и альдостерона,
  • активация системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники,
  • гиперпродукция АКТГ,
  • активная стимуляция коры надпочечников,
  • увеличение коркового слоя за счет разрастания клеточных элементов,
  • накопление предшественника кортизола в крови,
  • гиперсекреция надпочечниковых андрогенов,
  • женский псевдогермафродитизм,
  • синдром преждевременного полового созревания у мальчиков.

Факторы риска, активизирующие механизм патологии:

  1. прием сильнодействующих препаратов,
  2. повышенный уровень ионизирующего излучения,
  3. длительный прием гормональных контрацептивов,
  4. травмы,
  5. интеркуррентные заболевания,
  6. стрессы,
  7. оперативные вмешательства.

Причины АГС носят исключительно наследственный характер, не смотря на воздействие провоцирующих факторов.

  • Больные дети в раннем возрасте имеют высокий рост и большую массу тела. По мере развития детского организма их внешний вид меняется. Уже к 12 годам рост останавливается, а масса тела нормализуется. Взрослые люди отличаются низкорослостью и худощавым телосложением.
  • Признаки гиперандрогении: большой половой член и небольшие яички у мальчиков, пенисообразный клитор и оволосение по мужскому типу у девочек, наличие у девочек прочих мужских признаков, гиперсексуальность, грубый голос.
  • Быстрый рост с деформацией костной ткани.
  • Нестабильное психическое состояние.
  • Стойкая артериальная гипертензия у детей и диспепсия – неспецифические признаки, присутствующие при многих заболеваниях.
  • Гиперпигментация кожных покровов ребенка.
  • Периодические судороги.

Сольтеряющая форма отличается тяжелым течением и встречается редко. Заболевание проявляется:

  1. вялым сосанием,
  2. снижением АД,
  3. диареей,
  4. сильной рвотой,
  5. судорогами,
  6. тахикардией,
  7. нарушением микроциркуляции,
  8. потерей веса,
  9. обезвоживанием,
  10. метаболическим ацидозом,
  11. нарастающей адинамией,
  12. дегидратацией,
  13. остановкой сердца вследствие гиперкалиемии.

Сольтеряющая форма характеризуется гиперкалиемией, гипонатриемией, гипохлоремией.

Простая форма АГС у мальчиков в возрасте 2 лет проявляется:

  1. увеличением полового члена,
  2. гиперпигментацией мошонки,
  3. потемнением кожи вокруг ануса,
  4. гипертрихозом,
  5. появлением эрекции,
  6. низким, грубым голосом,
  7. появлением вульгарных угрей,
  8. маскулинизацией,
  9. ускоренным формированием костей,
  10. низким ростом.

Постпубертатная форма проявляется у девушек-подростков:

  1. поздним менархе,
  2. неустойчивым менструальным циклом с нарушением периодичности и длительности,
  3. олигоменореей,
  4. ростом волос в атипичных местах,
  5. жирной кожей на лице,
  6. увеличенными и расширенными порами,
  7. мужеподобным телосложением,
  8. микромастией.

Спровоцировать развитие данной формы АГС могут аборты, выкидыши, неразвивающаяся беременность.
У девочек классическая вирильная форма АГС проявляется интерсексуальным строением наружных гениталий: большим клитором и экстензией отверстия уретры на его головку. Большие половые губы напоминают мошонку, в подмышечных впадинах и на лобке рано начинают расти волосы, скелетные мышцы быстро развиваются. Ярко выраженный АГС не всегда позволяет определить пол новорожденного. Больные девочки внешне очень похожи на мальчиков. У них не растут молочные железы, менструации отсутствуют или становятся нерегулярными.

Дети с АГС находятся на диспансерном учете у детских эндокринологов. С помощью современных терапевтических методик специалисты проводят медикаментозное и хирургическое лечение синдрома, что позволяет в дальнейшем правильно развиваться детскому организму.

АГС – не является смертельно опасным недугом, хотя некоторые его симптомы психологически угнетают больных, что нередко заканчивается депрессией или нервным срывом. Своевременное выявление патологии у новорожденных позволяет больным детям со временем адаптироваться в обществе. При обнаружении заболевания у детей школьного возраста ситуация часто выходит из-под контроля.

Диагностика АГС основывается на анамнестических и фенотипических данных, а также результатах гормонального исследования. Во время общего осмотра оценивают фигуру больных, рост, состояние половых органов, степень оволосения.

Лабораторная диагностика:

  • Гемограмма и биохимия крови.
  • Исследование хромосомного набора — кариотипа.
  • Изучение гормонального статуса с помощью иммуноферментного анализа, который показывает содержание кортикостероидов и АКТГ в сыворотке крови.
  • Радиоиммунологический анализ определяет количественное содержание в крови и моче кортизола.
  • В сомнительных случаях поставить правильный диагноз позволяет молекулярно-генетический анализ.

Инструментальная диагностика:

  1. Рентгенография лучезапястных суставов позволяет установить, что костный возраст больных опережает паспортный.
  2. На УЗИ у девочек обнаруживают матку и яичники. УЗИ яичников имеет важное диагностическое значение. У больных обнаруживают мультифолликулярные яичники.
  3. Томографическое исследование надпочечников позволяет исключить опухолевый процесс и определиться с имеющейся патологией. При АГС парная железа заметно увеличена в размере, при этом форма ее полностью сохранена.
  4. Радионуклеидное сканирование и ангиография являются вспомогательными методами диагностики.
  5. Аспирационная пункция и гистологическое исследование пунктата с изучением клеточного состава выполняются в особо тяжелых и запущенных случаях.

Неонатальный скрининг проводится на 4 сутки после рождения ребенка. Из пяточки новорожденного берут каплю крови и наносят на тест-полоску. От полученного результата зависит дальнейшая тактика ведения больного ребенка.

АГС требует пожизненного гормонального лечения. Взрослым женщинам заместительная терапия необходима для феминизации, мужчинам она проводится с целью устранения стерильности, а детям для того, чтобы преодолеть психологические трудности, связанные с ранним развитием вторичных половых признаков.

Медикаментозная терапия болезни заключается в применении следующих гормональных препаратов:

  • Для коррекции гормональной функции надпочечников больным назначают глюкокортикоидные препараты – «Дексаметазон», «Преднизолон», «Гидрокортизон».
  • При невынашивании беременности назначают «Дюфастон».
  • Эстроген-андрогенные препараты показаны женщинам, не планирующим в будущем беременность – «Диане-35», «Марвелон».
  • Для нормализации функции яичников необходимо принимать оральные контрацептивы с прогестинами.
  • Из негормональных препаратов уменьшает гирсутизм «Верошпирон».

Предотвратить кризы надпочечниковой недостаточности можно путем увеличения дозы кортикостероидов в 3-5 раз. Лечение считается эффективным, если у женщин нормализовался менструальный цикл, появилась овуляция, наступила беременность.

Хирургическое лечение АГС проводят девочкам в возрасте 4-6 лет. Оно заключается в коррекции наружных половых органов – пластике влагалища, клиторэктомии. Психотерапия показана тем больным, которые не в состоянии самостоятельно адаптироваться в обществе и не воспринимают себя как полноценного человека.

Если в семейном анамнезе имеется гиперплазия надпочечников, всем супружеским парам необходима консультация врача-генетика. Пренатальная диагностика заключается в динамическом наблюдении за беременной женщиной из группы риска на протяжении 2-3 месяцев.

Профилактика АГС включает:

  1. регулярные осмотры у эндокринолога,
  2. скрининг новорожденных,
  3. тщательное планирование беременности,
  4. обследование будущих родителей на различные инфекции,
  5. исключение воздействия угрожающих факторов,
  6. посещение генетика.

Своевременная диагностика и качественная заместительная терапия делают прогноз заболевания относительно благоприятным. Раннее гормональное лечение стимулирует правильное развитие половых органов и позволяет сохранить репродуктивную функцию у женщин и мужчин.

Если гиперандрогения сохраняется или не поддается коррекции кортикостероидными препаратами, пациенты остаются небольшого роста и имеют характерные косметические дефекты. Это нарушает психосоциальную адаптацию и может привести к нервному срыву. Адекватное лечение дает возможность женщинам с классическими формами АГС забеременеть, выносить и родить здорового ребенка.

источник